阅读说明：本技术 一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法 (Synthesis method of intermediate for preparing cephalotaxine ) 是由 王晓季 肖和盛 张雪松 王建新 陈新 郭文彬 黄双平 李琳 于 2019-11-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法。该技术方案以环戊二烯基钠和3-溴丙酸甲酯为起始原料,经亲核加成、硼氢化氧化、羟基保护、还原、氧化和还原氨化6步反应合成了N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺。作为该中间体的一条全新合成路线,本发明反应条件温和、操作简单、原材料廉价易得,而且具有较高的反应收率,经试验验证表明,该方法总收率可达到33.4％。综上所述,本发明不仅填补了N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺合成方法的技术空白,而且在成本、收率、反应条件等方面具有突出的技术优势。(The invention discloses a synthetic method of an intermediate for preparing cephalotaxine. The technical scheme takes cyclopentadienyl sodium and methyl 3-bromopropionate as initial raw materials, and N-2- (3, 4-methylenedioxyphenethyl) -3- (4-methoxymethyl-1-cyclopentenyl-1-propyl) amine is synthesized through 6 steps of reactions of nucleophilic addition, hydroboration oxidation, hydroxyl protection, reduction, oxidation and reductive amination. As a brand new synthesis route of the intermediate, the method has the advantages of mild reaction conditions, simple operation, cheap and easily-obtained raw materials and higher reaction yield, and the total yield of the method can reach 33.4 percent as shown by experimental verification. In conclusion, the method not only fills up the technical blank of the synthetic method of the N-2- (3, 4-methylenedioxyphenethyl) -3- (4-methoxymethyl-1-cyclopentenyl-1-propyl) amine, but also has outstanding technical advantages in the aspects of cost, yield, reaction conditions and the like.)

一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法。

背景技术

三尖杉碱是天然抗癌产物——三尖杉碱类化合物的母核，其衍生物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱具有很强的抗癌活性，临床运用于急、慢性白血病以及红斑狼疮等疾病的治疗，其作用机制主要有抑制蛋白基因的表达，诱导细胞凋亡和细胞分化。N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺是合成三尖杉碱的关键中间体，该中间体的合成研究为三尖杉碱的全合成研究提供了一种全新的合成策略，具有重要的意义。

文献中关于N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺的合成方法鲜见报道，目前所报道的N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺的衍生物的合成方法，其合成时使用了昂贵的金属催化剂，且在文章中没有给出具体的反应条件。因此，有必要针对该关键中间体研发一种全新的合成路线。

发明内容

本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法，以解决现有技术中缺乏合成N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺的方法的技术问题。

本发明要解决的另一技术问题是，如何确保对该化合物的合成方法成本较低、条件温和、操作简便同时具有较高的收率。

为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法，包括以下步骤：

1)在四氢呋喃溶剂环境中，将环戊二烯基钠与3-溴丙酸甲酯在-78℃下进行亲电加成反应，得到式1化合物；

2)将式1化合物在常温下溶于四氢呋喃，而后在0℃下向其中加入二取代硼烷，发生硼氢化反应，而后在常温下向其中加入TMAO，再加热到90℃发生氧化反应，得到式2化合物；

3)将式2化合物溶于二氯甲烷，在0℃下利用MOMCl-DIPEA体系进行羟基保护，得到式3化合物；

4)将式3化合物溶于二氯甲烷，而后在0℃下与二异丙基氢化铝反应，得到式4化合物；

5)将式4化合物溶于二氯甲烷，在0℃下向其中加入戴斯马丁氧化剂和无水碳酸氢钠，而后升温至室温，反应得到式5化合物；

6)将式5化合物溶于甲醇，而后向其中加入3,4-亚甲二氧基苯乙胺，于常温下反应4h，再降温至0℃，向其中加入硼氢化钠，在0℃下进行醛胺缩合还原化反应，得到式6化合物，即为N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺；

作为优选，步骤1)包括：向容器中加入3-溴丙酸甲酯(如以下式8所示)和四氢呋喃，开启搅拌，降温至-78℃；在氮气保护下，向其中滴加环戊二烯基钠(如以下式7所示)，滴加完，在-78℃下搅拌3h后，往容器内加入二氯甲烷，用薄层色谱监测反应；反应完毕，升温至室温；用硅藻土过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得到式1化合物。

作为优选，步骤2)包括：在氮气保护下，向容器中加入硼烷二甲硫醚络合物和四氢呋喃，降温至0℃，向其中滴加2-甲基-2-丁烯，加完，在0℃下搅拌2h，而后向其中滴加式1化合物，在0℃下搅拌1h，升温至常温，搅拌2h，减压蒸除溶剂四氢呋喃，加入甲苯；向其中加入二水合氧化三甲胺(TMAO，如以下式9所示)，然后加热回流，反应2h，薄层色谱监测反应；反应完毕，冷却降温，向其中加入饱和氯化铵溶液，搅拌1h，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得到式2化合物。

作为优选，步骤3)包括：在氮气保护下，向容器中加入式2化合物和二氯甲烷；降温至0℃，向其中滴加N,N-二异丙基乙胺，加完搅拌15mim，向其中滴加氯甲基甲醚(MOMCl，如以下式10所示)，加完，搅拌10mim，升温至室温，薄层色谱监测反应；反应完毕，加水淬灭；用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得到式3化合物。

作为优选，步骤4)包括：在氮气保护下，向容器中加入式3化合物和二氯甲烷，降温至0℃，向其中滴加二异丙基氢化铝，加完，在0℃下搅拌，薄层色谱监测反应；反应完毕，在0℃下向其中滴加甲醇至不冒气泡，然后向其中滴加与步骤4)中所用甲醇相同体积的酒石酸钾钠饱和溶液，升温至室温，搅拌至溶液分层；用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥；过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得到式4化合物。

作为优选，步骤5)包括：在氮气保护下，向容器中加入式4化合物和二氯甲烷，降温至0℃，依次加入戴斯马丁氧化剂和无水碳酸氢钠，加完，升温至室温，薄层色谱监测反应；反应完毕，用水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得到式5化合物。

作为优选，步骤6)包括：在氮气保护下，向容器中加入式5化合物，3,4-亚甲二氧基苯乙胺和甲醇，常温搅拌4h，降温至0℃，分批加入硼氢化钠，加完，0℃下搅拌，薄层色谱监测反应；反应完毕，用氢氧化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥；过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得到式6化合物，即为N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺。

本发明公开了一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法。该技术方案以环戊二烯基钠和3-溴丙酸甲酯为起始原料，经亲核加成、硼氢化氧化、羟基保护、还原、氧化和还原氨化6步反应合成了N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺。作为该中间体的一条全新合成路线，本发明反应条件温和、操作简单、原材料廉价易得，而且具有较高的反应收率，经试验验证表明，该方法总收率可达到33.4％。综上所述，本发明不仅填补了N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺合成方法的技术空白，而且在成本、收率、反应条件等方面具有突出的技术优势。

附图说明

图1是本发明合成方法的反应原理图。

具体实施方式

以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。

1、主要试剂与仪器

环戊二烯基钠、二水合氧化三甲胺(TMAO)，分析纯，百灵威科技有限公司；3-溴丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚络合物、2-甲基-2-丁烯、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丁基氢化铝(DIBAl-H)、3,4-亚甲二氧基苯乙胺、四氢呋喃、戴斯马丁氧化剂(DMP)，分析纯，萨恩化学技术(上海)有限公司；二氯甲烷、甲醇，分析纯，西陇科学股份有限公司；硼氢化钠、氯甲基甲醚(MOMCl)，分析纯，山东西亚化学股份有限公司。AC-P400型核磁共振仪，德国Bruker公司。

2、实验步骤

2.1、3-环戊二烯基丙酸甲酯(式1化合物)的合成

在1000mL圆底烧瓶中加入33.4g(0.2mol)3-溴丙酸甲酯和290mL四氢呋喃，开启搅拌，降温至-78℃。氮气保护下，缓慢滴加17.62g(0.2mol)环戊二烯基钠，滴加完，在-78℃下搅拌3h后，往圆底烧瓶内加入100mL二氯甲烷，用TLC(薄层色谱)监测反应。反应完毕，升温至室温。用硅藻土过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物22.87g，淡黄色液体，产率：75.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ6.45～6.39(m,1H),6.27(d,J＝5.3Hz,1H),6.19(s,1H),3.69(s,3H),2.99～2.88(m,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.63～2.54(m,2H)。

2.2、3-(4-羟基-1-环戊烯基)丙酸甲酯(式2化合物)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的500mL圆底烧瓶中加入3.00g(0.04mol)的硼烷二甲硫醚络合物和160mL的四氢呋喃，降温至0℃，缓慢滴加5.54g(0.079mol)2-甲基-2-丁烯，加完，0℃下搅拌2h后，缓慢滴加5g(0.033mol)式1化合物，0℃下搅拌1h，升温至常温，搅拌2h，减压蒸除溶剂四氢呋喃，加入130mL甲苯。转移至洁净干燥的1000mL三口圆底烧瓶中，加入21.93g(0.197mol)二水合氧化三甲胺，然后加热回流，反应2h，TLC(薄层色谱)监测反应。反应完毕，冷却降温，加入30mL饱和氯化铵溶液，搅拌1h，用乙酸乙酯进行萃取(3×25mL)，合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物4.89g，无色液体，产率：87.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ5.32(s,1H),4.48(d,J＝6.1Hz,1H),3.67(s,3H),2.70～2.55(m,2H),2.52～2.44(m,2H),2.41(d,J＝7.2Hz,2H),2.30(dd,J＝23.6Hz,J＝15.4Hz,2H),2.20(s,1H)。

2.3、3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基)丙酸甲酯(式3化合物)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的500mL圆底烧瓶中加入4.89g(0.029mol)式2化合物和150mL二氯甲烷。降温至0℃，滴加14.86g(0.115mol)的N,N-二异丙基乙胺，加完搅拌15mim，缓慢滴加9.26g(0.115mol)氯甲基甲醚，加完，搅拌10mim，升温至室温，TLC(薄层色谱)监测反应。反应完毕，加水淬灭。用二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物5.15g，无色液体，产率：83.7％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ5.32(s,1H),4.64(s,2H),4.40(tt,J＝6.5,J＝3.1Hz,1H),3.67(s,3H),3.36(s,3H),2.58(d,J＝18.4,6.7Hz,2H),2.51～2.44(m,2H),2.40(d,J＝8.9Hz,3H),2.32(d,J＝17.8Hz,2H)。

2.4、3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基)丙醇(式4化合物)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的500mL圆底烧瓶中加入5g(0.023mol)式3化合物和120mL二氯甲烷，降温至0℃，缓慢滴加18.68mL(0.028mol，1.5M)二异丙基氢化铝，加完，0℃下搅拌，TLC(薄层色谱)监测反应。反应完毕，在0℃下缓慢滴加甲醇至不冒气泡，然后滴加与甲醇相同体积的酒石酸钾钠饱和溶液，升温至室温，搅拌至溶液分层。用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物3.92g，无色液体，产率：90.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ5.33(s,1H),4.64(s,2H),4.40(tt,J＝6.5,J＝3.1Hz,1H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(s,3H),2.57(ddd,J＝23.3,J＝16.7,J＝6.5Hz,2H),2.34(t,J＝17.4Hz,2H),2.15(t,J＝7.2Hz,2H),1.77～1.68(m,2H).

2.5、3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基)丙醛(式5化合物)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的250mL圆底烧瓶中加入3.92g(0.021mol)式4化合物和110mL二氯甲烷，降温至0℃，依次加入10.72g(0.025mol)戴斯马丁氧化剂和6.19g(0.074mol)无水碳酸氢钠，加完，升温至室温，TLC(薄层色谱)监测反应。反应完毕，用水淬灭，用二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物3.7g，无色液体，产率：95.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ9.77(d,J＝1.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.64(s,2H),4.41(dq,J＝10.0,J＝3.3Hz,1H),3.36(s,3H),2.61(d,J＝7.4Hz,2H),2.55(dd,J＝19.0,J＝4.1Hz,2H),2.43～2.36(m,3H),2.31(d,J＝16.7Hz,2H).

2.6、N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺(式6化合物)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的50mL圆底烧瓶中加入3.5g(0.019mol)式5化合物，2.19g(0.019mol)3,4-亚甲二氧基苯乙胺和20mL甲醇，常温搅拌4h，降温至0℃，分批加入1.44g(0.038mol)硼氢化钠，加完，0℃下搅拌，TLC(薄层色谱)监测反应。反应完毕，用2.5M氢氧化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(3×5mL)，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物4.46g，白色粘稠液体，产率：70.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ6.72～6.63(m,2H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),5.87(s,2H),4.59(s,2H),4.35(s,1H),3.31(s,3H),2.77(s,2H),2.68(d,J＝5.1Hz,2H),2.52(dd,J＝23.4Hz,J＝13.6Hz,4H),2.36～2.20(m,2H),2.03(s,2H),1.59(d,J＝6.2Hz,2H)。

3、结论

本实施例以环戊二烯基钠和3-溴丙酸甲酯为起始原料，经6步反应合成了目标化合物N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺，总收率为33.4％。该路线反应条件温和、操作简单、原材料廉价易得、反应总收率较高。

以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。