使用个性化直方图来控制血液葡萄糖的系统及方法
阅读说明：本技术 使用个性化直方图来控制血液葡萄糖的系统及方法 (System and method for controlling blood glucose using personalized histograms ) 是由 优素福·谢格曼 于 2019-08-01 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种使用个性化直方图来控制血液葡萄糖的系统及方法,所述方法包括在每天的多个时间测量及记录瞬时葡萄糖水平,时间包含任选的日期、时间、进食、体力活动、治疗、温度、血压、脉搏及药物；构建当前曲线概率密度函数,在整个初始时间段内出现葡萄糖水平并在屏幕上显示葡萄糖水平；将可选信息与曲线葡萄糖密度函数相结合；根据曲线概率密度函数及可选信息确定测量期间的胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷的定量评估,以及糖尿病类型及患者糖尿病严重程度中的至少一个；以及基于当前曲线概率密度函数及可选信息,为患者构建个性化目标曲线概率密度函数,在屏幕上显示个性化目标曲线概率密度函数。(A system and method for controlling blood glucose using a personalized histogram, the method comprising measuring and recording instantaneous glucose levels at a plurality of times of day, the times including optional date, time, eating, physical activity, treatment, temperature, blood pressure, pulse, and medication; constructing a current curve probability density function, and displaying the glucose level when the glucose level appears in the whole initial time period on a screen; combining the selectable information with a curvilinear glucose density function; determining a quantitative assessment of insulin resistance, glucose variability and glucose load during the measurement, and at least one of a type of diabetes and a severity of diabetes in the patient from the curvilinear probability density function and the optional information; and constructing an individualized target curve probability density function for the patient based on the current curve probability density function and the optional information, and displaying the individualized target curve probability density function on a screen.)
技术领域
本发明涉及使用个性化直方图控制血液葡萄糖的装置及方法。
背景技术
糖尿病是一个庞大且不断增长的全球健康问题。世界卫生组织宣称糖尿病是一种全球流行病，因为过去几十年全球所有人群中糖尿病的流行程度越来越高。到了西元2030年，估计糖尿病的患者人数将达到3600万。这种负担需要持续改善糖尿病的护理。
发明内容
本发明的一个方面是一种患者的糖尿病的控制的方法，使用非侵入性或侵入性的一种葡萄糖测量装置在一初始时间段内连续地或离散地每天多次测量患者的瞬时葡萄糖水平，其中所述初始时间段至少为一周；记录所述瞬时葡萄糖水平在与所述葡萄糖测量装置通信的一存储器中，记录包含与最近时间的葡萄糖读数相关的可选信息，其中所述可选信息包含以下信息的一个或多个：日期、时间、最近食物进食的时间、最近的身体活动、糖尿病治疗、体温、血压、脉搏及与最近时间的葡萄糖读数相关的药物；使用与所述葡萄糖测量装置通信的一个或多个处理器来构建在整个所述初始时间段内所述瞬时葡萄糖水平出现的当前曲线概率密度函数，并且在一屏幕上显示所述曲线概率密度函数；使用一个或多个处理器在测量期间根据被记录的所述瞬时葡萄糖水平及所述可选信息确定下列多个当前瞬时标记中的至少一个的一定量评估：(i)胰岛素抗性(Insulin Resistance)(IR)、(ii)葡萄糖变异性(Glucose Variability)(GV)、(iii)葡萄糖严重程度指数(Glucose SeverityIndex)(GSI)或(iv)葡萄糖负荷(Glucose Burden)(GB)；及使用一个或多个处理器基于所述当前曲线概率密度函数为所述患者构建个性化目标曲线概率密度函数。
在一些实施例中，所述方法还包括以下列步骤验证一个人治疗的成果：通过以下的至少一个：(i)与前一时期的相应胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷相比，验证胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷中的一个或多个的改善，以及(ii)与前一时期的葡萄糖严重程度指数水平相比，验证葡萄糖严重程度指数水平的降低；以及通过验证一基于所述个人治疗后测量到的瞬时葡萄糖水平构建的新的曲线概率密度函数与所述目标曲线概率密度函数的匹配。
在一些实施例中，所述方法还包括使用一个或多个处理器，在测量期间根据被记录的瞬时葡萄糖水平及可选信息确定下列多个当前瞬时标记中的至少一个的定量评估：(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖严重程度指数(GSI)、(iii)葡萄糖负荷(GB)或(iv)葡萄糖变异性(GV)；并且并为患者构建个性化目标曲线概率密度函数，所述目标曲线概率密度函数配置为改善患者的(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖严重程度指数(GSI)、(iii)葡萄糖负荷(GB)或(iv)葡萄糖变异性(GV)中的至少一种。
在一些实施例中，所述方法还包括从葡萄糖直方图构建所述曲线概率密度函数。
在一些实施例中，所述曲线概率密度函数是葡萄糖直方图。
在一些实施例中，所述方法还包括构建葡萄糖直方图，所述葡萄糖直方图表示在一时间段的期间当中仅在一天的特定时段内出现的瞬时葡萄糖水平，所述时间段跨越整个或部分所述初始时间段。
在一些实施例中，建议的糖尿病治疗是以下中的至少一种：饮食、休息、身体活动、胰岛素及药物。
在一些实施例中，所述个性化目标曲线概率密度函数反映糖尿病的一严重程度，所述严重程度低于同一患者在所述初始时间段内所述当前曲线概率密度函数的形状所反映的严重程度。
在一些实施例中，所述个性化目标曲线概率密度函数被配置为改善以下定量评估中的至少一个：所述患者的葡萄糖变异性、葡萄糖严重程度指数、胰岛素抗性及葡萄糖负荷；其中改善葡萄糖严重程度指数的意思是将葡萄糖的频率降低到预定量水平以上，以及改善所述葡萄糖负荷并使所述目标直方图移动以具有更接近正常葡萄糖值的一单波峰；改善葡萄糖负荷的意思是降低高葡萄糖症的葡萄糖负荷水平，并增加低葡萄糖症的葡萄糖负荷水平；改善胰岛素抗性的意思是改善所述患者体内细胞中葡萄糖的吸收。
在一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数反映在一第二阶段之前，个人改善的一第一阶段，以及由个性化目标曲线密度函数设计的任何进一步的个人改善的阶段。
在一些实施例中，所述曲线概率密度函数包括作为一查找表或作为一附加轴线的可选信息。在一些实施例中，所述可选信息包括最近食物进食的时间。在一些实施例中，所述可选信息包括身体活动。在一些实施例中，所述可选信息包括糖尿病治疗。
在一些实施例中，所述方法还包括由一个或多个处理器确定在第二时间段内患者的曲线概率密度函数的目标曲线形状实现的一程度的定量测量。
在一些实施例中，所述目标曲线概率密度函数是相似于高斯的形状。
在一些实施例中，所述方法还包括监测对一糖尿病治疗的一反应，包括：(i)监测并记录所述曲线概率密度函数在更近似高斯的一方向上的形状随时间的变化的量化程度；及(ii)监测并记录所述曲线概率密度函数的偏移的量化程度，所述曲线概率密度函数的偏移反映在所述曲线概率密度函数中出现一个或多个波峰的葡萄糖水平的降低。
在一些实施例中，所述方法还包括输出以下的至少一个：(i)一种糖尿病、一种高葡萄糖的存在、一种低葡萄糖的存在以及一定程度的糖尿病严重程度；(ii)一暂定的诊断建议；及(iii)一暂定的治疗建议。
在一些实施例中，使用非侵入性葡萄糖测量装置进行测量。
在一些实施例中，在所述初始时间段中每天的多次至少包含：餐前的一第一次及餐后的一第二次。
在一些实施例中，使用一个或多个处理器为患者构建个性化目标曲线概率密度函数也是基于所述定量评估。
本发明的另一方面是一种通过使用个性化直方图控制患者血液葡萄糖的系统，包括：非侵入性或侵入性的一种葡萄糖测量装置，配置用以在一初始时间段内连续地或离散地每天多次测量患者的瞬时葡萄糖水平，其中所述初始时间段至少为一周；一存储器，配置用以记录所述瞬时葡萄糖水平，所述存储器与所述葡萄糖测量装置通信，记录包含与最近时间的葡萄糖读数相关的可选信息，其中所述可选信息包含以下信息的一个或多个：日期、时间、最近进食的时间、最近的身体活动、糖尿病治疗、体温、血压、脉搏及与最近时间的葡萄糖读数相关的药物；一个或多个处理器，设置在所述葡萄糖测量装置的内部或在在所述葡萄糖测量装置外部，并与所述葡萄糖测量装置及所述存储器通信，用以构建在整个所述初始时间段内所述瞬时葡萄糖水平出现的当前曲线概率密度函数，而且在一屏幕上显示所述曲线概率密度函数；所述一个或多个处理器配置用以在测量期间根据被记录的所述瞬时葡萄糖水平及所述可选信息确定下列多个当前瞬时标记中的至少一个的一定量评估：(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖变异性(GV)、(iii)葡萄糖严重程度指数(GSI)或(iv)葡萄糖负荷(GB)；所述一个或多个处理器配置用以基于所述当前曲线概率密度函数为所述患者构建一种个性化目标曲线概率密度函数。
在一些实施例中，一个或多个处理器被配置为通过以下列步骤验证一个人治疗的成果：通过以下的至少一个：(i)与前一时期的相应胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷相比，验证胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷中的一个或多个的改善，以及(ii)与前一时期的葡萄糖严重程度指数水平相比，验证葡萄糖严重程度指数水平的降低；以及通过验证一基于所述个人治疗后测量到的瞬时葡萄糖水平构建的新的曲线概率密度函数与所述目标曲线概率密度函数的匹配。
在一些实施例中，所述一个或多个处理器还被配置用以在测量期间根据被记录的瞬时葡萄糖水平及可选信息确定下列多个当前瞬时标记中的至少一个的定量评估：(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖严重程度指数(GSI)、(iii)葡萄糖负荷(GB)或(iv)葡萄糖变异性(GV)；并且并为患者构建个性化目标曲线概率密度函数，所述目标曲线概率密度函数配置为改善患者的(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖严重程度指数(GSI)、(iii)葡萄糖负荷(GB)或(iv)葡萄糖变异性(GV)中的至少一种。
在一些实施例中，一个或多个处理器被配置用以从葡萄糖直方图构建所述曲线概率密度函数。
在一些实施例中，所述曲线概率密度函数是葡萄糖直方图。
在一些实施例中，所述一个或多个处理器配置用以构建葡萄糖直方图，所述葡萄糖直方图表示在一时间段的期间当中仅在一天的特定时段内出现的瞬时葡萄糖水平，所述时间段跨越整个或部分所述初始时间段。
在一些实施例中，建议的糖尿病治疗是以下中的至少一种：饮食、休息、身体活动、胰岛素及药物。
在一些实施例中，所述个性化目标曲线概率密度函数反映糖尿病的一严重程度，所述严重程度低于同一患者在所述初始时间段内所述当前曲线概率密度函数的形状所反映的严重程度。
在一些实施例中，所述个性化目标曲线概率密度函数被配置为改善以下定量评估中的至少一个：所述患者的葡萄糖变异性、葡萄糖严重程度指数、胰岛素抗性及葡萄糖负荷；其中改善葡萄糖严重程度指数的意思是将葡萄糖的频率降低到预定量水平以上，以及改善所述葡萄糖负荷并使所述目标直方图移动以具有更接近正常葡萄糖值的一单波峰；改善葡萄糖负荷的意思是降低高葡萄糖症的葡萄糖负荷水平，并增加低葡萄糖症的葡萄糖负荷水平；改善胰岛素抗性的意思是改善所述患者体内细胞中葡萄糖的吸收。
在一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数反映在一第二阶段之前，个人改善的一第一阶段，以及由个性化目标曲线密度函数设计的任何进一步的个人改善的阶段。
在一些实施例中，所述曲线概率密度函数包括作为一查找表或作为一附加轴线的可选信息。在一些实施例中，所述可选信息包括最近食物进食的时间。在一些实施例中，所述可选信息包括身体活动。在一些实施例中，所述可选信息包括糖尿病治疗。
在一些实施例中，所述一个或多个处理器配置用以确定在第二时间段内患者的曲线概率密度函数的目标曲线形状实现的一程度的定量测量。
在一些实施例中，所述目标曲线概率密度函数是相似于高斯的形状。
在一些实施例中，所述一个或多个处理器配置用以监测对一糖尿病治疗的一反应，包括：(i)监测并记录所述曲线概率密度函数在更近似高斯的一方向上的形状随时间的变化的量化程度；及(ii)监测并记录所述曲线概率密度函数的偏移的量化程度，所述曲线概率密度函数的偏移反映在所述曲线概率密度函数中出现一个或多个波峰的葡萄糖水平的降低。
在一些实施例中，所述一个或多个处理器配置用以输出以下的至少一个：(i)一种糖尿病、一种高葡萄糖的存在、一种低葡萄糖的存在以及一定程度的糖尿病严重程度；(ii)一暂定的诊断建议；及(iii)一暂定的治疗建议。
在一些实施例中，在所述初始时间段中每天的多次至少包含：餐前的一第一次及餐后的一第二次。
在一些实施例中，使用一个或多个处理器为患者构建个性化目标曲线概率密度函数也是基于所述定量评估。
参考以下附图、描述及权利要求，将更好地理解本发明的这些及其他特征、方案及优点。
附图说明
这里仅通过示例的方式参考附图描述各种实施例，其中：
图1A表示根据本发明的一实施例的健康个体的葡萄糖分布，一平均值为92mg/dL。
图1B表示根据本发明的一实施例不受控制的2型糖尿病患者的葡萄糖分布，一平均值为256mg/dL。
图1C表示根据本发明的一实施例不稳定的1型糖尿病患者的葡萄糖分布，一平均值为144mg/dL。
图2A表示根据本发明一实施例使用的实际患者的葡萄糖直方图(A-D)及箱须图。
图2B表示根据本发明一实施例使用的实际患者的葡萄糖直方图(A-D)及箱须图。
图2C表示根据本发明一实施例使用的实际患者的葡萄糖直方图(A-D)及箱须图。
图2D表示根据本发明一实施例使用的实际患者的葡萄糖直方图(A-D)及箱须图。
图3A显示具有非常不同的葡萄糖直方图但具有6.5％的相同HBA1C水平的***性患者及箱须图。
图3B显示具有非常不同的葡萄糖直方图但具有8.8％至9％的相同HBA1C水平的***性患者及箱须图。
图4A显示根据本发明一实施例使用的2型糖尿病患者的葡萄糖直方图及箱须图。
图4B显示用于本发明一实施例使用的2型糖尿病患者的葡萄糖直方图及箱须图。
图5表示根据本发明一实施例的原型的2型糖尿病患者改善了葡萄糖控制的葡萄糖直方图。
图6A表示2型糖尿病患者的葡萄糖直方图除以一天中的时间，包括用于本发明实施例的两个月内的350次测量。
图6B描绘与图6A相同的数据，用于本发明的实施例而被分成2小时的时隙。
图6C显示与图6A相同的数据，用于本发明的一实施例而分成15分钟的时隙及葡萄糖水平分成8步骤。
图6D显示与图6A相同的数据，其中2型糖尿病患者的葡萄糖分布通过堆积的直方图呈现，以一天中的不同小时进行颜色编码以用于本发明的实施例。
图7A表示根据本发明一实施例的方法的一流程图。
图7B表示根据本发明一实施例的方法的一流程图。
图8是根据本发明的一实施例构建在整个初始时间段内葡萄糖水平出现的当前曲线概率密度函数。
图9是根据本发明的一实施例基于当前葡萄糖直方图或当前曲线概率密度函数构建的患者的个性化目标曲线概率密度函数，可选信息以及胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷的确定作为个体改善的第一阶段。
图10是根据本发明的一实施例基于葡萄糖直方图或当前曲线概率密度函数构建的患者的个性化目标曲线概率密度函数，可选信息以及胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷的确定作为个体改善的第二阶段。
图11显示根据本发明一实施例在整个初始时间段内葡萄糖水平出现的当前曲线概率密度函数，并显示构建的当天内的时区。
图12显示根据本发明的一实施例基于当前曲线概率密度函数构建的患者的个性化目标曲线概率密度函数，可选信息以及胰岛素抗性、葡萄糖变异性及葡萄糖负荷的确定作为个人改善的第一阶段。
图13显示根据本发明的一实施例基于当前曲线概率密度函数构建的患者的个性化目标曲线概率密度函数，可选信息以及胰岛素抗性、葡萄糖变异性、葡萄糖严重性指数及葡萄糖负荷中的至少一个的定量评估作为个人改善的第二阶段。
图14是根据本发明一实施例的系统的一示意图。
图15(实施例1)是直方图，形状被认为是健康个体的形状。
图16(实施例2)是直方图，形状被认为是不受控制的2型糖尿病个体的形状。
图17(实施例3)是直方图，形状被认为是中型2级糖尿病患者或根据本发明的一实施例在适当治疗下受控制。
图18(实施例4)是不稳定的型1个体，在低葡萄糖及高葡萄糖之间波动。
具体实施方式
以下详细描述是目前实施本发明的最佳方式。所述描述不是限制性的，而仅仅是为了说明本发明的一般原理，因为本发明的范围最好由所附权利要求限定。
目前用于检测及控制糖尿病状态的护理标准通常是基于测量HBA1C。然而，作为平均值，并不提供关于患者葡萄糖行为的精确信息或者给出关于个体患者的新陈代谢以及其他问题的指示。申请人建议使用来自强化自我监测的数据来分析实际的葡萄糖行为。尽管已经表明频繁的血液葡萄糖自我监测可以改善糖尿病管理，但是从长远来看，使用侵入性手术(即手指采血针及葡萄糖条)的强化自我监测是不实际的。连续葡萄糖监测仪的使用已被证明可以改善预后，但是这些监测仪也有缺点，例如：主要在1型糖尿病中进行检测，需要高度依从性才能显示出显着的益处，生物相容性问题需要附着可植入传感器，并具有显着的经济成本。虽然非侵入式葡萄糖测量技术已经成熟，但其中包括由申请人Cnoga MedicalLtd.开发的TensorTip Combo Glucometer(CoG)，允许患者自我测量，几乎没有任何不适及疼痛，并且能够进行重复，频繁的测量以进行密集监控，由于频繁监测产生的大量数据并不总是被正确地解释及利用，获取数据是不够的，医生及患者都很难实际使用。
本发明的一实施例是分析及解释纵向葡萄糖数据的新方法。根据本发明的一实施例，葡萄糖控制的方法使用从所述分析中获得的见解。这两者一起可以利用数据来改善临床应用，方式非常适合整合到信息学辅助的糖尿病护理中。
本发明一般提供一种使用个性化直方图控制患者血液葡萄糖的系统及方法。所述系统及方法利用侵入式或非侵入式葡萄糖测量装置，连续地或离散地(均匀或不均匀)进行测量。所述系统及方法涉及在所述装置的存储器中记录患者在初始时间段的每一天的多个时间的瞬时葡萄糖水平，例如：至少在饭前第一次及饭后第二次，而且所述初始时间段至少一周。记录可以包括与最近时间的葡萄糖读数相关联的可选信息，包括以下信息中的一个或多个：日期、最近进食的时间，最近的身体活动、糖尿病治疗、体温、血压、脉搏、与最近时间的葡萄糖读数相关联包括专门药物的药物。使用一个或多个处理器，所述系统或方法在整个所述初始时间段内构建葡萄糖水平出现的当前曲线概率密度函数，并且在一些实施例中，显示在一屏幕上，打印或通过电子装置发送。其中可选信息可以与曲线葡萄糖密度函数结合。
在一些实施例中，使用一个或多个处理器，在测量期间从记录的瞬时葡萄糖水平及可选信息确定以下当前瞬时生物标记中的至少一种(或至少两种或至少三种)的定量评估：(i)胰岛素抗性(Insulin Resistance,IR)、(ii)葡萄糖变异性(Glucose Variability,GV)、(iii)葡萄糖严重程度指数(Glucose Severity Index,GSI)或(iv)葡萄糖负荷(Glucose Burden,GB)。使用一个或多个处理器，基于当前曲线概率密度函数并且可选地还基于定量评估，为患者构建个性化目标曲线概率密度函数。所述葡萄糖严重程度指数是基于糖尿病类型及患者糖尿病严重程度中的至少一个。
所述方法还可以包括通过以下中的至少一个来验证个人治疗的成功：(i)验证IR、GV及GB中的一个或多个与前一时期的相应IR、GV及GB相比的改善，以及(ii)与前一个时期的GSI水平相比验证GSI水平的降低，并且通过验证基于在个人治疗之后测量的葡萄糖水平数据构建的新的曲线概率密度函数与目标曲线概率密度函数的匹配。个性化目标曲线概率密度函数可以显示在屏幕上，打印或通过电子装置发送。
糖尿病本质上与患者的生活方式有关。此外，个体代谢存在很大差异。由于糖尿病的复杂性，诊断疾病的不同阶段及亚型以及解决个体代谢特征及疾病阶段的特定治疗是有益的。此外，糖尿病护理需求的数字化与患者的实际数据及护理细节相结合，可以提供相关的、积极的反馈循环，鼓励进一步参与。因此，提供患者水平数据成为寻求更好、个性化的糖尿病护理的关键点，与数字健康技术一起提供。
参考附图及所附描述可以更好地理解使用个性化直方图控制血液葡萄糖的系统及方法的原理和操作。
今天，葡萄糖控制基于已知用于糖化血红蛋白的HbA1c。HbA1c是代表周期性平均血液葡萄糖水平的单一生物标记。这里建议的方法是基于个人时间曲线密度直方图。周期性时间曲线葡萄糖密度直方图提供更高的葡萄糖分布分辨率而不是单个平均葡萄糖生物标记。任何现有的家用葡萄糖仪装置可提供周期性葡萄糖曲线葡萄糖密度直方图形状。根据本发明的一实施例，所述方法具有两个主要阶段：在初始阶段(即一周、两周、三周、一个月、两个月等)测量血液或组织葡萄糖水平的初始阶段，其中个体将每天监测自己几次，即5次，每天最佳频繁葡萄糖读数为8天，建议的两周时间。所述初始阶段将产生初始时间的曲线密度直方图形状。
根据第二治疗阶段，基于初始时间的曲线密度葡萄糖直方图形状，未来时间曲线密度葡萄糖直方图是治疗的目标。“治疗”是指饮食、休息及身体活动，药物或其任何组合。治疗的目标是将当前时间密度葡萄糖曲线直方图形状转变为指示血液或组织葡萄糖的个体改善的新形状。在一些情况下，当前改善将是基于第二未来时间曲线葡萄糖密度直方图的下一改善的步骤。
给定时间段P，例如：一周、两周、四周、三个月、六个月等，设定H表示在时间段P期间葡萄糖水平g的出现。例如，H(100)表示在时间段P期间葡萄糖水平100gl/dL发生的次数。
实施例1(图15)
在实施例1(图15)中，约50次测量发生在100gl/dL，约10次发生在80gl/dL，约5次发生在150gl/dL。这种直方图形状可以被认为是健康个体的形状。
实施例2(图16)
在实施例2(图16)中，约30倍的葡萄糖水平频率发生在370gl/dL，而低于10倍的频率发生在190gl/dL的水平。这种直方图形状可以被认为是不受控制的2型糖尿病个体的形状。
实施例3(图17)
在实施例3(图17)中，约为40倍的葡萄糖水平频率发生在175gl/dL，约7倍的频率发生在100gl/dL，频率约为10倍发生在265gl/dL。这种形状的直方图可以被认为是中型2型糖尿病患者或者在适当的治疗下被控制，导致从实施例2(图16)到实施例3(图17)的直方图形状改善。
实施例4(图18)
在实施例4(图18)中，葡萄糖水平的约40倍的频率发生在50mg/dL以下，并且频率约40倍发生在300mg/dL以上。所述例子代表不稳定的型1个体，其在低葡萄糖和高葡萄糖之间波动。
为了更好地理解患者的葡萄糖行为，一种可能的方法是使用直方图绘制葡萄糖水平，以便辨别值的潜在分布。葡萄糖直方图是以下形式的函数：
H(g)＝H(g)+1；
其中g代表葡萄糖值。从直方图生成曲线概率密度函数和图的形状或外观。例如，图1A表示从实际健康个体的直方图生成的曲线概率密度函数的形状。相较之下，图1B表示实际严重不平衡的2型糖尿病患者，总体葡萄糖水平升高且三态分布。图1C表示实际不稳定的1型糖尿病患者，患有低葡萄糖及高葡萄糖的几次发作(29％的读数低于80md/dL且8％的读数高于200mg/dL)。图2A显示直方图，但没有产生前面例子的曲线形状。葡萄糖值的分布形状相对高斯，平均值约为150mg/dL，某些值高于180mg/dL；所述患者的总体葡萄糖水平略有升高但分布形状并未异常。图2B显示具有双峰分布的患者，其中第一峰具有相对正常的水平，第二峰具有约210mg/dL。图2C显示高斯分布，具有宽的及高可变性，并且向右移动，具有约250mg/dL的平均值。最后，图2D显示几乎平坦的葡萄糖水平分布。显然地，这些患者的葡萄糖控制问题非常不同；从单个HBA1C级别无法观察到此类详细信息。因此，葡萄糖直方图是描述及理解患者葡萄糖行为的有用且直观的方式。
不同的人以不同的速率进行糖基化，并且HBA1C的使用具有一系列缺陷，包括葡萄糖负荷及HBA1C水平之间的相关性的个体及种族差异，测量方法的标准化难度及HB变体的影响。例如，图3A显示三个不同的患者，他们在试验时具有相同的HBA1C水平，6.5％，但他们的葡萄糖直方图显着不同，具有不同的形状、变异性及葡萄糖负担。类似地，图3B显示HBA1C水平为8.8％至9％的三个不同患者。
葡萄糖直方图不仅可用作患者葡萄糖控制的静态测量值，还可用于其随时间的演变，如图4所示。图4A显示患者在CoG的帮助下进入强化葡萄糖控制程序时血糖行为的显着变化，所述变化太快而不能在HBA1C中反映出来。图4B显示相隔四个月的第二个患者的直方图；虽然乍一看这两个直方图看起来相似，但统计数据清楚地显示血糖控制的松动，所有测量都提高了20mg/dL。
葡萄糖直方图允许我们使用替代方法进行葡萄糖控制：针对直方图的特定特征，而不是使用与我们特定患者特征无关的标准协议或算法。例如，图5显示开始治疗后不受控制的2型糖尿病患者的理论进展。第一阶段首先针对我们的干预措施(interventions)，将葡萄糖直方图的形状从偏斜分布改变为更正常形状的分布，这也带来了葡萄糖水平的普遍降低。一旦实现这一目标，我们就会增加一干预措施，旨在将整个分布转向较低的值，同时避免发生低葡萄糖。
除了代谢变异性，不同的患者有不同的日常生活、饮食***在日常行为中的表现。这使我们能够专注于当天最棘手的时期，并特别通过行为和药物干预来针对这些时期。例如，图6A显示在24小时每日循环期间单个患者的葡萄糖水平分布，包括2个月内的350次测量。可以清楚地看到，血糖控制在早晨是最好的，随着一天的进展，葡萄糖直方图变得越来越倾斜。图6B中的散点图以不同的方式显示相同的数据：随着早晨的进展，葡萄糖水平在午餐时间增加到峰值，并且在一天的剩余时间内持续这些高水平。鉴于葡萄糖变异性已被证明是糖尿病并发症的独立危险因素和糖尿病护理的目标，因此这些测量的大量分散也值得注意。图6C显示相同数据集的密度图，被分成15分钟的时隙，其中一些可能发现的是更直观的方式。所述图集中我们将四个清晰的葡萄糖水平集中在一起：A，清晨，显示空腹葡萄糖水平约为170mg/dL；B，早晨，早餐后葡萄糖水平稳定增加；C，午餐后的高峰时间；最后D，从下午到晚上持续高水平。最后，图6D显示具有不同时间颜色编码的直方图，使我们能够粗略地了解一天当中值的分散。
在申请人对其临床试验中收集的数据的分析期间，申请人发现将数据呈现为葡萄糖直方图将是有价值的。尽管一些连续的葡萄糖监测装置可以显示其一些数据的直方图，但是这些不能容易地操作或分析。葡萄糖直方图是糖尿病患者及其管理的表征及诊断的有力工具。葡萄糖直方图也是装置不可知的，因此它适用于连续记录个人葡萄糖数据的任何情况。
糖尿病患者的数量非常大并且继续增长。为了改善他们的健康并减少并发症，重要的是获得尽可能好的葡萄糖控制。如果使用当前的治疗范例来完成，那将是一项需要大量经济投资的医疗投资，几乎肯定无法获得。因此，为了满足这种需要，本发明的某些实施例将糖尿病护理的中心进一步推向患者。对大多数患者而言，它已经从专家转向初级保健。即使是那些去专科医生的人，他们的长期护理主要由初级保健医生提供。在一些国家，它正在进一步向护士执业者迈进。使用本发明的某些实施例，糖尿病护理是患者驱动的努力，其中专家、初级护理医师及护士从事在糖尿病的日常管理中变得不那么重要，并且患者获得对他们自身健康的更多控制。这有三个必要条件，所有这些都是现有技术所能达到的：标准面对面护理与远程医疗随访的结合；频繁葡萄糖测量的数字收集，采用易于分析和共享的格式；并使用患者级软件工具来分析及解释数据。本发明的某些实施例使用葡萄糖直方图将数据转换成信息，并从信息中提取临床上可操作的见解-对于医护人员及患者而言。
与现代医学中的许多其他变量及测量一样，HBA1C糖尿病诊断阈值是从具有特定种族背景的人群发展出来的，然后推断到全世界，这已知是有问题的。葡萄糖直方图可用于准确诊断糖尿病，前驱糖尿病或疑似糖尿病患者，特别是在6.5％HBA1C阈值具有敏感性问题的人群中。除了诊断之外，图3还强调了将HBA1C用作糖尿病患者葡萄糖控制的主要指标的问题。类似的HBA1C值可以从非常不同的潜在葡萄糖行为获得，需要不同的方法来进行最佳控制。一低值，这对大多数临床医生来说是足够控制的标记，实际上可以掩盖葡萄糖代谢的显着紊乱。这加强了这样的论点，即HBA1C只是对我们患者状态的粗略估计，并且作为比较患者之间的可靠方法是值得怀疑的。葡萄糖直方图是我们患者的葡萄糖病理学及其疾病状态的更有力的指标，包含可以直接转化为治疗个体化的个性化信息。葡萄糖直方图以直观的方式实现，医生和患者都很容易理解。与医生设计治疗所获得的益处无关，葡萄糖直方图提供了足够的空间，以便更好地与患者沟通需要更好控制的特定区域，这与一般建议相反。这种类型的教育及交流的干预已被证明可以降低糖尿病患者的死亡率。
糖尿病患者是异质的，包括一系列病理生理学配置。许多患者需要多种药物来实现适当的葡萄糖控制，这些药物具有不同的作用机制，次要和特异性作用以及与其他药物的相互作用。因此可以理解，这些患者应该受益于针对其特定糖尿病亚型的治疗和对治疗的反应。
包括以更细粒度的方式跟进我们的患者的方法是执行该个性化的先决条件。在这种情况下，不同的直方图形状及其对治疗的响应的变化极大地帮助人们理解独特患者的潜在问题。在某些实施例中，本发明还将它们与其他患者信息相关联，例如使用的药物及定时，胰岛素使用模式及食物摄入模式，使得直方图的分析允许强有力的、个性化的葡萄糖控制方法。这与目前针对HBA1C的治疗建议形成鲜明对比，提出了一般生活方式的改变，并根据标准流程图或表格开出药物处方。如图4所示，随着时间的推移分析患者葡萄糖行为的动态表示，是这些工具如何帮助临床医生设计特定干预措施，强化良好策略或修改不适当策略的另一个例子。在本发明的某些实施例中，分析的时间框架比HBA1C常见的快得多，因为动态可以每两周一次监测。这使得临床医生能够在患者进入新的平衡时提供相关的实时反馈并调整药物干预。
在监测HBA1C的同时，根据标准算法添加药物而不是一般行为改变及添加药物，根据某些实施例，本发明针对改变葡萄糖直方图的干预。对于任何给定的患者，治疗性干预应针对恢复葡萄糖稳态和使葡萄糖模式正常化。在本发明的某些实施例中，所述方法具有若干优点，其中包括：能够比HBA1C更动态地监测对治疗的反应；能够跟踪实际的葡萄糖值而不仅仅是HBA1C，可以解释低葡萄糖和高葡萄糖；及能够评估葡萄糖变异的测量，糖尿病的一种重要但未被充分认识的病理生理学特征，它独立地赋予风险，并且所有这些都以个性化的，患者特异性的方式进行。
在某些实施例中，本发明从HBA1C及标准算法转移到信息丰富、利用在个人级别上可用的血糖数据的整个范围来提供个性化的推荐和护理的方法。这种方法非常适合在信息学辅助的、以患者为中心的和以患者为导向的护理中来实施。在某些实施例中，这通过在其独特情境中干预独特患者的特定血糖紊乱来提供真正个性化的护理。
因此，如图7所示，本发明的一实施例是通过使用个性化直方图来控制患者(例如患有糖尿病的患者)的血液葡萄糖的方法100。所述方法100包括：步骤110，使用非侵入性测量装置10或在其他实施例中使用侵入式葡萄糖测量装置10测量患者在一初始时间段的期间每天多次的瞬时葡萄糖水平，所述初始时间段至少为一周(或在其他实施方式中为一个月，或两个月，或三个月，或至少一个月，或至少两个月，或至少三个月)。在一些实施例中，测量是连续的，并且在其他实施例中，测量是在离散地进行测量。非侵入性装置的一非限制性实例是由以色列凯撒勒雅市的公司“Cnoga Medical Ltd”制造的装置“TensorTip ComboGlucometer”。组合葡萄糖仪(Combo Glucometer,CoG)的侵入性单元测量从刺穿指尖获得的40-440mg/dL(2.2-24.2mmol/L)范围内的毛细血管的血液葡萄糖水平。所述附加入侵模块与Okmeter匹配装置K090609(OK Biotech Co,Ltd.，新竹市，台湾)相同。非侵入单元基于Cnoga开发的TensorTip光学技术。在一些实施例中，测量至少在饭前第一次及饭后第二次进行。
所述方法110可以包括将瞬时葡萄糖水平记录在所述装置10的存储器或与所述装置通信的存储器中的另一步骤120。在一些实施例中，记录包括与最近时间的葡萄糖读数相关联的可选信息。可选信息包括以下一项或多项信息：日期、时间、最近进食的时间、身体活动、糖尿病治疗、体温、血压、脉搏及一般药物或与最近时间的葡萄糖读数相关的药物(包括专门药物)。例如，在一些实施例中记录瞬时葡萄糖读数的日期及时间。在一些实施例中，关于当前糖尿病治疗，身体活动(即运动)及/或与最近时间的葡萄糖读数相关的药物的信息与读数的日期及/或时间一起(或没有)被记录。在一些实施例中还记录关于重新编码的时间是在餐前还是在餐后的信息。在一些实施例中，还记录诸如体温、血压及/或脉搏的其他生物参数。
在某些实施例中，将时区***直方图中。这在图6A、图6B、图6C及图6D中显示。图6A表示根据本发明的一实施例，2型糖尿病患者的葡萄糖直方图除以一天中的时间，包括两个月内的350次测量。早晨直方图(06:00至12:00)位于顶部，下午直方图(12:00至18:00)位于底部的中间及晚上直方图(18:00至次日早晨)。尽管在图6A中使用颜色来区分不同的时区直方图数据，但是也可以使用其他视觉区别或指定。图6B描绘了与6A相同的数据，其已被分为2小时的时隙。在所述非限制性示例中，蓝点表示各个度量，正方形是平均葡萄糖值，红线表示趋势线。误差线表示平均值±1SD。图6C显示与6A相同的数据，其中时间分成15分钟的时隙，并且葡萄糖水平分成8个步骤。较暗的区域表示该区域中较高的测量密度。图6D显示与6A相同的数据。2型糖尿病患者的葡萄糖分布通过堆积直方图呈现，颜色以一天中的不同小时编码。下部的直方图以使用较小的箱条创建的直方图显示相同数据。
所述方法100还可以包括步骤130，使用装置的一个或多个处理器或与装置通信，在整个初始时间段内构建瞬时葡萄糖水平的出现的当前曲线概率密度函数。图8显示这种构造的结果的示例。步骤130还可以包括在屏幕上显示(和/或打印和/或电子传输)曲线可能的密度函数以供患者及/或护理人员观看，并且/或医疗专业人员，如图8所示。实现本发明所需的所有软件及硬件包括在处理单元中，所述处理单元与执行步骤110的测量的装置通信或者与这样的装置10通信。曲线概率密度函数可以直接从步骤120中记录的瞬时葡萄糖水平构建，或者它们可以由葡萄糖直方图构建，葡萄糖直方图由步骤120中由一个或多个处理器记录的瞬时葡萄糖水平构建。在一些实施例中，计算葡萄糖直方图或曲线概率密度函数以表示在时间段P中在T0到T1之间的时间期间的瞬时葡萄糖水平。例如，计算时间直方图以表示在2月(P-期间)的每一天的13:00至14:00(下午1:00至下午2:00)之间的葡萄糖水平。显示对于患者或健康从业者来说是有用的，以便以图形方式查看关于糖尿病控制的内容。当在申请人的研究中查看患者的每日葡萄糖模式时，进一步证明用于葡萄糖数据可视化和分析的图形工具(例如我们提供的图形工具)的功能，如图6所示。在一些实施例中，直观图表用于每天显示患者的实际葡萄糖控制作为葡萄糖控制的基础。相反地，使用最先进的建议，唯一的个人措施是患者的HBA1C。所述方法100使用新形式的可视化，并且一旦记录了实际的瞬时葡萄糖数据，在一些实施例中甚至不必使用HBA1C。例如，在图6所示的情况下，甚至没有提到HBA1C，但这些信息似乎不是评估患者病情及提出有效干预所必需的(如果数据与患者的习惯及治疗方案)。
此外，这种控制糖尿病的方法不必限于胰岛素使用者。未经胰岛素治疗的2型糖尿病患者可能会从他的健康服务提供者那里借用非侵入性监护仪，并以方便无痛的方式进行强化自我监测，持续数周。然后，获得的数据可用于指导药物及习惯中的具体建议，并在几个月后重复所述过程。
人们不应低估认知过程，习惯及患者对其健康结果的看法的主要贡献。像大多数其他慢性病一样，糖尿病护理并没有结束，只是从专业的医疗建议开始。我们的患者在他们的生活中实施这些建议的困难是一个主要的障碍，它与疾病本身一样复杂及多因素，甚至可能更加个体化。因此，在患者的实际情境中呈现数据，让患者参与他能够理解的分析并获得可操作的见解并提供他可以在日常生活中尽可能顺利地整合的解决方案，这可能不比改变药物有效，甚至可能更是如此。
根据一些实施例，所述方法100可以进一步包括将可选信息与曲线概率密度函数结合在一起，使得一个或多个处理器可以将数据集成在一起。
在一些实施例中，所述方法100还包括步骤140或步骤140及150或步骤140、150及160，使用一个或多个处理器从曲线概率密度函数及可选信息确定至少一个(或至少两个或全部四个)的定量评估：(i)测量期间的胰岛素抗性；(ii)测量期间的葡萄糖变异性；(iii)葡萄糖负荷；或(iv)测量期间的葡萄糖严重程度指数。
在一示例中，所述方法100包括步骤140、150及160中的每一个。例如，所述方法100可以包括使用一个或多个处理器从曲线概率密度函数及可选信息确定的步骤140，在曲线概率密度函数及可选信息的测量期间定量评估胰岛素抗性(IR)。在一非限制性实例中，至少一周，通过例如每天收集至少5次，最佳是每天8次(例如醒来、早餐前、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后及睡前)葡萄糖读数来确定胰岛素抗性(IR)。假设在这个例子中，时间段P是两周。如果在没有任何处理的情况下使用(即可选信息)，可以由下列形式提供粗略估计：
在这个例子中，
在一些实施例中，所述方法100还包括步骤150，使用一个或多个处理器，在曲线概率密度函数及可选信息的测量时段内确定葡萄糖可变性(GV)的定量评估。根据如何定义葡萄糖可变性的一非限制性示例，一个或多个处理器确定测量时段内葡萄糖水平的平均变化率。例如，这可以通过在总时间段内采取瞬时葡萄糖水平的总变化来确定。例如，如果患者的瞬时葡萄糖水平从50到500变化(mg/dL)10次，反之亦然(结束于500)，然后五次到100，反之亦然(结束于100)，然后十五次从100到400，反之亦然(结束于400)，然后在录制期间5次到200次，反之亦然(结束于200)，总计可变性为(10*(500-50)+5*(500-100)+15*(400-100)+5(400-200))/35＝342.85mg/dL。
根据如何定义葡萄糖可变性的另一非限制性实例，一个或多个处理器在时段T内确定较低及较高葡萄糖水平之间的差距。例如，葡萄糖可变性(GV)是表示在时间段T内两个葡萄糖水平gl以及gk之间的差异的选定间隙，其中T≤P并且P代表收集瞬时葡萄糖直方图读数的时段。通常，存在另一个葡萄糖水平gi(并且可以在T期间测量)，并且在gl以及gk之间，即gl<gi<gk。在某些情况下，选定的间隙不是时间T内的最大间隙；相反地，所选择的间隙是在时间段T内在所有间隙中具有最高出现频率的间隙。在其他情况下，葡萄糖可变性(GV)是时间T内的最大间隙。
在某些实施例中，确定葡萄糖严重程度指数(GSI)可提供比葡萄糖可变性(GV)更好的见解。下面提供葡萄糖严重程度指数(GSI)计算的示例。因此，在一些实施例中，所述方法100还包括使用一个或多个处理器在曲线概率密度函数及可选信息的测量时段内确定葡萄糖严重程度指数的定量评估的步骤。
在一些实施例中，所述方法100还包括步骤160，使用一个或多个处理器从曲线概率密度函数及可选信息确定测量时段内葡萄糖负荷的定量评估。在一非限制性示例中，通过在测量时段内或直接从直方图确定曲线概率密度函数的第一时刻来确定葡萄糖负荷。令f(g)为葡萄糖曲线概率密度函数或在一些其他实施例中，在一段时间内收集的葡萄糖发生直方图，其中“g”是沿x轴的瞬时葡萄糖值，并且瞬时葡萄糖值的频率是沿y＝f(g)轴。例如，葡萄糖负担可以计算为由f(g)和g得到的第一时刻，如下：
其中GB代表葡萄糖直方图测量期间的“葡萄糖负荷”，A是可以用作归一化因子的正常数，N是在收集的瞬时葡萄糖水平的测量期间的总读数。这种确定葡萄糖负荷的方式仅仅是如何确定它的非限制性示例。葡萄糖负荷捕获测量期间的平均葡萄糖水平。因此，如果葡萄糖负荷在足够长的时期内高，则可能发生对患者器官的损害。
估算葡萄糖严重程度指数(GSI)将使用以下形式的各种简单方程：
1.
2.
3.
4.
我们认为不失一般性100mg/dL作为40岁以上人群的正常葡萄糖负荷。在其他实施例中，取决于群体组(年龄、健康、糖尿病型1、糖尿病型2，种族、性别等)，正常范围可以被认为是90mg/dL至120mg/dL之间的数字。
具有单个最大值的高斯形状的密度葡萄糖直方图表示最佳情况，而不管最大发生位置发生在何处。例如，最大出现可以发生在90mg/dL或300mg/dL，并且两种情况都表示高斯形状。最佳情景并不意味着葡萄糖值最佳；相反地，它在直方图形状方面意味着最好。更多的峰值会增加FH的值。最糟糕的情况是一条直线，其中没有单个全局最大值，而是连续的全局最大值。FT表示测量期间葡萄糖读数的时间频率。可以使用快速傅立叶变换(FFT)或仅计算时间峰值来计算它。最坏的情况发生在F＝N/2时，即无论间隙如何，数据都缠绕N/2次。因此，最坏的情况发生在F＝N/2的情况下，导致FT＝2。当F＝0时出现最佳情况。在这种情况下，无论葡萄糖负担水平如何，FT＝1。换句话说，F＝0最佳情况可能发生在所有葡萄糖水平为300mg/dL或90mg/dL作为直的时间线的情况下。
可以通过使用上述公式的组合来估计葡萄糖严重程度指数(GSI)。例如，考虑所有场景：
其他方案包括以下内容：
GSI＝1代表葡萄糖严重程度指数的最佳情况。然而，当GSI增加时，葡萄糖严重性增加。实例显示在图1A、1B及1C中。
为了更好的治疗，考虑以下途径：
步骤A：考虑GB，GSI及当前直方图形状的值。
步骤B：验证新GSI是否低于先前的GSI，并且GB相对于之前的GB进行了改善。验证新密度直方图形状是否匹配或足够接近所需的未来目标葡萄糖直方图形状。
可以添加上述配方的其他变体。例如，人们可能希望将葡萄糖水平的
应当注意的是，在测量时段P内在步骤140中提及的胰岛素抗性(IR)可以从GSI分量、直方图或曲线概率密度函数中的至少一个估计。可以通过考虑可用的任何或所有可选信息来改善胰岛素抗性(IR)的估计。
图1A表示由实际健康个体的直方图生成的曲线概率密度函数的形状，其葡萄糖负荷为92mg/dL，总计算GSI为1.45(
在一些实施例中，所述方法100还包括步骤170：使用一个或多个处理器确定患者糖尿病的糖尿病类型及严重程度中的至少一个。糖尿病类型的实例包括1型及2型。病情的严重程度的例子包括轻度(胰岛素抗性不高，胰腺产生胰岛素，可能只需要饮食及运动)，中度(可能涉及高胰岛素抗性，但胰腺产生胰岛素，可能需要药物)并且严重，意味着依赖胰岛素，其中药物是不可行的，因为患者的胰腺不产生胰岛素。
在一些实施例中，所述方法100还包括步骤180，使用一个或多个处理器，基于当前曲线概率密度函数，为患者构建个性化目标曲线概率密度函数，胰岛素抗性(IR)、葡萄糖严重程度指数(GSI)、葡萄糖负荷(GB)，或基于至少一种(或至少两种)的定量评估：(i)胰岛素抗性，(ii)葡萄糖变异性，(iii)葡萄糖严重性指数或(iv)葡萄糖负荷，以及可选信息。IR、GV、GSI及GB是这些参数的当前瞬时水平，被称为生物标记(或简称标记)。在为患者构建个性化目标曲线概率密度函数的步骤180中，一个或多个处理器还可以考虑糖尿病类型及糖尿病严重程度中的至少一个。在步骤180中为患者构建个性化目标曲线概率密度函数涉及为患者构建未来的个人目标。
在一些实施例中，所述方法100还可以包括在屏幕上显示(和/或打印和/或电子传输)个性化目标曲线概率密度函数以供患者，护理人员和/或医疗专业人员查看的步骤180。用于患者的这种个性化目标曲线概率密度函数的示例在图9中示出。
一个或多个处理器14可以是处理单元14a的一部分，处理单元14a还可以包括存储器12及程序指令16。实现利用或涉及一个或多个处理器14的步骤所需的所有程序指令16或软件16包括在处理单元14a中，或者可由处理单元14a下载或访问。
在一些实施例中，基于对一个或多个处理器的分析输出建议的个人治疗。建议的治疗至少是以下之一：饮食(有时称为“食物和饮食”)、休息及身体活动，胰岛素及其他药物。
在一些实施例中，所述方法100还进一步包括通过以下中的至少一个来验证个人治疗的成功：(i)验证IR及GB中的一个或多个与前一时期的相应IR和GB相比的改善；以及(ii)验证GSI水平与前一时期的GSI水平相比有所降低，并且通过验证基于在用目标曲线概率密度函数进行个人治疗之后测量的瞬时葡萄糖水平构建的新曲线概率密度函数的匹配。所述匹配是基于预定的定量标准来确定。
在一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数反映了糖尿病的严重程度，严重程度不如当前曲线概率密度函数的形状所反映的严重程度。这与其目的一致，即设计改善的糖尿病控制条件。例如，在图8所示的初始时间段内，病情严重(不受控制的型2)，而图9中所示的针对同一患者的个性化目标曲线概率密度函数反映了不太严重的糖尿病状况。
因此，在一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数可以被设计为在多于一个阶段中改善患者对糖尿病的控制。例如，图9反映了设计为个性化目标曲线密度函数的个人改善的第一阶段，图10反映了设计为个性化目标曲线密度函数的个人改善的第二阶段。在图10中，控制过程的第二阶段是继续将直方图向左移动，同时避免低阶段并保持高斯贝尔(Gaussian Bell)的形状。经过3个月的额外控制后，最大直方图达到约150mg/dL，导致平均葡萄糖水平为150mg/dL，表示估计的6.8％A1C。
图11-13示出了与图8-10中类似的概念，除了在一天中(瞬时葡萄糖读数)时间区域在图表中描绘，并且在一些实施例中被考虑。例如，图11描绘不受控制的个体的初始3个月直方图，估计有9.3％的A1C。大多数高葡萄糖发生在上面设定的区域时间。图12示出了在所述实施例中，控制糖尿病的过程中的第一目标或第一步骤是将直方图向左移动，使得最大直方图位置(即约400mg/dL)将被转移到具有正常的高斯形状的中值。控制3个月后，最大直方图达到约250mg/dL，具有相当正常的高斯形状。所述治疗集中在上面设定的区域时间。图13显示在所述实施例中，控制过程的第二阶段是继续将直方图向左移动，同时避免低阶段并保持高斯贝尔形状。在所述第二阶段中进行3个月的额外控制后，最大直方图达到约150mg/dL，导致平均葡萄糖水平为150mg/dL，表示估计的6.8％A1C。
在一些实施例中，存在两个以上的个人改善阶段，其中每个阶段利用个性化的目标曲线密度函数。
在某些实施例中，一个或多个处理器还定量地确定在第二时间段内实现患者的曲线概率密度函数的目标曲线形状的程度。例如，图9是比图8更接近高斯的形状，并且图10比图9更接近高斯的形状。在一些实施例中，可以量化图形为高斯形状的程度，并且以这种方式定量监测治疗结果。因此，在一些实施例中，目标曲线概率密度函数是类似高斯的形状。
在所述方法100的一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数用于建议治疗，其中建议的治疗是以下中的至少一种：饮食、身体活动、胰岛素及药物。在一些实施例中，所述方法100包括监测对治疗的反应的步骤，包括：(i)在更接近高斯的方向上监视并记录曲线概率密度函数形状随时间的变化的量化程度(在个人改善的第一(或第二)阶段可以发生形状变化)在治疗方法中)；(ii)监测并记录曲线概率密度函数的偏移的量化程度，所述曲线概率密度函数反映了在曲线概率密度函数中出现一个或多个峰波值的葡萄糖水平的降低(所述形状的变化可以在第二个中出现(或第一)治疗方法中的个人改善阶段)。
在一些实施例中，所述方法100还包括输出(i)一种类型的糖尿病、高葡萄糖的存在，低葡萄糖的存在及糖尿病的严重程度中的至少一种，以及(ii)临时诊断建议。在其他实施方案中，所述方法100包括输出以下中的至少一种：(i)一种类型的糖尿病，高葡萄糖的存在，低葡萄糖的存在和糖尿病的严重程度，(ii)一暂定诊断建议，及(iii)一暂定的治疗建议。
在一些实施例中，一个或多个处理器比较不同时间段的目标直方图。
在所述方法100的另一实施例中，替代地包括步骤140、150及160中的每一方法，所述方法100包括使用一个或多个处理器确定至少一个(或在其他实施例中至少两个或至少三个或全部四个)的定量评估的步骤：(i)胰岛素抗性，(ii)葡萄糖变异性，(iii)葡萄糖严重程度指数，(iv)葡萄糖负荷，所有这些都来自测量期间患者的葡萄糖读数。
例如，在一实施方案中，本发明是一种控制患者糖尿病的方法，包括连续地或离散地测量，使用非侵入性或侵入性葡萄糖测量装置，在一段时间内每天多次患者的瞬时葡萄糖水平，初始时间段至少为一周；记录与装置通信的存储器中的瞬时葡萄糖水平，记录包括与最近的时间葡萄糖读数相关联的可选信息；其中包括以下信息中的一个或多个的可选信息：日期、时间、近期食物进食的时间，近期身体活动、糖尿病治疗、体温、血压、脉搏以及与近期葡萄糖读数或一般药物相关的药物。使用与所述装置通信的一个或多个处理器，构建当前曲线概率密度函数，所述瞬时葡萄糖水平在所述时间段内的一天的特定时间内出现，并在屏幕上显示曲线概率密度函数。使用一个或多个处理器确定对至少一个的定量评估：(i)在测量期间从患者的葡萄糖读数开始的胰岛素抗性；(ii)在测量期间从患者的葡萄糖读数开始的葡萄糖变异性；(iii)从患者的葡萄糖读数开始的测量期间的葡萄糖负荷；以及使用一个或多个处理器确定患者糖尿病的糖尿病类型及严重程度中的至少一个；使用所述一个或多个处理器，基于当前的曲线概率密度函数，并且可选地还基于(i)胰岛素抗性、(ii)葡萄糖变异性、(iii)葡萄糖严重程度指数或(iv)葡萄糖负荷，以及可选信息。可以在屏幕上显示个性化目标曲线概率密度函数。
如图14所示，本发明的一实施例是用于通过使用个性化直方图来控制患者的血液葡萄糖的系统9。上面已经讨论所述系统9的一个或多个处理器使用的直方图，当前及目标曲线概率密度函数、生物标记及其定量评估及可选信息等的各种非限制性实施例，包括在所述方法100的上下文。例如，所述系统9包括非侵入性或侵入性葡萄糖测量装置10，被配置成连续地或离散地测量患者的葡萄糖水平，包括在初始时间段内每天多次，初始时间段为至少一周。
所述系统9还包括用于记录瞬时葡萄糖水平的存储器12，与所述装置10通信的存储器，记录包括与最近的时间葡萄糖读数相关联的可选信息，其中可选信息包括以下信息中的一个或多个：日期、时间、近期食物进食的时间，近期身体活动、糖尿病治疗、体温、血压、脉搏以及与近期葡萄糖读数相关的药物。所述存储器12可以在所述装置10内，或者可以在所述装置10外部(例如但不一定在网络空间中)。
所述系统9还包括所述装置10中的一个或多个处理器14(在一些情况下为处理单元14a)，并与所述存储器12通信或在所述装置10外部，并与所述存储器12及葡萄糖测量装置10通信。一个或多个处理器14用于构建在整个初始时间段内出现瞬时葡萄糖水平的当前曲线概率密度函数，并在屏幕18上显示曲线概率密度函数，例如所述装置10的屏幕18，如图14所示。如果一个或多个处理器在所述装置10外部(图14中也替代地显示)，然后，葡萄糖数据通过有线连接或无线传输到外部存储器12，以供一个或多个处理器用于葡萄糖控制。构建的当前曲线概率密度函数在屏幕18上可视地显示及/或打印用于视觉检查及/或电子传输给患者及/或医疗专业人员及/或医疗保健工作者或患者的助手。程序指令16或软件存储在所述存储器12中，并且可由一个或多个处理器14访问。
在某些实施例中，一个或多个处理器14被配置成在测量时段期间根据被记录的瞬时葡萄糖水平及可选信息确定以下多个当前瞬时标记中的至少一个的定量评估：(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖可变性(GV)、(iii)葡萄糖严重程度指数(GSI)，或(iv)葡萄糖负荷(GB)。
在一些实施例中，一个或多个处理器14被配置为还基于当前曲线概率密度函数为患者构建个性化目标曲线概率密度函数。在一些实施例中，为患者构建个性化目标曲线概率密度函数是基于一种或多种生物标记的定量评估。在一些实施例中，所构造的目标功能在屏幕18上可视地显示及/或打印用于视觉检查及/或电子传输给患者及/或医疗专业人员及/或医护人员或患者的助手。
在一些实施例中，一个或多个处理器被配置为通过以下中的至少一个来验证个人治疗的成功：(i)与前一时期的相应IR、GV及GB相比，验证IR、GV及GB中的一个或多个的改善情况，以及(ii)基于用目标曲线概率密度函数进行个人治疗后测量的瞬时葡萄糖水平来验证GSI水平与前一时期GSI水平相比的降低，并验证构建的新曲线概率密度函数的匹配。
在一些实施方案中，所述一个或多个处理器还被配置成根据被记录的瞬时葡萄糖水平和可选信息确定在测量期间至少一个下列当前瞬时标记的定量评估：(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖严重程度指数(GSI)、(iii)葡萄糖负荷(GB)及(iv)葡萄糖变异性(GV)。为患者构建个性化目标曲线概率密度函数，目标曲线概率密度函数被配置为改善患者的(i)胰岛素抗性(IR)、(ii)葡萄糖严重程度指数(GSI)、(iii)葡萄糖负荷(GB)及(iv)葡萄糖变异性(GV)中的至少一个。
在一些实施例中，一个或多个处理器被配置为根据葡萄糖直方图构建曲线概率密度函数。
在一些实施方案中，曲线概率密度函数是葡萄糖直方图。
在一些实施方案中，所述一个或多个处理器配置成构建葡萄糖直方图，所述葡萄糖直方图表示跨越整个或部分初始时间段的时间段，所述时间段内仅在一天中的特定时间段内出现的瞬时葡萄糖水平。
在一些实施方案中，建议的糖尿病治疗是以下中的至少一种：饮食、休息、身体活动、胰岛素及药物。
在一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数反映了糖尿病的严重程度，所述严重程度小于在同一患者的初始时间段期间由当前曲线概率密度函数的形状反映的严重程度。
在一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数被配置为改善以下定量评估中的至少一个：患者的GV、GSI、IR及GB，其中改善GSI意味着将葡萄糖的频率降低到预定量以上以及改善葡萄糖负荷，并且将目标直方图移动到具有更接近正常葡萄糖值的单个峰值，改善GB意味着降低高葡萄糖症的GB水平，并且对于低葡萄糖症的情况增加GB水平，并且改善IR意味着改善患者体内细胞中葡萄糖的吸收。
在一些实施例中，个性化目标曲线概率密度函数反映了在第二阶段之前的个人改善的第一阶段以及由个性化目标曲线密度函数设计的任何其他个人改善的阶段。
在一些实施例中，曲线概率密度函数包括作为查找表或作为附加轴的可选信息。在一些实施方案中，所述可选信息包括最近食物进食的时间。在一些实施例中，所述可选信息包括身体活动。在一些实施方案中，所述可选信息包括糖尿病治疗。
在一些实施例中，一个或多个处理器被配置为确定在第二时间段内实现患者的曲线概率密度函数的目标曲线形状的程度的定量测量。
在一些实施例中，目标曲线概率密度函数是类高斯形状。
在一些实施例中，一个或多个处理器被配置为监测对一糖尿病治疗的一反应，包括：(i)监测并记录所述曲线概率密度函数在更近似高斯的一方向上的形状随时间的变化的量化程度；及(ii)监测并记录所述曲线概率密度函数的偏移的量化程度，所述曲线概率密度函数的偏移反映在所述曲线概率密度函数中出现一个或多个波峰的葡萄糖水平的降低。
在一些实施例中，一个或多个处理器被配置为输出以下的至少一个：(i)一种糖尿病、一种高葡萄糖的存在、一种低葡萄糖的存在以及一定程度的糖尿病严重程度；(ii)一暂定的诊断建议；及(iii)一暂定的治疗建议。
在一些实施例中，在所述初始时间段中每天的多次至少包含：餐前的一第一次及餐后的一第二次。
本发明可以适用于其他生物标志，例如：血压、心脏输出、脉搏输出、心脏输出及脉搏输出的变化。
如在本专利申请中所使用的，短语结构“(i)A及(ii)B中的至少一个”应理解为表示与“(i)A或(ii)B中的至少一个”相同。两个短语结构都包括“A”，“B”以及“A”和“B”的任何组合。
与用于测量葡萄糖水平的装置通信的存储器包括：存储器在所述装置内部的方案，以及包括外部存储器的方案。
虽然已经关于有限数量的实施例描述了本发明，但是应当理解，可以进行本发明的许多变化，修改及其他应用。因此，如以下权利要求中所述的要求保护的发明不限于本文描述的实施例。
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