一种连续生产o-叔丁基-l-苏氨酸叔丁酯的方法
阅读说明：本技术 一种连续生产o-叔丁基-l-苏氨酸叔丁酯的方法 (Method for continuously producing O-tert-butyl-L-threonine tert-butyl ester ) 是由 熊飞龙 于 2019-10-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种连续生产O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法,经过选用ZSM-5担载硅钨酸作为催化剂,采用两个管式反应串联的方式,提供了一种适应于工业化生产的连续生产O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法,该制备方法收率大于80％,纯度大于99％,且工艺简单、适合工业化生产的要求。(The invention relates to a method for continuously producing O-tert-butyl-L-threonine tert-butyl ester, which is suitable for industrial production by selecting ZSM-5 supported silicotungstic acid as a catalyst and adopting a mode of connecting two tubular reactions in series, wherein the yield of the preparation method is more than 80 percent, the purity of the preparation method is more than 99 percent, and the preparation method is simple and is suitable for the requirements of industrial production.)
技术领域
本发明属于多肽和蛋白质合成领域，尤其涉及一种连续生产O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法。
背景技术
O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯是合成多肽和蛋白质的重要原料，在多肽合成中，由于氨基酸叔丁酯很容易被酸分解，所以它常被用为羧基保护基来参加反应。氨基酸叔丁酯可从氨基酸与乙酸叔丁酯和高氯酸反应制得，也可从氨基酸在二氧六环和浓硫酸混合液中与异丁烯反应制得，后者反应简单，宜于操作。
美国专利US4601852揭示了O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯在人工合成人胰岛素中的应用，目前国内外报导合成连续生产O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法只有两种，第一种方法是以L-苏氨酸和异丁烯为原料，在浓硫酸的催化下生成目标化合物。这种方法根据L-苏氨酸是否保护又分成一步法和三步法。
JournalofAmericanChemicalSociety85,201-207(1963)介绍了先将L-苏氨酸中的氨基用苄氧羰基进行保护，然后再与异丁烯和浓硫酸进行反应，最后用10％钯炭脱去保护基苄氧羰基得到最终产物的三步法，总收率为30％。WO2005023756专利报导了由L-苏氨酸和异丁烯在浓硫酸的催化下经一步反应生成目标产物连续生产O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法，但收率只有43.22％。第二种方法是TetrahedronLetters53(2012)641-645介绍的方法，即以L-苏氨酸和甲基叔丁基醚为原料，在浓硫酸和分子筛存在下室温反应得到目标产物，收率只有35％。
中国专利CN106478439A公开了在反应釜中加入L-苏氨酸和有机溶剂，在-20℃～20℃内滴加有机酸催化剂；所述有机溶剂为含C3-C8醚类溶剂；反应完毕后在-50℃～0℃加入异丁烯，然后在此温度下继续反应12-144小时后结束反应；在-5℃～5℃加入水和氨水至pH＝7.5-8.0，分出有机相，水相加入乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗有机相，有机相经干燥、减压浓缩得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯粗品，粗品用乙酸成盐进行纯化。但异丁烯沸点为-6.9℃，且为了保持均相反应，需要在-50℃的低温下加入异丁烯，设备要求高、能耗高不利于工业化生产，且异丁烯是一种易燃易爆的气体，不利于运输和储存，给生产带来了极大的安全隐患，对工业生产的成本降低和环保要求没有任何好处。
由此可见，亟需寻找一种利于工业化生活生产，原料转化率高，产物选择性高的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种连续生产O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法，按如下工艺进行：
1)将L-苏氨酸和叔丁甲醚按一定比例导入静态混合器中充分混合，然后进料至第一管式反应器中，所述第一管式反应中预先装载有固体酸催化剂，在催化剂的作用下，L-苏氨酸3-位羟基与叔丁甲醚进行叔丁化反应得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物；
2)将第一管式反应器得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚同时导入到第二管式反应器中，所述的第二管式反应器中预先装载有固体酸催化剂，在催化剂的作用下，包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚继续反应获得到包含O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的产物混合物，对产物混合物减压蒸馏，收集70℃/0.05mmHg馏分，得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯。
所述第一管式反应器的反应温度为30-50℃，剂油比为1:10-20，原料的液时空速度为1-7h-1。
所述第二管式反应器的反应温度为70-90℃，剂油比为1:2-8，原料的液时空速度为0.1-0.5h-1。
优选地，所述第二管式反应中设有增加物流湍动传质的挡板，使第一管式反应产物流与叔丁基甲醚混合更加均有，提高单程转化率。
第一管式反应器进料中L-苏氨酸与叔丁甲醚的摩尔比例为1.8-3.2倍；第二管式反应的进料流中，叔丁甲醚的加入量为第一管式反应器L-苏氨酸进料摩尔量的1.5-3倍。
本发明在第一管式反应中优选将至少50％的L-苏氨酸转化为O-叔丁基-L苏氨酸。
L-苏氨酸与丁基化试剂的反应首先是3位碳上羟基苯叔丁基取代生成O-叔丁基-L-苏氨酸，然后继续反应生成O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯，两步反应的活性明显不同，氨基酸结构中的羧基的反应活性要明显低于3-位的羟基，二者所需要的反应条件明显不同，特别是采用叔丁醇或叔丁基甲醚作为丁基化试剂时其活性要低于异丁烯，若催化剂的活性不够，则对第二步反应条件过于苛刻，在实际生成中，导致重复性不高等缺陷。
本发明采用催化活性远高于硫酸的ZSM-5担载硅钨酸固体酸催化剂，根据两步反应的不同活性，采用两个管式反应串联的方式，先在第一管式反应的反应条件下，将至少50％的L苏氨酸转化为O-叔丁基-L-苏氨酸，然后在第二反应器中将O-叔丁基-L-苏氨酸进一步丁基化得到O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯，单程转化率可高达50％以上，O-叔丁基-L-苏氨酸选择性高达88％以上。
本发明所述的固体酸催化剂为ZSM-5担载硅钨酸，其用量为L-苏氨酸质量的0.5-2％。
所述ZSM-5担载硅钨固体酸催化剂的制备方法为：
1)将摩尔比为1:0.5-5的硅酸盐和钨酸盐溶于蒸馏水中，混合均匀后加入ZSM-5分子筛，超声分散3-10分钟后，搅拌反应1-3小时，加入液体酸使反应液的pH值为1-3，加热至50-60℃继续反应3-5小时，将硅酸根离子和钨酸根离子充分负载到ZSM-5分子筛上，过滤得到催化剂前体；
2)将步骤1)得到的催化剂前体先用0.1mol/L的稀盐酸洗涤，再用去离子水洗涤，然后80-100℃下真空干燥，400-500℃下焙烧3-5小时，得到ZSM-5担载硅钨酸催化剂。
本发明的优点与效果是：
本发明经过选用ZSM-5担载硅钨酸作为催化剂，采用两个管式反应串联的方式，提供了一种适应于工业化生产的连续生产O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法，该制备方法收率大于80％，纯度大于99％，且工艺简单、适合工业化生产的要求。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
【实施例1】
ZSM-5担载硅钨固体酸催化剂的制备方法为：
1)将0.1mol硅酸盐和0.1mol钨酸盐溶于2L蒸馏水中，混合均匀后加入300gZSM-5分子筛，超声分散10分钟后，搅拌反应3小时，加入液体酸使反应液的pH值为1，加热至60℃继续反应3小时，将硅酸根离子和钨酸根离子充分负载到ZSM-5分子筛上，过滤得到催化剂前体；
2)将步骤1)得到的催化剂前体先用0.1mol/L的稀盐酸洗涤，再用去离子水洗涤，然后100℃下真空干燥，500℃下焙烧5小时，得到ZSM-5担载硅钨酸催化剂。
【实施例2】
1)将L-苏氨酸和叔丁甲醚摩尔比1:1.8导入静态混合器中充分混合，然后进料至第一管式反应器中，所述第一管式反应中预先装载有实施例1制备的ZSM-5担载硅钨酸催化剂，在催化剂的作用下，L-苏氨酸3-位羟基与叔丁甲醚进行叔丁化反应得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物；所述第一管式反应器的反应温度为50℃，剂油比为1:15，原料的液时空速度为5h-1；
2)将第一管式反应器得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚同时导入到第二管式反应器中，所述的第二管式反应器中预先装载有实施例1制备的ZSM-5担载硅钨酸催化剂，在催化剂的作用下，包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚继续反应获得到包含O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的产物混合物，第二管式反应中设有增加物流湍动传质的挡板，所述第二管式反应器的反应温度为70℃，剂油比为1:2，原料的液时空速度为0.1h-1。第二管式反应的进料流中，叔丁甲醚的加入量为第一管式反应器L-苏氨酸进料摩尔量的1.5倍。
3)对产物混合物减压蒸馏，回收未反应的原料，收集70℃/0.05mmHg馏分得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯，产物混合物蒸馏前用气相色谱分析，结果如表1所示。
【实施例3】
1)将L-苏氨酸和叔丁甲醚摩尔比1:2导入静态混合器中充分混合，然后进料至第一管式反应器中，所述第一管式反应中预先装载有实施例1制备的ZSM-5担载硅钨酸催化剂，在催化剂的作用下，L-苏氨酸3-位羟基与叔丁甲醚进行叔丁化反应得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物；所述第一管式反应器的反应温度为30℃，剂油比为1:10，原料的液时空速度为1h-1；
2)将第一管式反应器得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚同时导入到第二管式反应器中，所述的第二管式反应器中预先装载有实施例1制备的ZSM-5担载硅钨酸催化剂，在催化剂的作用下，包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚继续反应获得到包含O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的产物混合物，第二管式反应中设有增加物流湍动传质的挡板，所述第二管式反应器的反应温度为80℃，剂油比为1:3，原料的液时空速度为0.2h-1。第二管式反应的进料流中，叔丁甲醚的加入量为第一管式反应器L-苏氨酸进料摩尔量的2倍。
3)对产物混合物减压蒸馏，回收未反应的原料，收集70℃/0.05mmHg馏分得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯，产物混合物蒸馏前用气相色谱分析，结果如表1所示。
【实施例4】
1)将L-苏氨酸和叔丁甲醚摩尔比1:1.8-3.2导入静态混合器中充分混合，然后进料至第一管式反应器中，所述第一管式反应中预先装载有实施例1制备的ZSM-5担载硅钨酸催化剂，在催化剂的作用下，L-苏氨酸3-位羟基与叔丁甲醚进行叔丁化反应得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物；所述第一管式反应器的反应温度为30℃，剂油比为1:10，原料的液时空速度为7h-1；
2)将第一管式反应器得到包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚同时导入到第二管式反应器中，所述的第二管式反应器中预先装载有实施例1制备的ZSM-5担载硅钨酸催化剂，在催化剂的作用下，包含O-叔丁基-L苏氨酸的反应混合物与叔丁甲醚继续反应获得到包含O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的产物混合物，第二管式反应中设有增加物流湍动传质的挡板，所述第二管式反应器的反应温度为90℃，剂油比为1:2，原料的液时空速度为0.1h-1。第二管式反应的进料流中，叔丁甲醚的加入量为第一管式反应器L-苏氨酸进料摩尔量的1.5倍。
3)对产物混合物减压蒸馏，回收未反应的原料，收集70℃/0.05mmHg馏分得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯，产物混合物蒸馏前用气相色谱分析，结果如表1所示。
【对比例1】
1)将L-苏氨酸和叔丁甲醚摩尔比1:3.3导入静态混合器中充分混合，然后进料至管式反应器中，所述第一管式反应中预先装载有实施例1制备的ZSM-5担载硅钨酸催化剂，在催化剂的作用下，L-苏氨酸3-位羟基与叔丁甲醚进行叔丁化反应得到包含O-叔丁基-L苏氨酸叔丁酯的反应混合物；管式反应器的反应温度为70℃，剂油比为1:2，原料的液时空速度为0.1h-1。
2)对产物混合物减压蒸馏，回收未反应的原料，收集70℃/0.05mmHg馏分得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯，产物混合物蒸馏前用气相色谱分析，结果如表1所示。
表1
上述说明已经充分揭露了本发明的具体实施方式。需要指出的是，熟悉该领域的技术人员对本发明的具体实施方式所做的任何改动均不脱离本发明的权利要求书的范围。相应地，本发明的权利要求的范围也并不仅仅局限于前述具体实施方式。