阅读说明：本技术 一种子宫支架及其制备方法 (Uterine stent and preparation method thereof ) 是由 夏佩佩 晏伟 魏征 于 2019-10-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种子宫支架及其制备方法,所述子宫支架包括硅橡胶膜片和药物,所述硅橡胶膜片外侧的孔隙率大于硅橡胶膜片中心位置的孔隙率,所述药物均匀分散在硅橡胶膜片内部,所述硅橡胶膜片外侧孔隙通过添加致孔剂形成。本发明通过在制备该子宫支架的过程中添加致孔剂达成外侧孔隙率与中心位置不一样,从而形成同一个子宫支架能分时间段释放不同的药物。(The invention provides a uterine support and a preparation method thereof, wherein the uterine support comprises a silicon rubber diaphragm and a medicament, the porosity of the outer side of the silicon rubber diaphragm is greater than the porosity of the central position of the silicon rubber diaphragm, the medicament is uniformly dispersed in the silicon rubber diaphragm, and the pores of the outer side of the silicon rubber diaphragm are formed by adding a pore-forming agent. According to the invention, the pore-forming agent is added in the process of preparing the uterine stent to achieve that the porosity of the outer side is different from the central position, so that the same uterine stent can release different medicines at different time periods.)

一种子宫支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，涉及一种子宫支架及其制备方法，更具体地涉及一种子宫支架的制备方法以及由此得到可分时间段释放药物的子宫支架。

背景技术

子宫是产生月经和孕育胎儿的器官，位于骨盆腔中央，是女性独有的脏器。其主要组成部分是肌肉，宫体的前壁和后壁几乎相互接触，中间的子宫腔仅为一裂缝。宫体壁由三层组织所组成，即浆膜层、肌肉层和黏膜层；黏膜层即子宫内膜层，又可分为三层，致密层、海绵层和基底层。致密层和海绵层是由基底层再生的增殖带，合称为功能层，对性激素敏感，在***的影响下发生周期性变化，若未受孕则功能层在每一周期最后脱落伴子宫出血，临床上表现为月经来潮。基底层紧贴肌肉层，对***不敏感，无周期性变化。正常子宫内膜腺体可分泌稀薄的碱性液体，以保持宫腔潮湿，因此，正常子宫前壁和后壁虽然离得很近，但不会粘连和生长在一起。

宫内手术后，子宫内膜基底层受损，特别是相同位置的前壁和后壁同时受损，宫腔即发生粘连。目前一致认为，对妊娠子宫的创伤是***的主要原因。创伤经常发生在产后或流产后1-4周因过量出血需***者。在此易感期，任何创伤都可引起子宫内膜基底层脱落，导致子宫壁相互粘着，形成永久粘连，致使子宫变形和对称性消失。其次，对非孕子宫内膜的创伤也可以引起***。文献报道，***可以发生在诊断性***、开腹肌瘤剔除、宫颈活检、子宫内膜息肉取出术、宫内置避孕器或者应用放射线治疗后。此外***还可以发生在各种宫腔镜手术后，例如宫腔镜下子宫肌瘤切除术、子宫纵膈切除术后等。

由此可见，在微创手术后，由于宫腔受损，相对创面贴合后粘连在一起的几率很大，***后经血无法畅通排出，育龄女性没有办法正常受孕，通常的方法是再次采用宫腔镜粘连切开术将粘连部位分割开来。但是，尽管宫腔镜手术得到了广泛应用，***的治疗仍然十分困难，***治疗的预后仍不理想，宫角等部位粘连或严重***，即便经过了宫腔分离术，仍然很容易出现复发现象，很难根治。而***术后妊娠为具有高度流产危险和胎盘异常的高危妊娠，需密切监护，防治并发症出现。因此，***的治疗不仅包括宫腔镜手术恢复宫腔正常形态，还应采取措施促进子宫内膜修复，预防***复发，最终恢复患者正常生活和生育功能。

目前对***分离术后预防再次粘连有众多的方法和手段，主要有，药物治疗、宫内屏障介质、球囊扩张法、生物胶治疗、羊膜移植、纤维宫腔镜探查及钝性分离术。但至今仍缺乏能绝对有效完全避免再次粘连的方法，也缺乏一个统一的治疗标准。

口服***药物对预防粘连有效果，但由于口服药物的肝脏首过效应，再加上盆腔血液循环系统的相对独立性，导致口服性激素药物大部分被肝脏截留，全身血药浓度不高，而尤其到达子宫内部的浓度甚低，生物利用度很低。

众多治疗方法大部分只是暂时性的将粘连几率降低，等到器械或药物作用消失后，再次粘连的概率很大，特别是对于中重度粘连患者。而增长子宫内膜，特别是增长已破坏到基底层的内膜是个难题，大剂量的口服药物对破坏了基底层的内膜作用甚微，而且对患者有很大副作用。子宫内膜厚度不足，是***症的主要因素之一。因此，如何激活基底层细胞，使其再次活化分化出功能层，使内膜厚度达到合理受孕的厚度，是防止粘连和恢复生育能力的关键。但是在修复好内膜之后医生往往需要分阶段释放药物或者各阶段使用不同种药物，例如，如何控制***和孕激素的先后释放速率就成为难题。

因此，开发一种分时间段释放药物的子宫支架非常有必要。

发明内容

为了解决上述现有技术存在的子宫内膜粘连治疗效果不佳的问题，本发明旨在提供一种子宫支架的制备方法以及由此得到可分时间段释放药物的的子宫支架。

本发明提供一种子宫支架，包括硅橡胶膜片和药物，所述硅橡胶膜片外侧的孔隙率大于硅橡胶膜片中心位置的孔隙率，所述药物均匀分散在硅橡胶膜片内部，所述硅橡胶膜片外侧孔隙通过添加致孔剂形成。

硅橡胶膜片(简称硅胶膜片)的外侧可以理解为在硅胶膜片的三维空间里围出一个第二空间，该第二空间不挨着所述硅胶膜片的任何一面，该第二空间定义为所述硅胶膜片的中心位置，该中心位置以外的空间为所述硅胶膜片的外侧。当所述中心位置的孔隙率小于硅胶膜片外侧的孔隙率时，子宫需要第一种药物时，分散于硅胶膜片外侧的药物优先释放，控制其释放时间，等到子宫需要第二种药物时，分散于中心位置的药物再释放。

所述硅胶膜片外侧的孔隙率大于硅胶膜片中心位置的孔隙率可以理解为同一单位面积的硅胶，外侧比中心位置具有更多的孔隙；或者相同数量的孔隙，外侧的孔隙大于中心位置的孔隙。通常可以通过测比表面积来分析出孔隙率大小。

此处可以理解为第一种药和第二种药是同一种药也可以是不同种药。优选为不同种类的药。优选的，可以进一步通过控制药物颗粒的粒径控制其释放速率。

通常情况下，一种硅胶膜片存在普遍相同的孔隙率，如何在同一片硅胶膜片上形成不同区域有不同孔隙率难度很大，本发明通过在制备该子宫支架的过程中添加致孔剂达成外侧孔隙率与中心位置不一样，从而形成同一个子宫支架能分时间段释放药物。

优选的，所述致孔剂为水溶性致孔剂。由于硅橡胶不溶于水，制备过程通过水洗可以将致孔剂洗去，不残留，安全简便。添加的致孔剂在硅橡胶成型的过程中以颗粒的形式占据硅橡胶中的非孔隙位置，然后水洗致孔剂后留出孔隙，致使添加致孔剂的硅橡胶比无添加致孔剂的硅橡胶具有更大孔隙密度或更大孔隙。

优选的，水溶性致孔剂选自聚乙烯醇(PVA)、明胶、***胶、瓜尔胶、硫酸软骨素、透明质酸(HA)、羧甲基纤维素钠(CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、果胶酸、肝素、葡萄糖、β-环糊精、壳聚糖或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。

优选的，所述药物包含***和孕激素。

优选的，所述***分散于硅胶膜片外侧，孕激素分散于硅胶膜片中心位置。

通常***和孕激素在人体中具有不同的分工，***是促进雌性动物***发育及性器官成熟的物质，而孕激素，使经***作用而增生的子宫内膜出现分泌现象，***变得粘稠，***不易通过，但孕激素与***既有拮抗作用又有协同作用，在治疗过程中***修复子宫内膜后，孕激素可以使增生期子宫内膜转化为分泌期内膜，更好治疗***不育。

优选的，孕激素的颗粒粒径大于***的颗粒粒径，进一步控制硅胶膜片中心位置的孕激素缓慢释放。

优选的，所述孕激素选自***、异炔诺酮、炔诺酮、左炔孕酮、地美孕酮、普美孕酮、奈斯孕酮、地屈孕酮、已酸孕酮、屈螺酮中的任意一种或至少两种的组合。

优选的，所述***选自苯甲酸***、戊酸***、炔雌醇、炔雌醚、妊马雌酮、乙烯雌酚、尼尔雌醇或普罗雌烯中的任意一种或至少两种的组合。

优选的，所述硅橡胶包括自改性HTV硅橡胶、RTV固体硅橡胶、LTV固体硅橡胶、RTV液态硅橡胶或LTV液态硅橡胶中的任意一种或至少两种的组合。

本发明还提供了一种子宫支架的制备方法，包含以下步骤：

1)将硅橡胶、催化剂、交联剂、药物混炼至均匀，成为过程中心膜片；

2)将硅橡胶、催化剂、交联剂、致孔剂、药物混炼至均匀，成为过程侧边膜片；

3)取一片步骤1)中的所述中间中心膜片置于两片步骤2)中的所述中间侧边膜片中间成三明治状，使其完全硫化；

4)剪裁成需要的形状即得到子宫支架。

步骤1)、2)中先形成过程中心膜片和过程侧边膜片，再通过步骤3)使其完全硫化，如此中心膜片和侧边膜片直接没有明显边界，成型效果等同于一体成形同时又具备不同区域不同孔隙密度。

优选的，所述硅橡胶是固态硅橡胶。

优选的，所述硅橡胶是液态硅橡胶；那么步骤1)的过程中心膜片和步骤2)的过程侧边膜片是通过半硫化成为半固态状。

优选的，步骤1)、2)中的药物为相同药物。

优选的，步骤1)、2)中的药物为不同药物。

优选的，步骤1)中的药物包含***，可选自苯甲酸***、戊酸***、炔雌醇、炔雌醚、妊马雌酮、乙烯雌酚、尼尔雌醇或普罗雌烯中的任意一种或至少两种的组合；步骤2)中的药物包含孕激素，选自***、异炔诺酮、炔诺酮、左炔孕酮、地美孕酮、普美孕酮、奈斯孕酮、地屈孕酮、已酸孕酮、屈螺酮中的任意一种或至少两种的组合。

优选的，所述步骤2)中的致孔剂为水溶性致孔剂，所述步骤3)中的三明治结构完全硫化后进行水洗。

优选的，所述水洗阶段加入表面活性剂。在水洗阶段加入表面活性剂，有助于子宫支架中的水溶性致孔剂被清洗干净、不残留。

优选的，所述水溶性致孔剂为：聚乙烯醇(PVA)、明胶、***胶、瓜尔胶、硫酸软骨素、透明质酸(HA)、羧甲基纤维素钠(CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、果胶酸、肝素、葡萄糖、β-环糊精、壳聚糖、海藻酸钠中的至少一种或任意组合。

相对现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明通过在制备该子宫支架的过程中添加致孔剂达成外侧孔隙率与中心位置不一样，从而形成同一个子宫支架能分时间段释放不同的药物。

附图说明

图1为本发明实施例1的药物释放量曲线图；

图2为本发明实施例2的药物释放量曲线图；

图3为本发明实施例3的药物释放量曲线图；

图4为本发明对比例1的药物释放量曲线图；

图5为本发明对比例2的药物释放量曲线图。

具体实施方式

下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。

实施例1

取液态硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、苯甲酸***(平均粒径为5000目)，四者按重量比例为80:0.2:0.1:20，混炼至均匀，半硫化成为半固态状中心膜片；

取液态硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、壳聚糖、苯甲酸***(平均粒径为5000目)，五者按重量比例为80:0.2:0.1:3:20，混炼至均匀，半硫化成为半固态状侧边膜片；

取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧边膜片中间成三明治状，通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片；剪裁成需要的形状即得到子宫支架；浸泡至水中2小时。

对以实施例1进行释放效果测试，通过效果药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，测试结果如图1所示，在第21天，中心位置苯甲酸***的叠加释放，重新出现峰值，形成第二阶段的药物释放。

实施例2

将液态硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、戊酸***(平均粒径为6000目)，四者按重量比例为80:0.2:0.1:15，混炼至均匀，半硫化成为半固态状中心膜片；

将液态硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、壳聚糖、***(平均粒径为4000目)，五者按重量比例为80:0.2:0.1:2:15，混炼至均匀，半硫化成为半固态状侧边膜片；

取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧边膜片中间成三明治状，通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片；剪裁成需要的形状即得到子宫支架；浸泡至水中2小时。

对以上实施例2进行释放效果测试，通过效果药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，测试结果如图2所示，第19天***的释放达到峰值，并在第30天趋于稳定。

实施例3

将固体硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、炔雌醇(平均粒径为5000目)，四者按重量比例为60:0.2:0.1:15，混炼至均匀，成为过程中心膜片；

将固体硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、透明质酸、炔诺酮(平均粒径为3500目)，五者按重量比例为60:0.2:0.1:3:15)混炼至均匀，成为过程侧边膜片；

取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧边膜片中间成三明治状，通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片；剪裁成需要的形状即得到子宫支架；加入含有季铵盐的水溶液中浸泡2小时。

对以上实施例3进行释放效果测试，通过效果药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，测试结果如图3所示，炔雌醇在第15天达到峰值并以比较平稳的趋势在释放。

对比例1

将液态硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、戊酸***(平均粒径为6000目)，四者按重量比例为80:0.2:0.1:15，混炼至均匀，半硫化成为半固态状中心膜片；

将液态硅橡胶、含氢硅油、铂催化剂、***(平均粒径为4000目)，五者按重量比例为80:0.2:0.1:15，混炼至均匀，半硫化成为半固态状侧边膜片；

取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧边膜片中间成三明治状，通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片；剪裁成需要的形状即得到子宫支架；对以对比例1进行释放效果测试，通过效果药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，测试结果如图4所示。从测试结果可以看出，子宫支架在制备过程中由于没加致孔剂壳聚糖，外侧孔隙率和中心位置孔隙率相同，戊酸***的释放速率稍微降低，但是***的释放量反而变快，在第5天就达到峰值。

对比例2

本对比例与实施例3基本相同，区别仅在于炔雌醇的平均粒径为3000目，炔诺酮平均粒径为5000目。

对对比例2进行释放效果测试，通过效果药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，测试结果如图5所示。从测试结果可以看出，孕激素炔诺酮由于平均粒径比***炔雌醇小释放速率明显变快，在第3天就达到峰值。

以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。