阅读说明：本技术 一种3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成方法 (Synthetic method of 3- (7-hydroxy-1-oxoisoindole-2-yl) piperidine-2, 6-diketone ) 是由 汪明中 朱明新 苏道 李金金 于 2019-11-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成方法,其通过式(Ⅰ)化合物在盐酸、铜催化剂、亚硝酸钠的存在下,在60～80℃下反应制得式(Ⅱ)化合物,其中,所述的式(Ⅰ)化合物的结构式为：<Image he="222" wi="483" file="DDA0002290499100000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>所述的式(Ⅱ)化合物的结构式为：<Image he="208" wi="460" file="DDA0002290499100000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>R为CH<Sub>2</Sub>、C＝O、O＝S＝O、NH、N-CH<Sub>3</Sub>、N-CH<Sub>2</Sub>-CH<Sub>3</Sub>、N-CH<Sub>2</Sub>-CH<Sub>3</Sub>、N-(CH<Sub>2</Sub>)<Sub>2</Sub>-CH<Sub>3</Sub>或N-(CH<Sub>2</Sub>)<Sub>3</Sub>-CH<Sub>3</Sub>。本发明具有反应条件温和、易操作,合成稳定不易开环,原料简单等优点,为泊马度胺、来那度胺类的新药合成提供便利。(The invention relates to a synthesis method of 3- (7-hydroxy-1-oxoisoindole-2-yl) piperidine-2, 6-diketone, which is characterized in that a compound shown in a formula (I) reacts at the temperature of 60-80 ℃ in the presence of hydrochloric acid, a copper catalyst and sodium nitrite to obtain a compound shown in a formula (II), wherein the compound shown in the formula (I) has a structural formula: the structural formula of the compound of the formula (II) is as follows: r is CH 2 、C＝O、O＝S＝O、NH、N‑CH 3 、N‑CH 2 ‑CH 3 、N‑CH 2 ‑CH 3 、N‑(CH 2 ) 2 ‑CH 3 Or N- (CH) 2 ) 3 ‑CH 3 . The invention has the advantages of mild reaction condition, easy operation, stable synthesis, difficult ring opening, simple raw materials and the like,provides convenience for synthesizing novel pomalidomide and lenalidomide medicines.)

一种3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成 方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成方法。

背景技术

3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物是一类具有重要作用的医药前体，它们被广泛应用于合成及药物化学领域，如度胺类药物的合成。度胺类药物，是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤活性，引起了人们的广泛关注。

一种度胺类的来那度胺作为一种免疫调节类药物，该药具备多种作用机制，在体外研究中，来那度胺有三种主要的作用:1)直接抗肿瘤作用2)抑制血管生成3)免疫调节。在体内，来那度胺通过抑制骨髓基质细胞的支持，抗血管生成和抗破骨作用，以及免疫调节活性，直接或间接诱导肿瘤细胞的凋亡。在分子水平上，来那度胺已被证明与泛素E3连接酶相互作用并靶向该酶降解Ikaros转录因子IKZF1和IKZF3。这一机制是出乎意料的，因为它表明，来那度胺的主要作用是重新定位酶的活性，而不是阻断酶或信号通路的活性，从而代表一种新的药物作用模式。另一种度胺类的泊马度胺是一种沙利度胺类似物，可增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应、抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成、诱导肿瘤细胞凋亡，在各类恶性肿瘤、免疫性疾病的治疗中受到广泛关注。

目前，3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物的合成主要采用强酸硫酸为溶剂，而强酸硫酸具有强烈的腐蚀性和氧化性，因此需要谨慎使用，另外，目前的合成方法反应剧烈，因此，易开环。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、合成稳定不易开环的3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

本发明一方面提供一种3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成方法，其通过式(Ⅰ)化合物在盐酸、铜催化剂、亚硝酸钠的存在下，在60～80℃下反应制得式(Ⅱ)化合物，其中，所述的式(Ⅰ)化合物的结构式为：

所述的式(Ⅱ)化合物的结构式为：R为CH₂、C＝O、O＝S＝O、NH、N-CH₃、N-CH₂-CH₃、N-CH₂-CH₃、N-(CH₂)₂-CH₃或N-(CH₂)₃-CH₃。

本发明的反应方程式为：

优选地，所述的铜催化剂为CuCl、CuCl₂、CuI、CuOAc、[Cu(OH)TMED]₂Cl₂、Cu(I)、Cu(II)、Cu-Al₂O₃、Cu中的一种或多种。

优选地，所述的盐酸的浓度为10～20N。

优选地，控制反应温度为70～80℃。

进一步优选地，控制反应温度为75～80℃。

优选地，所述的式(Ⅰ)化合物和所述的亚硝酸钠的投料摩尔比为1:0.9～1.1。

优选地，所述的合成方法的投料步骤为：在冰浴条件下，在反应器中加入所述的盐酸，然后加入所述的式(Ⅰ)化合物，搅拌0.8～1.2h，然后加入所述的铜催化剂和所述的亚硝酸钠，搅拌20～40min。

优选地，所述的合成方法还包括后处理步骤：反应完成后，用***萃取反应液，然后用无水硫酸镁干燥，然后旋蒸、通过硅胶柱色谱层析纯化，再使用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱得到所述的式(Ⅱ)化合物。

进一步优选地，所述的混合液中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为20～30:1。

本发明另一方面提供一种所述的合成方法合成的3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在度胺类药物合成中的应用。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明采用铜催化剂，一方面原料廉价易得，另一方面催化简便高效，本发明采用盐酸替代硫酸，使得反应条件更为温和，避免了由于反应条件过于剧烈而开环的情况。本发明具有反应条件温和、易操作，合成稳定不易开环，原料简单等优点，为泊马度胺、来那度胺类的新药合成提供便利。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。

原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。

化合物的结构通过核磁共振(¹H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用ACF-400BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl₃)或氘代二甲亚砜(DMSO-D₆)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。

实施例1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮的合成：

冰浴条件下，在烧瓶中15N的HCl(15mL)中加入4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.73g,1mmol)，并搅拌1h。然后将适量的铜粉(0.013g，0.2mmol)和NaNO₂(0.69g,1mmol)缓慢地加入到该混合液中，搅拌30min后，升温至80℃反应1h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥。旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝20/1)洗脱得到化合物I-1(2.47g)。收率：90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.20(s,1H),7.78(dd,1H),7.46(t,1H),7.11(dd,1H),5.50(t,1H),2.61(td,2H),2.23(m,2H)。

实施例2：3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成：

冰浴条件下，在烧瓶中15N的HCl(15mL)中加入4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.73g,1mmol)，并搅拌1h。然后将适量的铜粉(0.013g,0.2mmol)和NaNO₂(0.69g,1mmol)缓慢地加入到该混合液中，搅拌30min后，升温至80℃反应1h。反应结束后，用***萃取，无水硫酸镁干燥。旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝20/1)洗脱得到化合物I-2(2.34g)。收率：90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),7.21(m,1H),6.98(ddt,1H),6.87(dd,1H),4.44(t,1H),4.30(d,2H),2.58(qt,2H),2.07(m,2H)。

对比例1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1,3-二酮的开环

0℃条件下，在15N的硫酸(15mL)中加入4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.73g,1mmol)，并搅拌1h。将NaNO₂(0.69g,1mmol)溶液缓慢地加入到该混合液中，0℃下搅拌30min后，升温至80℃反应1h。反应结束后，后处理同实施例1，得开环产物2-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸2.84g。收率97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),10.48(s,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,2H),7.04(s,1H),4.87(s,1H),2.33–2.27(m,2H),2.25(s,1H),2.18(s,1H),0.33(s,1H).

结论：硫酸条件下，确实发生开环。

对比例2：3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的开环

0℃条件下，在15N的硫酸(15mL)中加入4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.73g,1mmol)，并搅拌1h。将NaNO₂(0.69g,1mmol)溶液缓慢地加入到该混合液中，0℃下搅拌30min后，升温至80℃反应1h。反应结束后，后处理同实施例2，得开环产物2-(7-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸2.74g。收率98％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),10.59(s,1H),7.28(s,1H),6.88(s,1H),6.84(s,1H),4.88(s,1H),4.39(s,1H),4.28(s,1H),3.31(s,1H),2.34–2.30(m,2H),2.26(s,1H),2.15(s,1H).

结论：硫酸条件下，确实发生开环。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。