阅读说明：本技术 取代的n-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺及其用途 (Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and their use ) 是由 H.贝克 R.卡斯特 M.梅宁豪斯 L.迪茨 C.菲尔斯特纳 T.施泰尔费尔德 S.安劳 于 2018-04-04 设计创作，主要内容包括：本申请涉及新颖的取代的<I>N</I>-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺衍生物,其制备方法,其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用于治疗和/或预防疾病,特别是用于治疗和/或预防纤维化和炎性疾病的药物的用途。(The present application relates to novel substituted N -arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamide derivatives, method for the production thereof, the use thereof for the treatment and/or prophylaxis of diseases, alone or in combination, and the use thereof for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and/or prophylaxis of fibrotic and inflammatory diseasesIts application is disclosed.)

具体实施方式

包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R¹表示溴，和

R²、R³和R⁴各自表示氢。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R¹表示乙炔基，和

R²、R³和R⁴各自表示氢。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R⁵表示甲基或氯。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R⁵表示甲基。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R⁶表示苯基，其可以被氟单取代。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R⁶表示苯基。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

Y表示键。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

Y表示下式的基团

#¹−CH₂−#²

其中

#¹表示与碳原子的连接位点，

#²表示与羧基的连接位点。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

Y表示下式的基团

#¹−CH₂CH₂−#²

其中

#¹表示与碳原子的连接位点，

#²表示与羧基的连接位点。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

X表示−O−。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R⁸表示氢或甲基。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R^7A表示甲基，

R^7B表示氢。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

Ar表示苯基，

其中苯基可以被氟最多四取代或被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，相同或不同地，最多三取代，或其中苯基的两个取代基，如果它们与相邻的环原子相连的话，则这两个取代基任选彼此连接，一起形成亚甲基二氧基。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

Ar表示苯基，

其中苯基可以被氟最多四取代或被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，相同或不同地，最多三取代。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

Ar表示2-吡啶基，

其中2-吡啶基可以被氯或甲氧基，相同或不同地，最多二取代。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R²、R³和R⁴彼此独立地表示氢。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R¹表示溴，

R²、R³、R⁴ 各自表示氢，

R⁵表示甲基，

R⁶表示苯基。

本发明的另一个具体实施方式包括式(I)化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

R¹表示乙炔基，

R²、R³、R⁴ 各自表示氢，

R⁵表示甲基，

R⁶表示苯基。

不取决于各自给出的基团的组合，在基团的各自组合或优选组合中单独给出的基团定义也被其它组合的基团定义任意替换。

非常特别优选的是上述优选范围中的两个或更多个的组合。

作为优选、特别优选和非常特别优选提及的基团定义适用于式(I)化合物和以相应的方式适用于所有中间体。

本发明还提供了制备本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于，在第一步骤中使式(II)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶具有上文给出的含义，

[A] 在活化羧酸官能的情况下与式(III-A)或(III-B)的胺化合物反应

其中R^7A、R^7B、R⁸、R⁹和Ar具有上文给出的含义，

和

T表示酯保护基，特别是(C₁-C₄)-烷基，

和任选地在随后的步骤中

[B] 使在与胺化合物(III-B)反应后由步骤[A]获得的式(IV)化合物的酯基团T解离

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7A、R^7B、R⁸、R⁹和Ar具有上文给出的含义，

和

T表示酯保护基，特别是(C₁-C₄)-烷基，

并且将如此获得的式(I)化合物任选地分离为其对映异构体和/或非对映异构体和/或用相应的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7A、R^7B、R⁸、R⁹和Ar具有上文给出的含义。

偶联反应(II) + (III-A) → (I)和(II) + (III-B) → (IV) [酰胺形成]可以以直接途径借助于缩合剂或活化剂或通过可由(II)得到的羧酰氯或羧酰咪唑的中间步骤来实现。

作为此类缩合剂或活化剂合适的是，例如，碳二亚胺类如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物如N,N'-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，1,3,5-三嗪衍生物，如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐，磷化合物如正丙烷膦酸酐（PPA）、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或苯并***-1-基氧基三(吡咯烷子基（pyrrolidino）)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，或脲鎓化合物如O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N,N, N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(1H-6-氯苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，任选地与其它助剂组合，所述助剂如1-羟基苯并***(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，以及作为碱合适的是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱如三乙胺、N-甲基吗啉（NMM）、N-甲基哌啶(NMP)、DIPEA、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。优选使用的缩合剂或活化剂是与DIPEA组合的O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。

在经由可从（II）得到的羧酰氯或羧酰咪唑的两阶段反应方案的情况下，在常规碱的存在下进行与胺组分(III-A)/(III-B)的偶联，所述常规碱为例如碳酸钠或碳酸钾、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉 (NMM)、N-甲基哌啶 (NMP)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶 (DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、或氢化钠或氢化钾。作为碱，优选使用三乙胺或DIPEA。

优选的偶联方法是(II)与胺化合物(III)借助于缩合剂或活化剂的直接反应。

用于所提及的偶联反应的惰性溶剂是-根据所使用的方法-例如醚，如***、异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双-(2-甲氧基乙基)醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶，二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N'-二甲基丙撑脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用这些溶剂的混合物。优选使用N,N-二甲基甲酰胺。该偶联通常在0℃至+130℃，优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。

羧酰咪唑本身可以根据已知方法，在升高的温度（+60℃至+150℃）下，在相应较高沸点的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，通过(II)与N,N'-羰基二咪唑（CDI）的反应得到。羧酰氯的制备以常规方式，通过在惰性溶剂如二氯甲烷中，用亚硫酰氯或草酰氯处理（II）来完成。

作为酯保护基T通常合适的是本领域技术人员已知的所有保护基，例如合适取代的甲基，如甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、苄氧基甲基(BOM)、苯甲酰甲基和N-苯二甲酰亚氨基甲基，合适2-取代的乙基，如4-甲基苯基磺酰基乙基(TSE)、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基和2-(2'-吡啶基)乙基(PET)、烯丙基、苄基，合适取代的苄基，如二苯基甲基(DPM)、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2,4,6-三甲基苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基(PMB)、胡椒基和合适取代的甲硅烷基，如三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和二叔丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)；在本发明的方法中，尤其且优选使用(C₁-C₄)-烷基作为酯保护基T。

在方法步骤(IV) → (I)中的酯保护基T的解离根据常规方法进行，其中在惰性溶剂中用酸或碱处理酯，其中在后一种变体中，将首先产生的羧酸的盐通过随后的用酸处理转化成游离的羧酸。在叔丁基酯的情况下，酯裂解优选用酸进行。甲酯和乙酯优选借助于碱来裂解。苄基酯也可以替代地在合适的催化剂例如活性炭载钯的存在下通过氢化（氢解）来解离。甲硅烷基酯可以通过用酸或氟化物例如四丁基氟化铵处理来裂解。

作为惰性溶剂，适合用于这些反应的是水和用于酯裂解的常用有机溶剂。这些特别包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇，醚，如***、四氢呋喃、1,4-二噁烷或者1,2-二甲氧基乙烷，或者其它的溶剂，如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况中，优选使用水与四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况中，优选使用二氯甲烷，和在与氯化氢反应的情况中，优选使用1,4-二噁烷，各自在无水的条件下。

适合于水解反应的碱是常见的无机碱。这些特别地包括碱金属-或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钡，或者碱金属-或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。优选使用氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液。

对于酯裂解合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或其混合物，任选地添加水。优选使用氯化氢或者三氟乙酸。

所述酯裂解通常在-20℃到+100℃、优选在0℃到+80℃的温度范围内进行。

式(I)化合物可以根据常规方法转化为其衍生自碱的对应的盐。

由常用碱衍生的式(I)化合物的盐可以例如通过将碱如碱金属-和碱土金属氢氧化物溶液加入式(I)化合物中来制备。优选使用氢氧化物水溶液(例如氢氧化钠溶液)。氢氧化物水溶液(例如氢氧化钾溶液)也可通过将溶解在有机溶剂中的有机金属化合物(例如叔丁醇钾的THF溶液)与水或水溶液混合而原位产生。所涉及的由碱衍生的盐也可以通过将碱例如碱金属-和碱土金属氢氧化物溶液加入到式(IV)的酯化合物中，通过首先解离酯基T并直接原位形成所涉及的盐，即不分离游离羧酸来制备。在通过碱解离方面，优选的酯基T是甲基和乙基。

取决于各自的取代方式，式(II)化合物可以通过类似于文献已知的方法(参见WO2016/146602A1，26-32页)使式(V)的靛红衍生物与式(VI)的酮亚甲基化合物在酸或碱介导的缩合反应中反应来得到式(VII)化合物(方案1)或使式(VIII)的邻氨基苯基乙酸酯与式(IX)的二酮化合物在酸诱导的缩合反应中反应来得到式(VII-A)化合物(方案2)来制备。

方案1:

方案2:

式(V)的靛红衍生物与式(VI)的酮亚甲基化合物缩合得到式(VII)的喹啉-4-甲酸(方案1)可以通过在含水酸如硫酸或浓盐酸存在下或在含水碱如氢氧化钠-或氢氧化钾水溶液存在下加热反应物来实现。在使用酸的情况下，优选使用乙酸作为反应的溶剂；在碱性反应方案的情况下，优选使用醇溶剂如甲醇或乙醇。缩合通常在+70℃至+120℃的温度范围内进行[参见，例如，K. Lackey和D. D. Sternbach，Synthesis，1993，993-997; A. N. Boa等人，Bioorg. Med. Chem. 2005，13 (6)，1945-1967]。

得到式(VII-A)的喹啉-4-甲酸的缩合反应(方案2)类似地通过将式(VIII)的邻氨基苯基乙酸酯和式(IX)的二酮与含水酸，特别是浓盐酸一起加热来进行。对于此反应，在此也优选使用乙酸作为惰性溶剂。

就其本身而言，式(VIII)的邻氨基苯基乙酸酯可按照文献中描述的方法，通过式(XX)的α-氯代乙酸酯与式(XXI)的硝基苯基衍生物的碱介导反应，转化成式(XXII)的邻硝基苯基乙酸酯(方案3)。随后的硝基还原得到式(XXI)化合物可以通过例如催化氢化来得到[参见P. Beier等人，J. Org. Chem. 2011，76，4781-4786]。

方案3:

取决于各自的取代模式，式(III-A)和(III-B)化合物可以例如通过以下方案4至10中和在实验部分中在各自的实施例中描述的合成路线，以及类似于文献已知的合成方法来制备：

方案4 (对于Y = #¹−(CH₂)_n−#²，n = 0、1、 2、3 (III-B-1)).

[烷基 = 甲基、乙基; Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基; T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基; n = 0、1、2、3; a): 对于n = 0：二碳酸二叔丁酯，LDA，-78℃; 对于n = 1：溴乙酸叔丁酯，LDA或LiHMDS，-78℃; 对于n = 2：3-溴丙酸叔丁酯，LDA或LiHMDS，-78℃; 或丙烯酸叔丁酯、碳酸钾或氢化钠; 对于n = 3：4-溴丁酸叔丁酯，LDA，-78℃ b): H₂，雷尼镍或PtO₂。LDA = 二异丙基氨基锂; LiHMDS = 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂]。

方案5 (对于R⁸ = 氟 (III-B-2)、羟基 (III-B-3))。

[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基; T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基; n =0、1、2、3; a): 例如KCN或TMSCN; b) DAST; c): H₂，催化剂，例如雷尼镍或PtO₂。DAST = 二乙基氨基三氟化硫]。

方案6 (对于R^7A/R^7B = H，Me (III-B-4)).

[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基; T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基; a): 硝基乙烷，碱，例如2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍; b) 锌粉，盐酸]。

方案7 (对于R^10A/R^10B = Me，Me (III-B-5)或F，F (III-B-6)).

[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基; T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基; a):LDA，-78℃; b) 锌; c) H₂，雷尼镍; d) H₂，PtO₂。LDA = 二异丙基氨基锂]。

方案8 (对于X = NH (III-B-7)或NMe (III-B-8)).

[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基; T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基; a):TMS-CN; b) H₂，雷尼镍]。

方案9 (对于X = S (III-B-9)或SO₂ (III-B-10)).

[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基; T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基; a) 例如在DCM中; b) SnCl₂; c) 保护氨基官能团，例如作为NH-Boc: 二碳酸二叔丁酯，三乙胺;d) mCPBA; e) 氨基官能团脱保护，例如HCl/二氧杂环己烷。Boc = 叔丁氧基羰基; DCM =二氯甲烷]。

方案10 (对于X = O (III-B-11)).

[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基; T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基; PG = 保护基，例如Boc; a) Rh₂(OAc)₄; b) 氨基官能团脱保护，例如HCl/二氧杂环己烷。Boc = 叔丁氧基羰基]。

取决于适宜性，将本发明化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体也可以任选地在中间体(III-A)、(III-B)或(IV)的阶段已经进行，然后按照上述反应顺序以分离的形式进一步反应。在这种分离之前，为中间体(III-A)和(III-B)的胺官能团提供保护基如Boc可能是合适的，然后在分离之后再次将其脱保护。对于中间体的立体异构体的这种分离，同样优选使用在非手性或手性分离相上的色谱法。

式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)、(XV)、(XVII)、(XIX)、(XX)、(XXII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVII)、(XVIII)和(XXIX)的化合物同样是商购可得的或作为在文献中描述的那样，或者它们可以从其它商购可得的化合物起始，以简单的方式以类似于文献已知的方法来制备。

详细的方法和其它参考数据也可在实验部分中在制备起始化合物和中间体的段落中找到。

如果合适，本发明的其它式(I)化合物还可以通过转化各个基团和取代基的官能团（特别是在R¹和R⁵下列出的那些）来制备，其中从通过上述方法获得的式(I)化合物或其前体起始。这些转化根据本领域技术人员熟悉的常规方法进行，并且包括例如下述反应，如亲核或亲电取代反应、过渡金属介导的偶联反应、金属有机物(例如Grignard化合物或有机锂)的制备-和加成反应、氧化-和还原反应、氢化、卤化(例如氟化、溴化)、脱卤化、胺化、烷基化和酰化，羧酸酯、羧酰胺和磺酰胺的形成，酯裂解和-水解以及引入和除去临时保护基团。

本发明的化合物具有有价值的药理学性质，并可用于治疗和/或预防人和动物的疾病。

本发明的化合物是FP受体的有效的化学和代谢稳定的拮抗剂(“FP拮抗剂”)，并因此适合用于治疗和/或预防疾病和病理过程，特别是在炎性事件和/或组织-或血管重构的过程中涉及FP受体的那些。

在本发明范围内，这些特别包括如间质性特发性肺炎的组的疾病，其包括特发性肺纤维化(IPF)，急性间质性肺炎，非特异性间质性肺炎，淋巴间质性肺炎，伴随间质性肺病的呼吸性细支气管炎，隐源性机化性肺炎，脱屑性间质性肺炎和不可分类的特发性间质性肺炎，以及肉芽肿性间质性肺病，类风湿性关节炎伴间质性肺病、已知病因的间质性肺病和其他病因不明的间质性肺疾病，肺动脉高压(PAH)和其他形式的肺高压(PH)，闭塞性细支气管炎综合征 (BOS)，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺结节病，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤(ALI)，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，肺气肿（例如由于香烟烟雾引起的肺气肿），囊性纤维化(CF)，肾脏的炎性和纤维化的疾病，慢性肠炎（IBD，克罗恩病，溃疡性结肠炎），腹膜炎，腹膜纤维化，类风湿性疾病，多发性硬化，炎性和纤维化的皮肤病，镰状细胞性贫血以及炎性和纤维化的眼病。

本发明的化合物还可用于治疗和/或预防具有间歇性或持续性进程的不同严重程度的哮喘病（难治性哮喘，支气管性哮喘，过敏性哮喘，内因性哮喘，外因性哮喘，由于药物或由于粉尘诱发的哮喘），治疗和/或预防各种形式的支气管炎（慢性支气管炎，感染性支气管炎，嗜酸粒细胞性支气管炎），支气管扩张，肺炎，农民肺和相关疾病，咳嗽和感冒（慢性炎性咳嗽，医源性咳嗽），鼻粘膜炎症（包括药物性鼻炎，血管舒缩性鼻炎和季节依赖性的变应性鼻炎，例如花粉过敏）和息肉。

此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压（高血压），心力衰竭，冠心病，稳定和不稳定型心绞痛，肾性高血压，外周和心脏血管疾病，心律失常，房性和室性心律失常以及传导失常，例如房室传导阻滞I-III，室上性心动过速，房颤，心房扑动，心室纤维性颤动，心室扑动，室性心动过速，尖端扭转性室性心动过速，房性和室性期外收缩，AV交接区性期前收缩，病态窦房结综合征，晕厥，AV结折返性心动过速，Wolff-Parkinson-White综合征，急性冠脉综合征（ACS），自身免疫性心脏病（心包炎，心内膜炎，心瓣膜炎（Valvolitis），主动脉炎，心肌病），拳击手心肌病，动脉瘤，休克如心源性休克，脓毒性休克和过敏性休克，此外用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和缺血，如心肌缺血，心肌梗塞，中风，心脏肥大，短暂性和缺血性发作，先兆子痫，炎性心血管疾病，冠状动脉和外周动脉的痉挛，水肿形成，例如肺水肿，脑水肿，肾水肿或由心力衰竭引起的水肿，外周循环障碍，再灌注损伤，动脉和静脉血栓形成，微量白蛋白尿，心肌功能不全，内皮功能障碍，微血管和大血管损伤（血管炎），以及防止再狭窄，例如在溶栓治疗后，经皮腔内血管成形术（PTA），经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA），心脏移植和旁路手术。

在本发明意义上，术语心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性表现形式，及其特异性或相关疾病类型，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全身性衰竭，缺血性心肌病，扩张型心肌病，肥厚性心肌病，特发性心肌病，糖尿病性心肌病，先天性心脏缺损，心脏瓣膜缺损，与心脏瓣膜缺陷相关的心力衰竭，二尖瓣狭窄，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣关闭不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣关闭不全，联合心脏瓣膜缺损，心肌炎症（心肌炎），慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心肌病，心脏贮积病以及舒张期和收缩期心力衰竭。

本发明的化合物此外适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是肾功能不全和肾衰竭。在本发明意义上，术语肾功能不全和肾衰竭包括其急性和慢性表现形式，也包括潜在的或相关的肾脏疾病，如肾低灌注，透析相关性低血压，阻塞性尿路病，肾小球病，肾小球性肾炎，急性肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾小管间质性疾病，肾病，如原发性和先天性肾病，肾炎，免疫性肾病如肾脏移植排斥反应和免疫复合物诱发的肾病，由有毒物质诱发的肾病，造影剂诱发的肾病，糖尿病和非糖尿病性肾病，肾盂肾炎，肾囊肿，肾硬化，高血压性肾硬化和肾病综合征，这可以例如通过异常降低的肌酸酐-和/或水分***，尿素、氮、钾和/或肌酸酐的异常升高的血液浓度，肾酶例如谷氨酰合成酶改变的活性，改变的尿渗透压或尿量，升高的微量白蛋白尿，大量白蛋白尿，肾小球和小动脉的损伤，管状扩张，高磷酸盐血症和/或透析需要来诊断表征。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，所述后遗症为例如高血压，肺水肿，心力衰竭，***，贫血，电解质紊乱（例如高钾血症，低钠血症）和骨骼-和碳水化合物代谢中的紊乱。

此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防***的疾病，例如良性***综合征（BPS），良性***增生症（BPH），良性***增大（BPE），膀胱排空障碍 （BOO），下尿路综合征（LUTS），神经源性膀胱过度活动症（OAB），尿失禁，例如混合性尿失禁，急迫性尿失禁，应力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI，UUI，SUI，OUI），盆腔疼痛，以及***功能障碍和女性性功能障碍。

本发明的化合物还可用于治疗女性生殖系统的疾病，如子宫肌瘤，子宫内膜异位症，痛经和提前宫缩，以及外周介导的炎性疼痛（例如在有症状的子宫内膜异位症的情况下）。此外，它们适用于预防或治疗多毛症（Hirsutismus）和多毛症（Hypertrichose）。

此外，本发明的化合物具有抗炎作用，因此可用作抗炎剂，用于治疗和/或预防败血症（SIRS），多器官功能衰竭（MODS，MOF），肾脏的炎性疾病，慢性肠炎 （IBD，克罗恩病，溃疡性结肠炎），胰腺炎，腹膜炎，膀胱炎，尿道炎，***炎，Epidimytitis，***，输卵管炎，外阴***炎，类风湿性疾病，关节炎，中枢神经系统的炎性疾病，多发性硬化，炎性皮肤病和炎性眼病。

本发明的化合物也适用于治疗和/或预防内脏器官的纤维化疾病，例如肺，心脏，肾脏，骨髓和特别是肝脏，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明意义上，术语纤维化疾病尤其包括这样的疾病，如肝纤维化，肝硬化，肺纤维化，心内膜心肌纤维化，肾病，肾小球性肾炎，间质性肾纤维化，糖尿病引起的纤维化损伤，骨髓纤维化，腹膜纤维化和类似的纤维化疾病，硬皮病，硬斑病，瘢痕疙瘩，肥厚性瘢痕形成，痣，糖尿病性视网膜病变，增殖性玻璃体视网膜病变和***的疾病（例如结节病）。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合，用于防治术后瘢痕形成，例如在青光眼手术后，和对老化或角质化皮肤用于化妆目的。

本发明的化合物也可用于治疗和/或预防贫血，如溶血性贫血，尤其是血红蛋白病，如镰状细胞性贫血和地中海贫血，巨幼细胞贫血，缺铁性贫血，由于急性失血引起的贫血，骨髓浸润性贫血（Verdrängungsanämien）和再生障碍性贫血。

此外，本发明的化合物适用于治疗癌症疾病，例如皮肤癌，脑肿瘤，乳癌，骨髓瘤，白血病，脂肪肉瘤，胃肠道、肝脏、胰腺、肺、肾、输尿管、***和生殖道的癌以及淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防动脉硬化，脂质代谢紊乱和血脂异常（低脂蛋白血症，高甘油三酯血症，高脂血症，联合高脂血症，高胆固醇血症，无β脂蛋白血症，谷固醇血症），黄瘤病，丹吉尔病，肥胖症（Fettsucht）（肥胖症（Adipositas）），脂肪过多症（多脂症），代谢性疾病（代谢综合征，高血糖症，胰岛素依赖性糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，妊娠糖尿病，高胰岛素血症，胰岛素耐受性，葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症，如视网膜病变，肾病和神经病变），胃肠道和腹部疾病（舌炎，牙龈炎，牙周炎，食管炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，克罗恩病，结肠炎，直肠炎，***瘙痒症，腹泻，乳糜泻，肝炎，肝纤维化，肝硬化，胰腺炎和胆囊炎），中枢神经系统疾病和神经退行性紊乱（中风，阿尔茨海默病，帕金森病，痴呆，癫痫，抑郁症，多发性硬化），免疫疾病，甲状腺疾病（甲状腺机能亢进），皮肤病（银屑病，痤疮，湿疹，神经性皮炎，各种形式的皮炎，例如abacribus皮炎，光化性皮炎，过敏性皮炎，氨性皮炎，人工性皮炎，自发性皮炎，异位性皮炎，热激性皮炎，灼伤性皮炎皮炎，冻伤性皮炎，化妆品性皮炎，焦痂性皮炎，剥脱性皮肤炎，gangraenose皮炎，淤积性皮炎，疱疹样皮炎，苔藓样皮炎，线状皮炎，恶性皮炎，药疹性皮炎，掌跖皮炎（Dermatitispalmaris et plantaris），寄生性皮炎，光应性接触性皮炎，光毒性皮炎，脓疱性皮炎，脂溢性皮炎，晒伤，中毒性皮炎，溃疡性皮炎，毒物性皮炎（Dermatitis veneata），感染性皮炎，热原性皮炎（pyrogenic dermatitis）和酒糟鼻样皮炎，以及角膜炎，大疱生成，血管炎，蜂窝组织炎，脂膜炎，红斑狼疮，红斑，淋巴瘤，皮肤癌，Sweet综合征，韦伯 - 克里斯汀综合征，瘢痕形成，疣形成，冻疮），炎性眼病（结节病，睑炎，结膜炎，虹膜炎，葡萄膜炎，绒膜炎，眼炎），病毒性疾病（由流感，腺病毒和冠状病毒，例如HPV，HCMV，HIV，SARS引起的），骨骼骨和关节以及骨骼肌的疾病（多种形式的关节炎，例如尿黑酸尿关节炎，强直性（ankylosans）关节炎，痢疾性关节炎，渗出性关节炎，真菌性关节炎，淋病性关节炎，变异性关节炎，银屑病关节炎，化脓性关节炎，风湿性关节炎，浆膜性关节炎，梅毒性关节炎，结核性关节炎，尿酸性关节炎，色素沉着绒毛结节性关节炎(Arthritis villonodularis pigmentosa)，非典型关节炎，血友病性关节炎，少年期慢性关节炎，类风湿性关节炎和转移性关节炎，还有Still综合征，Felty综合征，Sjörgen综合征，Clutton综合征，Poncet综合征，Pott综合征和Reiter综合征，多种形式的关节病，例如畸形关节病，神经病性关节病，卵巢缺乏性关节病，银屑病性关节病和脊髓痨性关节病，系统性硬化，多种形式的炎性肌病，例如传染性肌病，fibrosa肌病，肌纤维肌病，骨化性肌病，骨化性神经性病（ossificans neurotica）肌病，进行性多发性骨化性肌病，化脓性（purulenta）肌病，风湿性肌病，旋毛虫病肌病，热带（tropica）肌病和typhosa肌病，以及Günther综合征和Münchmeyer综合征），炎性动脉病变（多种形式的动脉炎，例如动脉内膜炎，动脉中层炎，动脉外膜炎，全动脉炎，风湿性动脉炎，变形性动脉炎，颞动脉炎，颅动脉炎，巨细胞（gigantocellularis）动脉炎和肉芽肿性动脉炎，以及霍顿综合征，Churg-Strauss综合征和Takayasu动脉炎），Muckle-Well综合征，菊池病，多软骨炎，硬皮病以及其他具有炎症或免疫学因素的疾病，例如白内障，恶病质，骨质疏松症，痛风，失禁，麻风病，Sezary综合征和副肿瘤综合征，用于器官移植后的排斥反应和用于特别是在慢性伤口的情况下的伤口愈合和血管新生。

由于其生物化学和药理学性质特征，本发明的化合物特别适合于用于治疗和/或预防间质性肺病，特别是特发性肺纤维化（IPF）以及肺高压（PH），闭塞性细支气管炎综合征（BOS），炎性和纤维化的皮肤病和眼病和内脏器官的纤维化疾病。

上述的良好表征的人的疾病也可以在其他哺乳动物中具有可比较的病因，并且在那里同样可以用本发明的化合物来治疗。

在本发明范围内，术语“治疗（Behandlung）”或“治疗（behandeln）”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康障碍，此类状态和/或此类状态的征状的发展、进程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。

在本发明范围内，术语“防治”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康障碍、此类状态和/或此类状态的征状的发展或进展的危险。

疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康障碍的治疗或预防可以部分或完全实现。

因此，本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。

本发明还提供了本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物的用途。

本发明还提供了包含至少一种本发明的化合物的药物，其用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病。

本发明还提供了本发明的化合物在治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法中的用途。

本发明还提供了使用有效量的至少一种本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。

本发明的化合物可单独使用，或者在需要时与一种或多种其它药理学有效的物质结合使用，只要这种组合没有引起不希望的和不可接受的副作用。本发明因此进一步提供尤其是用于治疗和/或预防上述疾病的药物，所述药物包含至少一种本发明的化合物和一种或多种另外的活性物质。作为适合于此的组合活性物质，示例性并优选地可提及：

• 有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、***油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入性NO；

• 抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达那非，乌地那非，达生他非，阿伐那非，米罗那非或洛德那非（Lodenafil）；

• 不依赖于NO和血红素的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂，如特别是在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；

• 不依赖于NO、但是依赖于血红素的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，如特别是利奥西呱（Riociguat）以及在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；

• 前列环素类似物和IP受体激动剂，例如且优选伊洛前列素，贝前列素，曲前列素，依前列醇或塞必利肽；

• 内皮素受体拮抗剂，例如且优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）

• 抑制人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的化合物，例如且优选西维来司他或DX-890(Reltran)；

• 抑制信号转导级联的化合物，例如且优选地选自激酶抑制剂，特别是选自酪氨酸激酶抑制剂和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如且优选尼达尼布，达沙替尼，尼罗替尼，博苏替尼，瑞格非尼，索拉非尼，舒尼替尼，西地尼布，阿西替尼，替拉替尼，伊马替尼，布立尼布，帕唑帕尼，瓦他拉尼，吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，卡奈替尼，来他替尼，培利替尼，Semaxanib或坦度替尼；

• 抑制细胞外基质的降解和重构的化合物，例如且优选基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂，特别是基质溶解素、胶原酶、明胶酶和聚集蛋白聚糖酶（在此尤其是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13）以及金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂；

• 阻断血清素与其受体结合的化合物，例如且优选5-HT_2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；

• 生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如且优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；

• 抑制Rho激酶的化合物，例如且优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；

• 抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）的化合物，例如N,N'-二环己基脲，12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；

• 影响心脏能量代谢的化合物，例如且优选依托莫司，二氯乙酸盐，雷诺嗪或曲美他嗪；

• 抗阻塞剂，如其例如用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或支气管哮喘，例如且优选选自-吸入或全身施用的β-肾上腺素能受体激动剂（β-模拟物），和吸入施用的抗毒蕈碱能性（anti-muscarinergic）物质；

• 抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如且优选选自全身或吸入性施用的皮质类固醇以及乙酰半胱氨酸，孟鲁司特，硫唑嘌呤，环磷酰胺，羟基脲，阿奇霉素，吡非尼酮或依那西普；

• 抗纤维化剂，例如且优选多重激酶抑制剂尼达尼布、腺苷-A2b-受体拮抗剂，鞘氨醇-1-磷酸受体3（S1P3）拮抗剂，自毒素抑制剂，溶血磷脂酸受体1（LPA-1）拮抗剂和溶血磷脂酸受体2（LPA-2）拮抗剂，赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂，赖氨酰氧化酶样2抑制剂，CTGF抑制剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，α_vβ₆-整合素拮抗剂，TGF-β拮抗剂，Wnt信号通路抑制剂或CCR2拮抗剂；

• 抗血栓剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂和纤维蛋白溶解物质；

• 降低血压的活性化合物，例如且优选选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α受体阻断剂，β-受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；

• 改变脂质代谢的活性物质，例如且优选选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如且优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；和/或

• 化疗剂，如其例如用于治疗肺或其他器官中的肿瘤。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂组合施用，所述β-肾上腺素能受体激动剂例如且优选沙丁胺醇（Albuterol），异丙肾上腺素，奥西那林，特布他林，非诺特罗，福莫特罗，瑞普特罗，舒喘灵（Salbutamol）或沙美特罗。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与抗毒蕈碱能性物质组合施用，所述抗毒蕈碱能性物质例如且优选异丙托溴铵，噻托溴铵或氧托溴铵。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与皮质类固醇组合施用，所述皮质类固醇例如且优选***，***龙，甲基***龙，曲安奈德，***，倍氯米松，倍他米松，氟尼缩松，布***或氟替卡松。

将抗血栓形成剂优选理解为是指选自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂和纤维蛋白溶解物质的化合物。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合施用，所述血小板聚集抑制剂例如且优选阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或双嘧达莫。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选西美加群，美拉加群，达比加群，比伐卢定或克赛。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa 拮抗剂组合施用，所述GPIIb/IIIa 拮抗剂例如且优选替罗非班或阿昔单抗。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂组合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选利伐沙班、阿派沙班、非德沙班（Fidexaban）、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素（Idraparinux）、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与肝素或具有小分子量(LMW)肝素衍生物组合施用。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与维生素K 拮抗剂组合施用，所述维生素K 拮抗剂例如且优选香豆素。

将降血压剂优选理解为是指选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与钙拮抗剂组合施用，所述钙拮抗剂例如且优选硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或地尔硫卓。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与α₁-受体阻断剂组合施用，所述α₁-受体阻断剂例如且优选哌唑嗪。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与β-受体阻断剂组合施用，所述β-受体阻断剂例如且优选***、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔（Alprenolol）、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(Carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与血管紧张素AII-拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII-拮抗剂例如且优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与ACE-抑制剂联合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利（Trandopril）。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与内皮素-拮抗剂联合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与肾素-抑制剂联合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选螺内酯、依普利酮或Finerenon。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与利尿剂联合施用，所述利尿剂例如且优选呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、***、氢***、氢氟噻嗪、甲***、泊利噻嗪、三***、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗（Quinethazon）、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。

改变脂类代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与CETP-抑制剂联合施用，所述CETP-抑制剂例如且优选托彻普(CP-529 414)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂联合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(CGS 26214)。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与ACAT-抑制剂联合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与MTP-抑制剂联合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选英普他派（Implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂联合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选吡格列酮或罗格列酮。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂联合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选GW-501516或BAY 68-5042。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选依折麦布、替奎安或帕马苷。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂联合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选奥利司他。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本发明的一个优选实施方式中，本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选吉卡宾（Gemcabene）钙(CI-1027)或烟酸。

特别优选的是本发明化合物与一种或多种选自下述的其它活性成分的组合：PDE5抑制剂，sGC活化剂，sGC刺激剂，前列环素类似物，IP受体激动剂，内皮素拮抗剂，抑制信号的转导级联的化合物和吡非尼酮。

本发明进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物，其通常与一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂一起，及其用于上面所述目的用途。

根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、***给药、皮肤给药、透皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。

对于这些给药途径，本发明的化合物可以适合的使用施用方式给药。

适合于口服给药的是根据现有技术起作用的快速和/或以改进方式递送本发明化合物的给药形式，其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或延迟溶解或不溶的包衣，其控制本发明化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂、或薄膜/淀粉纸剂（Oblaten）、薄膜/冻干剂、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。

肠胃外给药可以在避免再吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内)的情况下或在包括再吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮、玻璃体内或腹膜内)的情况下完成。适合于肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、混悬液、乳液、冻干物或无菌粉末形式的注射-和输注制剂。

合适的其它给药途径是例如吸入药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于经舌、舌下或经颊给药的片剂，薄膜/淀粉纸剂或胶囊，栓剂，滴眼剂，眼软膏，洗眼液，眼***物，滴耳剂，耳喷雾剂，耳粉剂，洗耳剂或耳塞，***胶囊，水性混悬剂(洗剂，振荡混合物)，亲脂性混悬剂，乳剂，微乳剂，软膏剂，霜剂，透皮治疗系统(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫剂，扑粉，植入物或支架。

优选口服和肠胃外给药，特别是口服、静脉内和肺内(吸入)给药。

本发明的化合物可转化为所述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。这些赋形剂尤其包括

· 填充剂和载体物质(例如纤维素、微晶纤维素，例如Avicel®、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙，例如Di-Cafos®)，

· 软膏基(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇)，

· 栓剂基(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂),

· 溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，

· 表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇，例如Lanette®，脱水山梨醇脂肪酸酯，例如Span®，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如Tween®，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，例如Cremophor®，聚氧乙烯-脂肪酸酯，聚氧乙烯-脂肪醇醚，甘油脂肪酸酯，泊洛沙姆例如Pluronic®)，

· 缓冲物质以及酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠水溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，

· 等渗剂(例如葡萄糖，氯化钠)，

· 吸附剂(例如高分散的二氧化硅)，

· 粘度提高剂、凝胶形成剂、增稠剂或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸，例如Carbopol®、藻酸盐、明胶)，

· 崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉甘醇酸钠，例如Explotab®、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，例如AcDiSol®)，

· 流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散的二氧化硅，例如Aerosil®)，

· 包衣剂(例如糖、虫胶)和用于具有快速或改进的溶解性的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮，例如Kollidon®、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如 Eudragit®)，

· 胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，

· 合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如Eudragit®、聚乙烯吡咯烷酮，例如Kollidon®、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，

·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酰酯、邻苯二甲酸二丁酯)，

· 渗透增强剂，

· 稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，

·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，

· 染料(例如无机颜料，例如铁氧化物、二氧化钛)，

· 香料、甜味剂、调味剂和/或矫味剂。

一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药的情况下，施用约0.001-1mg/kg、优选约0.01-0.5 mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为约0.01-100 mg/kg，优选约0.01-20 mg/kg和最优选0.1-10 mg/kg体重。在肺内给药的情况下，每次吸入的量通常为约0.1-50mg。

尽管如此，任选可能会需要偏离所述量，更确切地说，取决于体重、给药途径、个体对活性成分的应答、制剂的类型和进行给药的时间点或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能值得推荐的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。

本发明还提供了包含至少一种本发明化合物，通常还一起包含一种或多种药学上合适的赋形剂的药物组合物，以及其根据本发明的用途。

下面的工作实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。

A. 实施例

缩写和缩略语:

[α]_D ²⁰ 特定旋光角 (在极谱仪上)

br. 宽(在NMR中)

ca. 约

d 双峰(在NMR中)

dd 双二重峰(在NMR中)

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

ΔT 加热，升温(在反应方案中)

d. Th. 理论值的（在化学收率中）

ee 对映体过量

EI 电子轰击电离 (在MS中)

ESI 电喷雾电离(在MS中)

Et 乙基

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(CAS RN148893-10-1)

HPLC 高压、高效液相色谱法

IPr 异丙基

LC 液相色谱法

LC-MS 液相色谱法-质谱法联用

LDA 二异丙基氨基锂

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

m 多重峰(在NMR中)

M 摩尔浓度

Me 甲基

min 分钟

MS 质谱法

NMR 核磁共振光谱法

q 四重峰(在NMR中)

qd 四二重峰(在NMR中)

RP 反相 (Umkehrphase（反相），在HPLC中)

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC、LC/MS中)

s 单峰(在NMR中)

SFC 超临界流体色谱法（supercritical fluid chromatography）

t 三重峰(在NMR中)

td 三双重峰(在NMR中)

TFA 三氟乙酸

tert 叔

THF 四氢呋喃

TosMIC 对甲苯磺酰甲基异腈

UPLC 超高效液相色谱

UV 紫外光谱法

其它缩写具有本身为本领域技术人员所熟知的含义。

HPLC和LC-MS方法：

方法1 (LC-MS):

MS仪器类型: Thermo Scientific FT-MS; 仪器类型UHPLC+: Thermo ScientificUltiMate 3000; 柱: Waters，HSST3，2.1 x 75 mm，C18 1.8 µm; 流动相 A: 1 l水 +0.01% 甲酸; 流动相 B: 1 l乙腈 + 0.01%甲酸; 梯度: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95%B → 3.5 min 95% B; 柱温箱: 50℃; 流速: 0.90 ml/min; UV检测: 210 nm/最佳积分路径 210-300 nm。

方法2 (LC-MS):

仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µm 50 x 1 mm; 流动相 A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流动相 B: 1 l 乙腈 + 0.25ml 99%的甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 柱温箱: 50℃; 流速: 0.40 ml/min; UV检测: 208 – 400 nm。

方法3 (LC-MS):

仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µm 50 x 1 mm; 流动相 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流动相 B: 1 l 乙腈 + 0.25ml 99%的甲酸; 梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; 柱温箱: 50℃; 流速: 0.35 ml/min; UV检测: 210 – 400 nm。

方法4 (LC-MS):

仪器: Waters Single Quad MS System; 仪器 Waters UPLC Acquity; 柱: WatersBEH C18 1.7 µm 50 x 2.1 mm; 流动相 A: 1 l 水 + 1.0 ml (25%的氨)/L，流动相 B: 1l 乙腈; 梯度: 0.0 min 92% A → 0.1 min 92% A → 1.8 min 5% A → 3.5 min 5% A;柱温箱: 50℃; 流速: 0.45 ml/min; UV检测: 210 nm (208-400 nm)。

方法5 (LC-MS):

仪器: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50x2.1mm; 流动相 A: 水 + 0.1体积% 甲酸 (99%)，流动相 B: 乙腈; 梯度: 0.0 min 1%B → 1.6 min 99% B → 2.0 min 99% B; 流速 0.8 ml/min; 温度: 60 ℃; DAD扫描:210-400 nm。

方法6 (LC-MS):

仪器: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50x2.1mm; 流动相 A: 水 + 0.2体积% 氨水 (32%)，流动相 B: 乙腈; 梯度: 0.0 min 1%B → 1.6 min 99% B → 2.0 min 99% B; 流速 0.8 ml/min; 温度: 60℃; DAD扫描:210-400 nm。

方法7 (LC-MS):

仪器: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; 柱: Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8 µm 50 x 2.1 mm; 流动相 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流动相 B: 1 l乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5%A → 3.0 min 5% A; 柱温箱: 50℃; 流速: 1.20 ml/min; UV检测: 205 – 305 nm。

方法8 (LC-MS):

MS 仪器类型: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; HPLC 仪器类型:Agilent 1200SL; 柱: Agilent，POROSHELL 120，3 x 150 mm，SB – C18 2.7 µm; 流动相A: 1 l 水 + 0.1% 三氟乙酸; 流动相 B: 1 l 乙腈 + 0.1% 三氟乙酸; 梯度: 0.0 min2% B → 0.3 min 2% B → 5.0 min 95% B → 10.0 min 95% B; 柱温箱: 40℃; 流速:0.75 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法9 (LC-MS):

检测: MSD ESI 正/负; 柱: Waters XSelect CSH C18，30 x 2.1mm，3.5 µm; 流动相A: 0.1%甲酸/乙腈; 洗脱液B: 0.1%甲酸/水; 梯度: 0.0 min 5% A → 1.6 min 98% A→ 3.0 min 98% A; 柱温箱: 35℃; 流速: 1.0 ml/min; UV检测: 220-320 nm。

方法10 (LC-MS):

检测: MSD ES 正; 柱: Waters XSelect CSH C18，30 x 2.1mm，3.5 µm; 流动相 A:95% 乙腈 + 5% 10 mM 碳酸氢铵/水; 流动相 B: 10 mM碳酸氢铵/水; 梯度: 0.0 min 5%A → 1.6 min 98% A → 3.0 min 98% A; 柱温箱: 25℃; 流速: 1.0 ml/min; UV检测:220 nm。

方法11 (LC-MS):

检测: MSD ESI 正/负; 柱: Waters XSelect CSH C18，50 x 2.1mm，3.5 µm; 流动相A: 0.1%甲酸/乙腈; 洗脱液B: 0.1%甲酸/水; 梯度: 0.0 min 5% A → 3.5 min 98% A→ 6.0 min 98% A; 柱温箱: 35℃; 流速: 0.8 ml/min; UV检测: 270 nm。

方法12 (GC-MS):

仪器: Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra; 柱:Restek RTX-35MS，15 m x 200 µm x 0.33 µm; 恒定氦流速: 1.20 ml/min; 柱温箱: 60℃; 入口: 220℃; 梯度: 60℃，30℃/min → 300℃ (维持3.33 min)。

方法13 (GC-MS):

仪器: Agilent 6890N; 检测: MSD EI 正; 柱: RXi-5MS 20 m，ID 180 µm; df 0.18µm; 检测温度: 280 ℃; 质量范围 50-550; 载气: 氦; 平均速度: 50 cm/s; 初始温度:100℃，初始时间: 1.5 min; 溶剂延迟: 1.0 min; 最终温度: 250℃，最终时间: 250℃;进样体积 1 µl; 分流比100:1.

方法14 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，250 x 40 mm; 流动相 A: 水，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 30% B → 6.0 min 30% B → 27 min 95% B → 38 min 95% B→ 39 min 30% B → 40.2 min 30% B; 流速: 50 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法15 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm; 流动相 A: 水 + 0.1% TFA，流动相 B:乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 30% B → 5.5 min 30% B → 17.65 min 95% B →19.48 min 95% B → 19.66 min 30% B → 20.51 min 30% B; 流速: 75 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法16 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18 10 µm，250 x 40 mm; 流动相 A: 水 + 0.1% TFA，流动相 B:乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 30% B → 6.0 min 30% B → 27 min 95% B → 38min 95% B → 39 min 30% B → 40.2 min 30% B; 流速: 50 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法17 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm; 流动相 A: 水，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 30% B → 5.5 min 30% B → 17.65 min 95% B → 19.48 min95% B → 19.66 min 30% B → 20.51 min 30% B; 流速: 75 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法18 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm; 流动相 A: 水，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 5.5 min 10% B → 17.65 min 95% B → 19.48 min95% B → 19.66 min 10% B → 20.51 min 10% B; 流速: 75 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法19 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，250 x 40 mm; 流动相 A: 水，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27 min 95% B → 38 min 95% B→ 39 min 10% B → 40.2 min 10% B; 流速: 50 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法20 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，250 x 40 mm; 流动相 A: 水 + 0.1% TFA，流动相 B:乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27 min 95% B → 38min 95% B → 39 min 10% B → 40.2 min 10% B; 流速: 50 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法21 (制备型HPLC):

柱: Reprosil C18，10 µm，250 x 40 mm; 流动相 A: 水 + 0.1% TFA，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27 min 95% B → 38min 95% B → 39 min 10% B → 40.2 min 10% B; 流速: 50 ml/min. UV检测: 210 nm.

方法22 (制备型HPLC):

柱: Reprosil C18，10 µm，125 x 30 mm; 流动相 A: 水 + 0.1% TFA，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 5.5 min 10% B → 17.65 min 95% B →19.48 min 95% B → 19.66 min 10% B → 20.51 min 10% B; 流速: 75 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法23 (制备型HPLC):

Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm; 流动相 A: 水 + 0.1% TFA，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 5.5 min 10% B → 17.65 min 95% B →19.48 min 95% B → 19.66 min 10% B → 20.51 min 10% B; 流速: 75 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法24 (制备型HPLC):

柱: Reprosil C18，10 µm，125 x 30 mm; 流动相 A: 水 + 0.1% TFA，流动相 B: 乙腈; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 30% B → 5.5 min 30% B → 17.65 min 95% B →19.48 min 95% B → 19.66 min 30% B → 20.51 min 30% B; 流速: 75 ml/min. UV检测: 210 nm。

方法25 (制备型HPLC):

仪器: Waters Acquity SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ，50 x 1 mm; 流动相 A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流动相 B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml99%的甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 柱温箱: 50℃;流速: 0.40 ml/min; UV检测: 208-400 nm。

方法26 (制备型HPLC):

仪器: Waters Prep LC/MS System，柱: Phenomenex Kinetex C18，5 µm 100 x 30mm; 拟柱上进样 (完全进样); 流动相 A: 水，流动相 B: 乙腈，流动相 C: 2%甲酸/水;流动相 (A + B)的流速: 65 ml/min,流动相 C的流速: 恒定5 ml/min; 梯度 (A/B): 0.0min 30% B → 2 min 30% B → 2.2 min 50% B → 7 min 90% B → 7.5 min 92% B →9 min 92% B → 30% B; UV检测: 210 nm。

方法27 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex，C18，10 µm，125 mm x 30 mm; 流动相 A: 水，流动相 B: 乙腈; 3min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 6 min 10% B → 27 min 95% B → 38 min 95% B→ 39 min 10% B → 40 min 10% B; 流速: 75 ml/min，UV检测: 210 nm.

方法28 (制备型HPLC):

柱: Reprosil C18 10 µm，250 mm x 40 mm; 流动相 A: 水 + 0.1%甲酸，流动相 B:乙腈 + 0.1%甲酸; 梯度: 0.0 min 10% B → 6 min 10% B → 27 min 95% B → 38 min95% B → 39 min 10% B → 40 min 10% B; 流速: 75 ml/min，UV检测: 210 nm。

方法29 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，250 mm x 40 mm; 流动相 A: 水 + 0.1%甲酸，流动相B: 甲醇 +甲酸; 梯度: 0.0 min 20% B → 6.2 min 20% B → 6.5 min 40% B → 15.5min 60% B → 16 min 100% B → 23 min 100% B → 23.6 min 20% B → 25.8 min 20%B; 流速: 75 ml/min，UV检测: 210 nm。

方法30 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18，10 µm，125 mm x 30 mm; 流动相 A: 水 + 0.1%甲酸，流动相B: 乙腈 + 0.1%甲酸; 3 min时进样; 梯度: 0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27min 95% B → 38 min 95% B → 39 min 10% B → 40 min 10% B; 流速: 75 ml/min，UV检测: 210 nm。

方法31 (制备型HPLC):

柱: Chromatorex C18 10 µm，250 mm x 40 mm; 流动相 A: 水 + 0.1%甲酸，流动相B: 乙腈 + 0.1%甲酸; 梯度: 0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27 min 95% B →38 min 95% B → 39 min 10% B → 40 min 10% B; 流速: 75 ml/min，UV检测: 210 nm。

方法32 (制备型HPLC):

柱: Reprosil C18 10 µm，250 mm x 40 mm; 流动相 A: 水 + 0.1%甲酸，流动相 B:甲醇 +甲酸; 梯度: 0.0 min 5% B → 5.0 min 5% B → 5.5 min 20% B → 10.4 min40% B → 10.9 min 100% B → 18.9 min 100% B → 19.2 min 5% B → 22.4 min 5%B; 流速: 75 ml/min，UV检测: 210 nm。

其它说明:

除非另有说明，下面的实施例和试验描述中的百分比数据为重量百分比；份数是重量份。液体/液体-溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据均各自基于体积计。

在根据所描述的方法借助于制备型HPLC纯化本发明的化合物（其中洗脱剂包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨）的情况下，如果本发明的化合物包含足够碱性或酸性的官能团，则本发明的化合物可以以盐的形式产生，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。可以通过本领域技术人员已知的各种方法将这种盐转化为相应的游离碱或酸。

纯度数据通常基于LC/MS色谱图中相应的峰积分，但也可以额外地借助于¹H-NMR--谱来确定。化合物可能仍含有溶剂残留物，在给出纯度时通常不必考虑这些残留物。如果没有给出纯度，其通常是根据LC/MS色谱图中的自动峰积分，纯度为100％，或者纯度未明确确定。

只要给出的纯度<100％，以理论值的%给出的收率通常是做了纯度校正的。在含溶剂或受污染的批次中，收率可能在形式上“> 100％”；在这些情况下，收率没有做溶剂校正或纯度校正。

¹H-NMR-信号的耦合模式的以下描述在某些情况下直接取自ACD SpecManager(ACD/Labs Release 12.00，产品版本12.5)或ACD/Spectrus Processor 2014 (文件版本S20S41，Build 72444，21 Aug 2014)或ACD/Spektrus Processor 2015 Pack 2 (文件版本S40S41，Build 79720，30 Jul 2015)的建议，并且不必严格探究。在某些情况下，手动调整SpecManager的建议。手动调整或归属的描述通常针对所涉及的信号的光学外观，并且不一定对应于严格的物理上正确的解释。通常，给出的化学位移是指所涉及的信号的中心。在宽的多重峰的情况下，给出间距。被溶剂或水遮蔽或部分遮蔽的信号被试探性地归属或未列出。明显变宽的信号 – 例如由于分子部分的快速旋转或由于交换的质子造成的 – 同样被试探性地归属（通常被称为宽的多重峰或宽单峰）或者没有列出。

在某些情况下，所选实施例的¹H-NMR-数据以¹H-NMR-峰列表的形式记下。对于每个信号峰，首先列出以ppm为单位的δ值，然后列出在圆括号中的信号强度。列出了不同信号峰的δ值/信号强度数值对，通过逗号彼此分隔。因此，示例的峰列表具有以下形式：δ₁ (强度₁)，δ₂ (强度₂)，...，δ_i (强度_i)，...，δ_n (强度_n)。

尖锐信号的强度与NMR谱的印刷示例中的信号高度（以厘米为单位）相关，并且显示信号强度与其他信号相比的真实比率。在宽信号的情况下，与谱中最强的信号相比，可能会显示多个峰或信号的中心及其相对强度。¹H-NMR-峰的列表类似于常规¹H-NMR-打印输出，因此通常包含常规NMR解释中列出的所有峰。另外，像常规¹H-NMR-打印输出一样，它们可以显示溶剂信号，同样由本发明提供的目标化合物的立体异构体的信号和/或杂质峰。目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰通常平均具有比目标化合物（例如，纯度> 90％）的峰低的强度。这样的立体异构体和/或杂质可能是对于各自的制备方法而言典型的。因此，它们的峰可以有助于参考“副产物指纹”识别我们制备方法的再现。根据需要，用已知方法（MestreC，ACD模拟或使用经验评估的期望值）计算目标化合物的峰的专家可以分离目标化合物的峰，其中任选使用其他强度过滤器。这种分离类似于在常规¹H-NMR-解释中涉及的峰挑选。

有关以峰列表形式呈现NMR数据的详细说明，可在出版物“Citation of NMRPeaklist Data within Patent Applications”中获悉（参见Research DisclosureDatabase Number 605005，2014年8月1日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures）。在Research Disclosure Database Number 605005中描述的峰挑选惯例中，参数“最小高度”可以设置为1％至4％。取决于化学结构的类型和/或要测量的化合物的浓度，将参数“最小高度”设置为<1％的值是合适的。

熔点和熔点范围，如果给出，是未修正的。

对于其制备在下文中没有明确描述的所有反应物或试剂适用的是，其从通常可获得的来源商购可得。对于其制备在下文中同样没有描述并且不是商购可得的或者是从并非通常可获得的来源获得的所有其他反应物或试剂，给出了已出版的文献的参考，其中描述了它们的制备。

起始化合物和中间体:

实施例1A

6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯

将几滴DMF加入到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸(10.0 g，29.2 mmol，可根据WO2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备)在二氯甲烷(100 ml)中的悬浮液中。然后缓慢滴加草酰氯(5.1 ml，58 mmol)。搅拌直到停止产生气体，然后将混合物浓缩并在真空中干燥。将获得的残余物直接（无需进一步后处理）用于后续化学反应。

实施例2A

(6-氯-2,3-二氟苯基)甲醇

在室温下向6-氯-2,3-二氟苯甲醛 (5.00 g，28.3 mmol)在THF (20 ml)中的溶液中分份加入硼氢化钠(1.39 g，36.8 mmol) (产生气体)。随后，加入另外20 ml的THF，并将混合物在室温下搅拌45 min。此后，向混合物中加入二氯甲烷(100 ml)、水(100 ml)和饱和氯化铵溶液(50 ml)并振摇。其间，水相用浓醋酸酸化。相分离后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物在真空中短暂干燥。得到5.35 g (100% 纯度，“> 理论值的106%”，未完全干燥)的标题化合物。

实施例3A

[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲醇

在冰冷却下，将硼氢化钠（995 mg，26.3 mmol）加入到2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲醛（10.0 g，52.6 mmol）在乙醇（100 ml）中的溶液中，其中将内部温度升至约20℃。随后，将混合物在不冷却的情况下继续搅拌2小时。之后，将二氯甲烷（100 ml）、水（150 ml）和饱和氯化铵溶液（50 ml）加入到混合物中，并振摇。将混合物用浓乙酸（约1 ml）酸化。相分离后，将水相用二氯甲烷（100 ml）萃取一次，并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物在真空中短暂干燥。得到9.90 g（99％纯度，理论值的97％）的标题化合物。

实施例 4A

2-(溴甲基)-1-氯-3,4-二氟苯

在-15℃下，在搅拌下，向(6-氯-2,3-二氟苯基)甲醇（5.34 g，29.9 mmol，实施例2A）在二氯甲烷（30 ml）中的溶液中滴加三溴化磷（1.6 ml，16 mmol）。随后，除去冷却浴，并将混合物搅拌另外2小时。之后，将饱和碳酸氢钠溶液、水和二氯甲烷（各50 ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，将有机相用饱和氯化钠水溶液（100 ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中短暂干燥。得到3.88 g（根据GC-MS的纯度为94％，理论值的51％）的标题化合物。

实施例 5A

(+/-)-2-(3-氯吡啶-2-基)丙腈 (外消旋体)

在室温下，将LiHMDS在THF /乙苯中的1 M溶液（100 ml，100 mmol）滴加到在氩气下的2,3-二氯吡啶（4.00 g，27.0 mmol）和丙腈（2.68 g，48.7 mmol）在THF（50 ml）中的溶液中，混合物在室温搅拌20 h。然后将水加入混合物中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物首先借助于快速柱色谱法（100 g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，二氯甲烷/甲醇95：5，Isolera One）预纯化，然后借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。得到2.23 g（80％纯度，理论值的40％）的标题化合物。

由类似进行的实验，获得标题化合物的下列H-NMR:

实施例 6A

(+/-)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙腈 (外消旋体)

在-78℃下，将1.6M丁基锂在己烷中的溶液（15 ml，23 mmol）滴加到二异丙胺（3.3 ml，23 mmol）在THF（110 ml）中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后在-78℃下逐滴加入(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈（3.50 g，21.2 mmol，CAS-RN 501008-41-9，商购可得）在THF（110 ml）中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌一小时。然后缓慢加入碘甲烷（1.4ml，22 mmol）在THF（15 ml）中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌10分钟。随后，除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵溶液，并振摇。加入乙酸乙酯后，分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（120g硅胶Reveleris，流速80ml/min，庚烷/乙酸乙酯梯度1：0→6：4，运行时间38分钟）。得到2.40 g（97％纯度，理论值的61％）的标题化合物。

实施例 7A

(+/-)-2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)丙腈 (外消旋体)

在-78℃下，将1.6M丁基锂在己烷中的溶液（8.2 ml，13 mmol）滴加到二异丙胺（1.9ml，14 mmol）在THF（25 ml）中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下逐滴加入(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)乙腈（2.00 g，10.9 mmol，CAS-RN 886761-64-4，商购可得）在THF（5.5 ml）中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌30分钟。然后缓慢加入碘甲烷（710 µl，11 mmol）在THF（25 ml）中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌30分钟。然后加入饱和氯化铵溶液，并振摇。除去冷却浴，并使混合物达到室温。通过添加1M盐酸，将水相调节至约pH3。添加饱和氯化钠溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助于快速柱色谱法纯化（40g硅胶，流动相二氯甲烷）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.99 g（88％纯度，理论值的81％）的标题化合物。

实施例 8A

(+/-)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙腈 (外消旋体)

在氮气下，将TosMIC（6.39 g，32.7 mmol）添加到1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮（5.00g，29.7 mmol，CAS-RN 51788-80-8，商购可得）在1,2-二甲氧基乙烷（30ml）中的溶液中，并将混合物冷却至-10℃。然后缓慢加入叔丁醇钾（6.67 g，59.5 mmol）在叔丁醇（75 ml）中的溶液，由此其中使温度保持在5℃以下。在0℃下搅拌2小时并在室温下搅拌1小时后，浓缩所得悬浮液直至获得淤渣，并加入水（60ml）。用***（各50ml）萃取三次后，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助于快速柱色谱法纯化（120g硅胶，流动相二氯甲烷，流速40ml/min）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到3.77 g（99％纯度，理论值的70％）的标题化合物。

实施例 9A

(+/-)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙腈 (外消旋体)

在-78℃下，将2.5 M丁基锂在己烷中的溶液（13 ml，33 mmol）和THF（50 ml）的混合物缓慢加入在氩气下的N,N-二异丙基乙胺（5.8 ml，33 mmol）在THF（75 ml）中的溶液中。使反应混合物到达0℃，在0℃下搅拌5分钟，并再次冷却至-78℃。然后缓慢加入(2-氟-6-甲氧基苯基)乙腈（5.00 g，30.3 mmol，CAS-RN 500912-18-5，商购可得）在THF（25ml）中的溶液。使反应混合物再次到达0℃，在0℃下搅拌5分钟，并再次冷却至-78℃。然后缓慢加入碘甲烷（2.0 ml，31.79 mmol）在THF（25 ml）中的溶液。将混合物搅拌过夜，其中使温度缓慢到达室温。然后在0℃下，向混合物中加入饱和氯化铵溶液和水（各50 ml），振摇，并用乙酸乙酯萃取两次（各150 ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（400g硅胶BüchiSnap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯9：1）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中（短暂地）干燥。得到3.33 g（100％纯度，理论值的61％）的标题化合物。

实施例 10A

(+/-)-2-(2-氯-5-氟苯基)丙腈 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，将2.5M丁基锂在己烷中的溶液（6.5 ml，16 mmol）（用THF（20ml）稀释）缓慢滴加到氩气下的N,N-二异丙基乙胺（2.8 ml，16mmol）在THF（40ml）中的溶液中。然后，在搅拌下，使混合物达到0℃，并在5分钟后再次冷却至-78℃。随后，缓慢逐滴加入(2-氯-5-氟苯基)乙腈（2.50 g，14.7 mmol，CAS-RN 395675-23-7，商购可得）在THF（20 ml）中的溶液。然后，在搅拌下，使混合物达到0℃，并在5分钟后再次冷却至-78℃。随后，缓慢滴加碘甲烷（960 μl，15 mmol）在THF（20 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，其中使冷却浴（干冰/异丙醇）缓慢到达室温。随后，在0℃下向混合物中缓慢加入饱和氯化铵溶液和水（各50 ml），并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各150 ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.54 g（97％纯度，理论值的91％）的标题化合物。

实施例 11A

(2-氯-3,6-二氟苯基)乙腈

在搅拌下，向2-(溴甲基)-3-氯-1,4-二氟苯（4.80 g，19.9 mmol，CAS-RN 90292-67-4，商购可得）在二氯甲烷（40 ml）中的溶液中添加水（40 ml）和四丁基溴化铵（641 mg，1.99mmol）。随后，加入***（3.88 g，59.6 mmol）在水（40 ml）中的溶液，并将混合物在室温搅拌2.5h。随后，分离各相，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中短暂干燥。得到3.80 g（94％纯度，理论值的96％）的标题化合物。

实施例 12A

(2-氯-3-氟苯基)乙腈

在搅拌下，向1-(溴甲基)-2-氯-3-氟苯（6.96 g，31.1 mmol）在二氯甲烷（60 ml）中的溶液中加入水（60 ml）和四丁基溴化铵（1.00 g，3.11mmol）。随后，加入***（6.08 g，93.4 mmol）在水（60 ml）中的溶液，并将混合物在室温搅拌2.5 h。随后，分离各相，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中短暂干燥。得到4.98 g（100％纯度，理论值的94％）的标题化合物。

实施例 13A

(6-氯-2,3-二氟苯基)乙腈

在搅拌下，向2-(溴甲基)-1-氯-3,4-二氟苯（3.87 g，16.0 mmol，实施例4A）在乙腈（48ml）中的溶液中添加三甲基甲硅烷基氰化物（2.5 ml，18 mmol）和1M四丁基氟化铵在THF中的溶液（19 ml，19 mmol），将混合物在80℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯（80 ml）中，并将溶液用水和饱和氯化钠溶液（各80 ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93∶7→7∶3，IsoleraOne）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.24g（根据GC-MS的纯度为71％，理论值的96％）的标题化合物。

实施例 14A

(2,3,5,6-四氟苯基)乙腈

在室温下，将***（1.34 g，20.6 mmol）预先装入乙腈（64 ml）和水（13 ml）中。加入3-(溴甲基)-1,2,4,5-四氟苯（5.00 g，20.6 mmol），随后将混合物在40℃下搅拌5h，然后在室温下进一步搅拌过夜。为了进行后处理，将反应混合物用150ml水稀释，用约10ml 1M氢氧化钠水溶液调节至pH 13，并用叔丁基甲基醚萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上在80毫巴真空和最高40℃下浓缩。将残余物溶于少量二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法（Isolera，100g Ultra Snap柱，环己烷/乙酸乙酯梯度）纯化。合并的目标级分在旋转蒸发仪上在80毫巴真空和最高40℃下浓缩。得到2.47g（100％纯度，理论值的63％）的标题化合物。

实施例 15A

(+/-)-(2-氯苯基)(氰基)乙酸乙酯 (外消旋体)

将氢化钠（21.8 g，544 mmol，在矿物油中60％）和碳酸二乙酯（60 ml，490 mmol）加入到在氩气下的(2-氯苯基)乙腈（75.0 g，495 mmol）在甲苯（2.0 l）中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入1升1M盐酸，搅拌5分钟并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法（硅胶，环己烷/乙酸乙酯10：1）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到100 g（理论值的90％）的标题化合物。一种替代的制备方法描述于Journal of the American Chemical Society 1965，87 (5)，1115-1120。

实施例 16A

(+/-)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-氰基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2 M LDA在THF中的溶液（4.5 ml，9.0 mmol）缓慢加入在氩气下的(+/-)-2-(3-氯吡啶-2-基)丙腈（1.00 g，6.00 mmol，实施例5A）在THF（8.8 ml）中的溶液中，并使混合物达到0℃，15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在-78℃下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（1.96 ml，9.00 mmol），除去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。随后，在搅拌下，将水缓慢加入到混合物中，振摇并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到921 mg（纯度86％，理论值的49％）的标题化合物。

实施例 17A

(+/-)-2-氰基-2-(2,6-二氟苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2 M LDA在THF中的溶液（24 ml，49 mmol）缓慢添加到在氩气下的(+/-)-2-(2,6-二氟苯基)丙腈（5.00 g，29.91 mmol，可根据Russian Journal of OrganicChemistry 2009，45，1531-1534制备）在THF（38 ml）中的溶液中，使混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至- 78℃。随后，在-78℃下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（10.7 g，49.0mmol），然后将混合物在0℃下搅拌3h。随后，在搅拌下，将水缓慢加入到混合物中，振摇并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到6.80 g（79％纯度，理论值的66％）的标题化合物。

实施例 18A

(+/-)-氰基(3-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2 M LDA在THF中的溶液（15 ml，31 mmol）缓慢添加至在氩气下的(3-甲氧基苯基)乙腈（3.00 g，20.4 mmol）在THF（16 ml）中的溶液中，使混合物达到0℃，并且在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在-78℃下缓慢滴加溶解在THF（15 ml）中的二碳酸二叔丁酯（6.67 g，30.6 mmol），使混合物达到室温并在室温搅拌过夜。随后，在搅拌下，将水缓慢加入到混合物中，振摇并用乙酸乙酯（60ml和45ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。残余物借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯100：0→9：1）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.00 g（纯度78％，理论值的62％）的标题化合物。

实施例 19A

(+/-)-(3-氯苯基)(氰基)乙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2M LDA在THF中的溶液（15 ml，30 mmol）缓慢添加至在氩气下的(3-氯苯基)乙腈（3.00 g，19.8 mmol）在THF（16 ml）中的溶液中，使混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至-78℃。随后，在-78℃下缓慢滴加溶解在THF（15 ml）中的二碳酸二叔丁酯（6.48g，29.7 mmol），并使混合物达到室温并在室温搅拌过夜。随后，在搅拌下，将水缓慢加入到混合物中，振摇并用乙酸乙酯（60ml和40ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。残余物借助于快速柱色谱法纯化（120g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯100：0→9：1）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到第一批标题化合物400 mg（纯度55％，理论值的4％），第二批标题化合物2.6 g（纯度80％，理论值的42％，参见分析）和第三批标题化合物2.5 g（纯度70％，理论值的35％）。将这三批合并并用于后续反应（参见实施例86A）中。

实施例 20A

(+/-)-氰基(3-甲基苯基)乙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2 M LDA在THF中的溶液（17 ml，34 mmol）缓慢添加至在氩气下的(3-甲基苯基)乙腈（3.00 g，22.9 mmol）在THF（35 ml）中的溶液中，使混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至-78℃。随后，在-78℃下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（7.49 g，34.3 mmol），并将混合物在0℃下搅拌3h。随后，在搅拌下，将水（50ml）缓慢地加入到混合物中，振摇并用乙酸乙酯（70ml和50ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。残余物借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶BiotageSnap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯100：0→9：1）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到3.20 g（82％纯度，理论值的50％）的标题化合物。

实施例 21A

(+/-)-氰基(2-氟-6-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-65℃下，将2 M LDA在THF中的溶液（23 ml，45 mmol）缓慢添加至在氩气下的(2-氟-6-甲氧基苯基)乙腈（5.00 g，30.3 mmol，CAS-RN 500912-18-5）在THF（25 ml）中的溶液中，然后使混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至-65℃。随后，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（10 ml，45 mmol）在THF（11ml）中的溶液，其中保持内部温度低于-40℃。将混合物搅拌过夜，其中使温度缓慢到达室温。然后，在冰冷却下，在搅拌下，将1M盐酸（45.4 ml，45.4mmol）缓慢加入到混合物中，然后加入水（30ml）和乙酸乙酯（80ml）。在振摇和相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法（500g硅胶，环己烷/乙酸乙酯10：1）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到10.4 g（62％纯度，理论值的80％）的标题化合物。

实施例 22A

(+/-)-2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2 M LDA在THF中的溶液（9.3 ml，19 mmol）缓慢加入到在氩气下的2-(2-甲氧基苯基)丙腈（2.00 g，12.4 mmol，CAS-RN 62115-71-3，商购可得）在THF（18ml）中的溶液中，使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，缓慢加入二碳酸二叔丁酯（4.06 g，18.6 mmol）。将混合物搅拌过夜，其中使温度缓慢到达室温。随后，在搅拌下，将水缓慢加入到混合物中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷中，借助于快速柱色谱法（100g硅胶，环己烷/乙酸乙酯85:15）预纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。然后将预纯化的产物借助于制备型HPLC（柱：XBridge C18，5 µm，100 mm x 30 mm；流速：75 ml/min；检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.30 ml；流动相：40％乙腈/ 55％水/ 5％（水+ 1％氨）→70％乙腈/ 25％水/ 5％（水+ 1％氨；运行时间5分钟）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到1.44 g（100％纯度，理论值的44％）的标题化合物。

实施例 23A

(+/-)-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氰基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2 M LDA在THF中的溶液（20 ml，41 mmol）缓慢加入在氩气下的2-(2-氯-6-氟苯基)丙腈（5.00 g，27.2 mmol，CAS-RN 1260829-70-6，商购可得）在THF（22ml）中的溶液中，使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，缓慢加入二碳酸二叔丁酯（9.4 ml，41 mmol）。将混合物搅拌过夜，其中使温度缓慢到达室温。随后，在搅拌下，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于制备型HPLC（方法14）纯化两次。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到1.33 g（98％纯度，理论值的17％）的标题化合物。

实施例 24A

(+/-)-3-(2-氯苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯苯基)乙腈（5.00 g，33.0 mmol）在THF（50ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（25 ml，49 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（5.8 ml，40 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于制备型HPLC纯化[柱: Kinetix C18，5 µm，100 x 21.2 mm; 流速: 30 ml/min; 检测: 210 nm; 进样体积: 0.4 ml; 流动相: 50% 水/45% 乙腈/5%甲酸 (1%在水中) → 5% 水/90% 乙腈/5%甲酸 (1%在水中)，运行时间: 6.0 min]。得到6.98 g (100%纯度，理论值的78%)的标题化合物。

实施例 25A

(+/-)-3-(3-氯苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(3-氯苯基)乙腈（1.00 g，6.60 mmol）在THF（10ml）中的溶液中缓慢加入2 M LDA在THF中的溶液（4.9 ml，9.9 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.5 ml，9.9mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物与由类似得到的预实验（(3-氯苯基)乙腈的使用量：100 mg（0.66 mmol））的粗产物合并，溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100 g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3和8：2，Isolera One）。得到710 mg（纯度95％，理论值的35％）的标题化合物。

实施例 26A

(+/-)-3-氰基-3-(2-甲基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-甲基苯基)乙腈（1.00 g，7.62 mmol）在THF（11ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（5.7 ml，11 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.7 ml，11 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Bi-otage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到880 mg（纯度98％，理论值的47％）的标题化合物。

实施例 27A

(+/-)-3-氰基-3-(2,6-二氯苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2,6-二氯苯基)乙腈（1.00 g，5.38 mmol）在THF（8 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（4.0 ml，8.1 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.2 ml，8.1mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到682 mg（98％纯度，理论值的41％）的标题化合物。

实施例 28A

(+/-)-3-氰基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(3-甲氧基苯基)乙腈（1.00 g，6.79 mmol）在THF（10 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（5.1 ml，10 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.5 ml，10mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到389 mg（90％纯度，理论值的20％）的标题化合物。

实施例 29A

(+/-)-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，将2M LDA在THF中的溶液（5.4 ml，11 mmol）缓慢加入到在氩气下的(+/-)-2-(3-氯吡啶-2-基)丙腈（1.20 g，7.20 mmol，实施例5A）在THF（10 ml）中的溶液中。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.3 ml，8.6 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到1.08 g（100％纯度，理论值的53％）的标题化合物。

实施例 30A

(+/-)-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯-6-氟苯基)乙腈（1.00 g，5.90 mmol）在THF（8.7 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（4.4 ml，8.8 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.3 ml，8.8mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到878 mg（98％纯度，理论值的51％）的标题化合物。

实施例 31A

(+/-)-3-氰基-3-(4-甲基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(4-甲基苯基)乙腈（1.00 g，7.62 mmol）在THF（11ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（5.7 ml，11 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.7 ml，11 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到288 mg（90％纯度，理论值的14％）的标题化合物。

实施例 32A

(+/-)-3-氰基-3-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(3-甲基苯基)乙腈（1.00 g，7.62 mmol）在THF（11ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（5.7 ml，11 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（1.7 ml，11 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到174 mg（90％纯度，理论值的8％）的标题化合物。

实施例 33A

(+/-)-3-氰基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-甲氧基苯基)乙腈（5.00 g，34.0 mmol）在THF（50 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（25 ml，51 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（7.5 ml，51mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于乙腈和甲醇的混合物（64 ml）中，并借助于制备型HPLC纯化[柱: KinetixC18，5 µm，150 x 21.2 mm; 流速: 30 ml/min; 检测: 210 nm; 进样体积: 0.5 ml; 流动相: 65% 水/30%乙腈/5%甲酸 (1%在水中) → 15%水/80%乙腈/5%甲酸 (1%在水中)，运行时间: 6.0 min]。得到4.90 g（96％纯度，理论值的53％）的标题化合物。

实施例 34A

(+/-)-3-氰基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的[2-(三氟甲氧基)苯基]乙腈（5.00 g，24.9 mmol）在THF（37 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（19 ml，37 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（5.5 ml，37mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助于快速柱色谱法纯化（150g硅胶，环己烷→环己烷/乙酸乙酯95∶5）。得到6.70 g（65％纯度，理论值的56％）的标题化合物。

实施例 35A

(+/-)-3-氰基-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的吡啶-2-基乙腈（5.00 g，42.3 mmol）在THF（62ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（32 ml，63 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（9.4 ml，63 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助于制备型HPLC纯化[柱：Kinetix C18，5 µm，150 x 21.2 mm; 流速: 30 ml/min; 检测: 210 nm; 进样体积: 0.75 ml; 流动相: 65%水/30%乙腈/5%甲酸 (1%在水中) → 15%水/80%乙腈/5%甲酸 (1%在水中)，运行时间: 6.0 min]。得到1.94 g（98％纯度，理论值的19％）的标题化合物。

实施例 36A

(+/-)-3-氰基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(三氟甲基)苯基]乙腈（2.50 g，13.5 mmol）在THF（22 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（10 ml，20 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在-78℃下，在搅拌下，缓慢滴加入溴乙酸叔丁酯（3.0 ml，20 mmol）。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在0℃下，将水和乙酸乙酯（各50ml）加入混合物中，振摇并使其达到室温。相分离后，将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，IsoleraOne）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.7 g（98％纯度，理论值的66％）的标题化合物。

实施例 37A

(+/-)-3-氰基-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(3-甲氧基吡啶-2-基)乙腈（2.00 g，13.5 mmol，可根据US2003/220368 A1，第30页制备）在THF（20ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（10 ml，20 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（3.0 ml，20 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助于制备型HPLC纯化[柱：Chromatorex C18，10 µm，290 x 100 mm; 流速: 250 ml/min; 检测: 210 nm; 进样体积:18 ml; 流动相: 70%水/ 30% 乙腈 → 10% 水/ 90% 乙腈; 运行时间: 40 min]。得到2.32 g（99％纯度，理论值的65％）的标题化合物。

实施例 38A

(+/-)-3-(2-氯苯基)-3-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(+/-)-2-(2-氯苯基)丙腈（5.00 g，30.2 mmol，可根据ChemCatChem 2014，6（8），2425-2431制备）在THF（42 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（23 ml，45 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（5.3 ml，36 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯8：2）。得到6.30 g（97％纯度，理论值的72％）的标题化合物。

实施例 39A

(+/-)-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(+/-)-2-(2-氯-6-氟苯基)丙腈（5.00 g，27.2mmol）（可由(2-氯-6-氟苯基)乙腈通过在80℃在甲苯中用四丁基碘化铵和碳酸钾甲基化来制备（类似于ChemCatChem 2014，6 (8)，2425-2431））在THF（38 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（20 ml，41 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（4.8 ml，33 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯8：2）。得到5.26 g（98％纯度，理论值的64％）的标题化合物。

实施例 40A

(+/-)-3-氰基-3-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的2-(2-甲氧基苯基)丙腈（8.00 g，49.6 mmol，可根据Organic Letters 2008，10（20），4573-4576制备）在THF（73 ml）中的溶液中缓慢加入2MLDA在THF中的溶液（37 ml，74 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（11 ml，74 mmol）。移去冷却浴，并在搅拌下使混合物达到室温过夜。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助于制备型HPLC纯化[柱：Chromatorex C18，10μm，370×100mm；流速：250 ml/min；检测：210nm；温度：22℃；进样体积：18 ml；流动相：30％水/ 70％乙腈→10％水/ 90％乙腈；运行时间：31 min]。得到7.93g（95％纯度，理论值的55％）的标题化合物。

实施例 41A

(+/-)-3-氰基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈（1.00 g，6.05 mmol）在THF（22 ml）中的溶液滴加到在氮气下的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂（6.36 ml，1 M，6.36 mmol）在THF（22 ml）中的溶液中。在-78℃下搅拌45分钟后，将溴乙酸叔丁酯（1.18 g，6.05 mmol）在THF（22 ml）中的溶液加入反应混合物中，并在-78℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。随后，将乙酸乙酯和水加入混合物中，振摇，并分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（40g硅胶Reveleris，庚烷/乙酸乙酯梯度）预纯化。然后借助于快速柱色谱法（40g反相C18 Reveleris，流速40ml/min，（水+ 0.1％甲酸）/（乙腈+ 0.1％甲酸）梯度）将预纯化的产物再次纯化。得到941 mg（纯度98％，理论值的55％）的标题化合物。

实施例 42A

(+/-)-3-氰基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78至-60℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氟-6-甲氧基苯基)乙腈（5.00 g，30.3mmol）在THF（50 ml）中的溶液中缓慢加入2 M LDA在THF中的溶液（23 ml，45 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78至-60℃下，向其中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（6.7 ml，45 mmol）。除去冷却浴，并在搅拌下使混合物缓慢达到室温。4小时后，在0℃下，将水和乙酸乙酯（各50ml）加入混合物中，振摇并分离各相。将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到11.4 g（“93％纯度”，“> 理论值的100％”，包含另外的杂质）的标题化合物。

实施例 43A

(+/-)-3-氰基-3-(2-乙氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将1.6M丁基锂在己烷中的溶液（13 ml，20 mmol）滴加到二异丙胺（2.9 ml，20 mmol）在THF（110ml）中的溶液中，并将混合物在-78℃搅拌45分钟。随后，逐滴加入(2-乙氧基苯基)乙腈（3.00 g，18.6 mmol）在THF（110 ml）中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，将溴乙酸叔丁酯（2.8 ml，20 mmol）在THF（15 ml）中的溶液加入混合物中，并在-78℃下再搅拌45分钟。随后，除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌另外2小时。重新冷却至-78℃后，将饱和氯化铵溶液加入混合物中，使其达到RT，并加入乙酸乙酯并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化（40g反相C18 Reveleris，流速100ml/min，（水+ 0.1％甲酸）/（乙腈+ 0.1％甲酸）梯度）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.96 g（99％纯度，理论值的38％）的标题化合物。

实施例 44A

(+/-)-3-氰基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将1.6 M丁基锂在己烷中的溶液（10 ml，16 mmol）滴加到在氮气下的二异丙胺（2.3 ml，16 mmol）在THF（80 ml）中的溶液中，将混合物在-78℃下搅拌45分钟。随后，逐滴添加(+/-)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙腈（2.40 g，13.4 mmol，实施例6A）在THF（80ml）中的溶液。在-78℃下搅拌50分钟后，将溴乙酸叔丁酯（2.3 ml，16 mmol）在THF（10 ml）中的溶液加入混合物中，并在-78℃下再搅拌30分钟。随后，除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌另外2小时。将饱和氯化铵溶液加入混合物中，并振摇。加入乙酸乙酯后，分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（120 g硅胶Reveleris，流速80 ml/min，庚烷/二氯甲烷梯度1： 0→0：1，运行时间38 min）。这产生了两个预纯化的产物级分，将其借助于快速柱色谱法再次纯化（40 g和80 g硅胶Reveleris，流速40 ml/min和55 ml/min，庚烷/乙酸乙酯梯度1：0→7：和31 ：0→6：4，运行时间32分钟和25分钟）。得到第一批486 mg（纯度97％，理论值的12％，参见分析）和第二批890 mg（纯度96％，理论值的22％）的标题化合物。

实施例 45A

(+/-)-3-氰基-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将1.6 M丁基锂在己烷中的溶液（7.6 ml，12 mmol）滴加到在氮气下的二异丙胺（1.8 ml，13 mmol）在THF（25 ml）中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。随后，逐滴加入(+/-)-2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)丙腈（1.99 g，10.1 mmol，实施例7A）在THF（10 ml）中的溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，将溴乙酸叔丁酯（2.56 g，13.1 mmol）在THF（25ml）中的溶液加入混合物中，并在-78℃下再搅拌30分钟。然后将饱和氯化铵溶液加入混合物中，振摇并使其达到室温。通过添加1M盐酸，将水相调节至约pH3。添加饱和氯化钠溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助于快速柱色谱法纯化（120g硅胶Reveleris，流速40ml/min，流动相二氯甲烷）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到1.54 g（99％纯度，理论值的49％）的标题化合物。

实施例 46A

(+/-)-3-氰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将1.6 M丁基锂在己烷中的溶液（16 ml，25 mmol）滴加到在氮气下的二异丙胺（3.7 ml，27 mmol）在THF（50 ml）中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。随后，逐滴加入(+/-)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙腈（3.77 g，21.0 mmol，实施例8A）在THF（20ml）中的溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，将溴乙酸叔丁酯（5.33 g，27.3 mmol）在THF（50ml）中的溶液加入混合物中，并在-78℃下再搅拌30分钟。然后，将水加入混合物中，振摇并使其达到室温。通过加入1M盐酸，将水相调节至约pH3。在加入饱和氯化钠溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助于快速柱色谱法纯化（220g硅胶，流动相二氯甲烷，流速80ml/min）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到3.02 g（99％纯度，理论值的49％）的标题化合物。

实施例 47A

(+/-)-3-氰基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(+/-)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙腈（578 mg，3.22 mmol，实施例9A）在THF（6.0 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（2.4 ml，4.8 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯（943 mg，4.84 mmol）。在-78℃下搅拌3小时后，将水和乙酸乙酯（各50 ml）加入混合物中，振摇并使其达到室温。相分离后，将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中，借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到809 mg（80％纯度，理论值的68％）的标题化合物。

实施例 48A

3-(2-氯苯基)-4-硝基戊酸叔丁酯 (非对映异构体化合物)

向(2E)-3-(2-氯苯基)丙烯酸叔丁酯（1.00 g，4.19 mmol，可根据Beilstein Journalof Organic Chemistry 2012，8，1747-1752制备）在硝基乙烷（8.0 ml，92 mmol）中的溶液中加入2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（210 μl，1.0 mmol），并将混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到1.10g（根据¹H-NMR的纯度约为90％，理论值的75％）的标题化合物。

实施例 49A

(+/-)-4-(2-氯苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯苯基)乙腈（5.00 g，33.0 mmol）在THF（46ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（25 ml，49 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（8.28 g，39.6mmol）缓慢地滴加到其中。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于制备型HPLC（方法19）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到5.20 g（75％纯度，理论值的42％）的标题化合物。

实施例 50A

(+/-)-4-(2-氯苯基)-4-氰基戊酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，将2 M LDA在THF中的溶液（23 ml，45 mmol）缓慢加入到在氩气下的2-(2-氯苯基)丙腈（5.00 g，30.2 mmol，可通过根据WO2011/123419 A1，第386-387页的2-(2-氯苯基)乙腈的甲基化制备）在THF（42 ml）中的溶液中。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（7.57 g，36.2mmol）缓慢滴加至其中。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将水缓慢加入到混合物中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.21 g（纯度81％，理论值的20％）的标题化合物。

实施例 51A

(+/-)-4-(2-氯-6-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯-6-氟苯基)乙腈（2.00 g，11.8 mmol）在THF（15 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（8.8 ml，18 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（2.2 ml，14 mmol）缓慢地逐滴加入其中。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法预纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度 93：7→6：4，Isolera One）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.45 g（100％纯度，理论值的41％）的标题化合物。

实施例 52A

(+/-)-4-氰基-4-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-甲基苯基)乙腈（2.00 g，15.2 mmol）在THF（17ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（11 ml，23 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（2.9 ml，18mmol）缓慢滴加到其中。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85 ：15，Isolera One）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到534 mg（98％纯度，理论值的13％）的标题化合物。

实施例 53A

(+/-)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯-5-氟苯基)乙腈（10.0 g，59.0 mmol）在THF（75 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（44 ml，88 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（11 ml，71 mmol）。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（340g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→3：7，IsoleraOne）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到14.8 g（93％纯度，理论值的78％）的标题化合物。

实施例 54A

(+/-)-4-氰基-4-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-甲氧基苯基)乙腈（2.00 g，13.6 mmol）在THF（17 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（10 ml，20 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（2.6 ml，16 mmol）缓慢滴加到其中。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度 93：7→6：4，Isolera One）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到495 mg（98％纯度，理论值的13％）的标题化合物。

实施例 55A

(+/-)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-氰基戊酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(+/-)-2-(2-氯-5-氟苯基)丙腈（2.50 g，13.6mmol，实施例10A）在THF（17 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（10 ml，20mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（2.6 ml，16 mmol）缓慢滴加到其中。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将水缓慢加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（340g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度 93：7→3：7，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.20 g（75％纯度，理论值的21％）的标题化合物。

实施例 56A

(+/-)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯(外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯-3,6-二氟苯基)乙腈（3.84 g，20.5 mmol，实施例11A）在THF（15 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（12 ml，25 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（2.6 ml，16 mmol）在THF（10ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶，Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到4.14 g（95％纯度，理论值的61％）的标题化合物。

实施例 57A

(+/-)-4-氰基-4-(2-氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氟苯基)乙腈（5.00 g，37.0 mmol）在THF（35ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（22 ml，44 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（7.0 ml，44mmol）在THF（10 ml）中的溶液缓慢滴加至其中。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.22 g（69％纯度，理论值的29%）的标题化合物。

实施例 58A

(+/-)-4-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的[2-(二氟甲氧基)苯基]乙腈（5.00 g，27.3 mmol）在THF（25 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（16 ml，33 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（5.2 ml，33 mmol）在THF（10 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100 ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到3.85 g（83％纯度，理论值的38％）的标题化合物。

实施例 59A

(+/-)-4-氰基-4-(2,6-二氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2,6-二氟苯基)乙腈（5.00 g，32.7 mmol）在THF（30 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（20 ml，39 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（6.2 ml，39 mmol）在THF（10 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100 ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.87 g（纯度76％，理论值的40％）的标题化合物。

实施例 60A

(+/-)-4-(2-氯-3-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯-3-氟苯基)乙腈（4.00 g，23.6 mmol，实施例12A）在THF（30 ml）中的溶液中缓慢加入2 M LDA在THF中的溶液（14 ml，28 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（4.5 ml，28 mmol）在THF（20 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100 ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.36 g（纯度95％，理论值的59％）的标题化合物。

实施例 61A

(+/-)-N-[(2-氯苯基)(氰基)甲基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯 (外消旋体)

将饱和碳酸钠溶液加入到N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐（1.03 g，7.11 mmol）在乙酸乙酯（10 ml）中的溶液中，并振摇。相分离后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷（50 ml）中，并在室温下逐滴加入2-氯苯甲醛（1.00 g，7.11 mmol）。在室温搅拌15分钟后，滴加三甲基氰硅烷（706 mg，7.11 mmol），并将混合物在室温搅拌过夜。随后，将混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到1.47 g（90％纯度，理论值的63％）的标题化合物。

实施例 62A

(+/-)-N-[(2-氯苯基)(氰基)甲基]甘氨酸叔丁酯 (外消旋体)

在室温下，将2-氯苯甲醛（1.00 g，7.11 mmol）逐滴加入甘氨酸叔丁酯（933 mg，7.11mmol）在二氯甲烷（50 ml）中的溶液中。在室温搅拌15分钟后，滴加三甲基氰硅烷（706 mg，7.11 mmol），并将混合物在室温搅拌过夜。随后，将混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到1.47 g（纯度33％，理论值的24％）的标题化合物。

实施例 63A

(+/-)-{[1-(2-氯苯基)-2-硝基乙基]硫烷基}乙酸甲酯 (外消旋体)

在-30℃下，将巯基乙酸甲酯（578 mg，5.45 mmol）在二氯甲烷（25 ml）中的溶液加入到在氩气下的1-氯-2-[(E)-2-硝基乙烯基]苯（1.00 g，5.45 mmol）在二氯甲烷（50 ml）中的溶液中，将混合物在-30℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌16小时。随后，将混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.52 g（100％纯度，理论值的97％）的标题化合物。

实施例 64A

(+/-)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(6-氯-2,3-二氟苯基)乙腈（2.23 g，11.9 mmol，纯度未校正，实施例13A）在THF（15 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（7.1ml，14 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（4.5 ml，28 mmol）在THF（10 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃将水（50ml）和乙酸乙酯（100 ml）缓慢加入混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（50 ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（80 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.29 g（83％纯度，理论值的51％）的标题化合物。

实施例 65A

(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的[2-(三氟甲基)苯基]乙腈（5.00 g，27.0 mmol）在THF（15 ml）中的溶液中缓慢加入2 M LDA在THF中的溶液（16 ml，32 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸甲酯（5.41 g，32.4 mmol）在THF（10 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.97g（98％纯度，理论值的66％）的标题化合物。

实施例 66A

(+/-)-4-氰基-4-(5-氟-2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(5-氟-2-甲基苯基)乙腈（4.00 g，26.8 mmol）在THF（30 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（16 ml，32 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（5.1 ml，32 mmol）在THF（20 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100 ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶，Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.94 g（100％纯度，理论值的66％）的标题化合物。

实施例 67A

(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的[2-(三氟甲氧基)苯基]乙腈（5.00 g，24.9 mmol）在THF（65 ml）中的溶液中缓慢加入2 M LDA在THF中的溶液（15 ml，30 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（4.7 ml，30 mmol）在THF（45 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100 ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到3.13 g（80％纯度，理论值的31％）的标题化合物。

实施例 68A

(+/-)-4-氰基-4-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯(外消旋体)

方法A：将吡啶-2-基乙腈（27 mg，229 µmol）、丙烯酸叔丁酯（50 µl，340 µmol）和碳酸钾（63 mg，457 µmol）溶于DMF（0.3 ml）中并在微波中加热（100℃）1小时。将反应混合物在真空中浓缩。粗产物的LC-MS谱显示约10％（UV）的具有所希望的质量的产物。

方法B：将吡啶-2-基乙腈（988 mg，8.36 mmol）溶于DMF（10 ml）中，并缓慢加入氢化钠（401 mg，60％纯度，10.0 mmol）（产生气体）。在室温下10分钟后，缓慢加入丙烯酸叔丁酯（1.2 ml，8.4 mmol），并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物加入水中，用二氯甲烷萃取，干燥（硫酸钠）并浓缩。粗产物的LC-MS谱显示约8％（UV）的具有所希望的质量的产物。

方法C：在加热干燥的烧瓶中，在氮气下预先加入四氢呋喃（10 ml），加入吡啶-2-基乙腈（1.09 g，9.23 mmol），并在-78℃下缓慢滴加2 M LDA在THF中的溶液（6.9 ml，14mmol）。在-78℃下搅拌10分钟，并在0℃下搅拌20分钟，然后再冷却至-78℃。随后，非常缓慢地滴加3-溴丙酸叔丁酯（2.32 g，11.1 mmol），并且在完全添加之后，在-78℃下继续搅拌1h。移去冷却浴，并将反应混合物再搅拌20小时，同时温热至室温。将混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并浓缩。粗产物的LC-MS谱显示约17％（UV）的具有所希望的质量的产物。

将得自方法A、方法B和方法C的合并的粗产物进行色谱纯化（Biotage IsoleraFour，LiChroprep RP-18（40-63μm）；梯度 5% → 45% 乙腈在0.1 %氨水溶液中）。得到799mg（48％纯度，理论值的9％）的标题化合物。

实施例 69A

(+/-)-4-氰基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

反应在氩气下进行。为了制备LDA溶液，在-15℃下将丁基锂（1.6 M己烷溶液，27 ml，43mmol）缓慢加入到二异丙胺（6.2 ml，44 mmol）在THF（27 ml）中的溶液中，混合物在0℃下再搅拌10分钟。将该溶液缓慢滴加至冷却至-78℃的[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙腈（8.01 g，98％纯度，38.7 mmol，CAS-RN 179946-34-0，商购可得）在74 ml THF中的溶液中。完全添加后，除去冷却浴，使混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至-78℃。随后，缓慢逐滴加入3-溴丙酸叔丁酯（8.0 ml，97％纯度，46 mmol）在27 ml THF中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌1 h。除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液（10％的水溶液，300 ml），并将混合物剧烈搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤各两次，然后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于环己烷、少量乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中，并借助于快速柱色谱法在硅胶上纯化（环己烷/乙酸乙酯梯度100：0至70:30）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥，然后借助于制备型HPLC（方法27）进一步纯化。浓缩含有产物的级分，并将残余物在真空中干燥。得到4.52 g（100％纯度，理论值的35％）的标题化合物。

实施例 70A

(+/-)-4-氰基-4-(2,3,5,6-四氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

反应在氩气下进行。为了制备LDA溶液，在-15℃下将丁基锂（1.6 M己烷溶液，9 ml，14mmol）缓慢添加到二异丙胺（2.1 ml，15 mmol）在THF（9 ml）中的溶液中，混合物在0℃下再搅拌10分钟。将该溶液缓慢滴加到冷却至-78℃的(2,3,5,6-四氟苯基)乙腈（2.47 g，13.1mmol，实施例14A）在THF（25ml）中的溶液中。在完全添加后，除去冷却浴，使混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至-78℃。随后，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（2.5 ml，16 mmol）在THF（9 ml）中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌1 h。除去冷却浴，并将反应混合物在室温下继续搅拌过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液（10％在100ml水中），并将混合物剧烈搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤各两次，然后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物借助于快速柱色谱法在硅胶上纯化（Isolera，50g Ultra Snap柱，环己烷/乙酸乙酯梯度）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到3.43 g（100％纯度，理论值的83％）的标题化合物。

实施例 71A

(+/-)-4-氰基-4-(2,3,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，将LDA溶液（2 M在THF中，7.8 ml，16 mmol）缓慢加入到在氩气下的(2,3,5-三氟苯基)乙腈（2.50 g，97％纯度，14.2 mmol，CAS-RN 243666-14-0，商购可得）在THF（15 ml）中的溶液中。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（3.36 g，97％纯度，15.6 mmol）在5ml THF中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中。分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（Biotage 100g硅胶筒，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3至90:10）。得到两个级分，将其分别在真空中浓缩。在真空中干燥后，由第二级分得到600mg（100％纯度，理论值的14％）的第一批标题化合物。污染的第一级分借助于制备型HPLC（方法28）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到1.30 g（纯度100％，理论值的31％，参见分析）的第二批标题化合物。

实施例 72A

(+/-)-4-氰基-4-(2,3,6-三氯苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

反应在氩气下进行。为了制备LDA溶液，在-15℃下将丁基锂（1.6 M己烷溶液，30 ml，48mmol）缓慢加入到二异丙胺（7.1 ml，51 mmol）在THF（30 ml）中的溶液中，将混合物在0℃再搅拌10分钟。将该溶液缓慢滴加到冷却至-78℃的(2,3,6-三氯苯基)乙腈（10.0 g，97％纯度，44.0 mmol，CAS-RN 3215-65-4，商购可得）在THF（84ml）中的溶液中。在完全添加后，除去冷却浴，使混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至-78℃。随后，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（9.1 ml，97％纯度，53 mmol）在THF（30 ml）中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌1h。除去冷却浴，并将反应混合物在室温下继续搅拌过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液（10％在300ml水中），并将混合物剧烈搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤各两次，然后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法27）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到10.2 g（纯度95％，理论值的63％）的标题化合物。

实施例 73A

(+/-)-5-(2-氯苯基)-5-氰基戊酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的(2-氯苯基)乙腈（2.12 g，14.0 mmol）在THF（20ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（8.4 ml，17 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加4-溴丁酸叔丁酯（3.75 g，16.8 mmol）在THF（10 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃将水和乙酸乙酯（各70 ml）缓慢添加到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（70ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶，Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.70 g（纯度96％，理论值的63％）的标题化合物。

实施例 74A

(+/-)-5-(2-氯苯基)-5-氰基己酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，在搅拌下，向在氩气下的2-(2-氯苯基)丙腈（2.32 g，14.0 mmol，CAS-RN75920-46-6，商购可得）在THF（20 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（11 ml，21 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-78℃。随后，在搅拌下，在-78℃下，向其中缓慢滴加4-溴丁酸叔丁酯（3.75 g，16.8 mmol）在THF（10 ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，用乙酸乙酯（100 ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（150 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.47 g（98％纯度，理论值的56％）的标题化合物。

实施例 75A

(+/-)-3-氨基-2-苯基丙酸甲酯盐酸盐 (外消旋体)

在室温下，将草酰氯（740 µl，8.5 mmol）缓慢滴加至(+/-)-3-氨基-2-苯基丙酸（700mg，4.24 mmol）在甲醇（10 ml）中的悬浮液中，混合物在室温搅拌5天。然后将混合物浓缩。多次连续地向残余物中加入二氯甲烷，并再次浓缩。随后，将残余物在真空中干燥。得到933mg（95％纯度，理论值的97％）的标题化合物。

实施例 76A

(+/-)-3-氨基-2-(2-氯苯基)丙酸乙酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.13 g，19.2 mmol）加入到(+/-)-(2-氯苯基)(氰基)乙酸乙酯（8.60 g，38.5 mmol，实施例15A）在乙醇（140 ml）中的溶液中，并在3巴下氢化20小时。随后，将催化剂通过硅藻土滤出并用乙醇洗涤，将母液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（200g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，二氯甲烷/甲醇40∶1）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到869 mg（纯度87％，理论值的9％）的标题化合物。

实施例 77A

(+/-)-3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯盐酸盐 (外消旋体)

在用冰-丙酮浴冷却下，将草酰氯（1.0 ml，12 mmol）缓慢滴加到(+/-)-3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸盐酸盐（1.39 g，6.00 mmol，CAS-RN 91012-74-7，商购可得）在甲醇（14ml，350 mmol）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌24小时。然后将混合物浓缩。多次连续地向残余物中加入二氯甲烷，并再次浓缩。随后，将残余物在真空中干燥。得到1.83 g（89％纯度，“>理论值的100％”，包含溶剂）的标题化合物。

实施例 78A

(+/-)-3-氨基-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐 (外消旋体)

在用冰-丙酮浴冷却下，将草酰氯（400 μl，4.6 mmol）缓慢滴加到(+/-)-3-氨基-2-(4-氟苯基)丙酸盐酸盐（500 mg，2.28 mmol，CAS-No. 15032-53-8）在甲醇（5.4 ml，130 mmol）中的溶液中，混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物浓缩。多次连续地向残余物中加入二氯甲烷，并再次浓缩。随后，将残余物在真空中干燥。得到570 mg（纯度100％，“>理论值的100％”，包含溶剂）的标题化合物。

实施例 79A

(+/-)-3-氨基-2-羟基-2-苯基丙酸甲酯盐酸盐 (外消旋体)

引导氯化氢通过(+/-)-3-氨基-2-羟基-2-苯基丙酸（4.0 g，22.10 mmol，可根据Justus Liebigs Annalen der Chemie 1961，639，166-180制备）在甲醇（600 ml）中的悬浮液15分钟。在此，悬浮液转变成溶液。然后将反应混合物在回流下搅拌2.5h。冷却至室温后，将混合物浓缩，并将残余物在叔丁基甲基醚中搅拌。将存在的固体滤出并在真空中干燥。得到2.81 g（理论值的55％）的标题化合物。

实施例 80A

(+/-)-3-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯 (外消旋体)

将雷尼镍（288 mg，4.90 mmol）加入到(+/-)-氰基[3-(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯（1.26g，4.90 mmol，可根据US4909830，1990和European Journal of Organic Chemistry2014，27，6025-6029制备）在叔丁醇（20ml）中的溶液中，并在常压下氢化两天。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到63 mg（纯度100％，理论值的5％）的标题化合物。

LC-MS (方法4): R_t = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]⁺

实施例 81A

(+/-)-3-氨基-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯 (外消旋体)

将雷尼镍（189 mg，3.22 mmol）添加到(+/-)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基(氰基)乙酸乙酯（750 mg，3.22 mmol，可根据Beilstein Journal of Organic Chemistry 2015，11，875-883制备）在叔丁醇（13 ml）中的溶液中，并在常压下氢化两天。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。得到150 mg（纯度100％，理论值的20％）的标题化合物。

实施例 82A

(+/-)-3-氨基-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（198 mg，3.37 mmol）添加到(+/-)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-氰基丙酸叔丁酯（900 mg，未校正纯度，“3.37 mmol”，实施例 16A）在叔丁醇（20 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。将残余物在真空中干燥，然后借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到255 mg（纯度100％，理论值的28％）的标题化合物。

实施例 83A

(+/-)-3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.03 g，17.5 mmol）添加到(+/-)-2-氰基-2-(2,6-二氟苯基)丙酸叔丁酯（6.80 g，79％纯度，20.1 mmol，实施例 17A）在叔丁醇（22 ml）中的溶液中，并在常压下氢化三天。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用1M盐酸萃取两次。用20％的氢氧化钠水溶液调节合并的水相为碱性，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.40 g（99％纯度，理论值的25％）的标题化合物。

实施例 84A

(+/-)-3-氨基-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯 (外消旋体)

将雷尼镍（390 mg，6.64 mmol）添加到(+/-)-2-氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯（1.80 g，6.64 mmol，可根据WO 2016/94260 A1，第82页制备，类似于制备2-氰基-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯）在叔丁醇（39 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到615 mg（纯度96％，理论值的32％）的标题化合物。

实施例 85A

(+/-)-3-氨基-2-(3-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.00 g，17.03 mmol）加入到(+/-)-氰基(3-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯（4.00g，16.2 mmol，实施例18A）在叔丁醇（75ml）中的溶液中，并在常压下氢化5天。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，并用1M盐酸萃取。随后用浓氢氧化钠水溶液使水相呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到750 mg（纯度89％，理论值的16％）的标题化合物。

实施例 86A

(+/-)-3-氨基-2-(3-氯苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.28 g，21.9 mmol）添加到(+/-)-(3-氯苯基)(氰基)乙酸叔丁酯（5.50 g，“21.9 mmol”，未经过纯度校正，实施例19A ）在叔丁醇（95 ml）中的溶液中，并在常压下氢化5天。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。然后将残余物溶于乙酸乙酯（50 ml）中，并用1M盐酸（80 ml）萃取。随后用浓氢氧化钠水溶液使水相呈碱性，并用乙酸乙酯（70 ml）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到500 mg（纯度95％，理论值的“ 9％”）的标题化合物。

实施例 87A

(+/-)-3-氨基-2-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（812 mg，13.8 mmol）加入到(+/-)-氰基(3-甲基苯基)乙酸叔丁酯（3.20 g，13.8 mmol，实施例20A）在叔丁醇（60 ml）中的溶液中，并在常压下氢化5天。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。然后将残余物溶于乙酸乙酯（50ml）中，并用1M盐酸（80 ml）萃取。随后用浓氢氧化钠水溶液使水相呈碱性，并用乙酸乙酯（70 ml）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到700 mg（90％纯度，理论值的19％）的标题化合物。

实施例 88A

(+/-)-3-氨基-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将碳载钯（26 mg，10％纯度，24.3 µmol）添加到(+/-)-氰基(2-氟-6-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯（1.04 g，62％纯度，2.43 mmol，实施例21A）在乙酸（10 ml）中的溶液中，并在常压下氢化24小时。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，并用乙酸洗涤两次（各2ml）。滤液用水（100ml）稀释，并用乙酸乙酯萃取两次（各50 ml）。随后，用氢氧化钠水溶液将水相调节至pH 8，并用乙酸乙酯萃取两次（各100 ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到222 mg（71％纯度，理论值的24％）的标题化合物。

实施例 89A

(+/-)-3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（292 mg，4.97 mmol）加入到(+/-)-2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（1.30 g，4.97 mmol，实施例 22A）在叔丁醇（25 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。将残余物在真空中干燥。得到1.31 g（70％纯度，理论值的69％）的标题化合物。

实施例 90A

(+/-)-3-氨基-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（269 mg，4.58 mmol）添加到(+/-)-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氰基丙酸叔丁酯（1.30 g，4.58 mmol，实施例23A）在叔丁醇（26 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。将残余物在真空中干燥。得到1.25 g（纯度70％，理论值的67％）的标题化合物。

实施例 91A

(+/-)-4-氨基-3-(2-氯苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（22 mg，376 µmol）添加到(+/-)-3-(2-氯苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯（100 mg，376 µmol，实施例24A）在叔丁醇（10 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，并借助于制备型HPLC（方法22）纯化母液。得到87 mg（纯度100％，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 92A

(+/-)-4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（157 mg，2.67 mmol）添加到(+/-)-3-(3-氯苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯（710mg，2.67 mmol，实施例 25A）在叔丁醇（11.6 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，并浓缩母液。残余物在真空中干燥。得到294 mg（纯度40％，理论值的16％）的标题化合物。

实施例 93A

(+/-)-4-氨基-3-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（203 mg，3.46 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(2-甲基苯基)丙酸叔丁酯（850mg，3.46 mmol，实施例 26A）在叔丁醇（15 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，并浓缩母液。得到724 mg（纯度95％，理论值的80％）的标题化合物。

实施例 94A

(+/-)-4-氨基-3-(2,6-二氯苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（133 mg，2.27 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(2,6-二氯苯基)丙酸叔丁酯（680 mg，2.27 mmol，实施例 27A）在叔丁醇（10 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，并浓缩母液。残余物借助于制备型HPLC（方法25）纯化。得到255 mg（纯度94％，理论值的35％）的标题化合物。

实施例 95A

(+/-)-4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（88 mg，1.49 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（389 mg，1.49 mmol，实施例 28A）在叔丁醇（6.5 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩母液并在真空中干燥。得到500 mg（“90%纯度”，“> 理论值的100%”，含有溶剂）的标题化合物。

实施例 96A

(+/-)-4-氨基-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（209 mg，3.56 mmol）添加到(+/-)-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-氰基丁酸叔丁酯（1.00 g，3.56 mmol，实施例29A）在叔丁醇（21 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化母液。得到616 mg（100％纯度，理论值的61％）的标题化合物。

实施例 97A

(+/-)-4-氨基-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

方法A:

将雷尼镍（180 mg，3.07 mmol）添加到(+/-)-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯（870 mg，3.07 mmol，实施例 30A）在叔丁醇（13.4 ml）中的溶液中，并在常压下氢化三天。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到551 mg（纯度30％，理论值的19％）的标题化合物。

方法B:

将雷尼镍（7.15 g，122 mmol）添加到(+/-)-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯（43.9 g，79%纯度，122 mmol，实施例 30A）在叔丁醇（500 ml）中的溶液中，并在常压下氢化四天。随后，重新加入雷尼镍（7.15 g，122 mmol），并将混合物在常压下再氢化一天。随后，通过硅藻土滤出催化剂，并用叔丁醇（15 ml）洗涤两次。将滤液浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯（300 ml）中，并用1M盐酸（250 ml）萃取两次。用饱和碳酸钠溶液将合并的水相调节至pH8-9，并用乙酸乙酯（200 ml）萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到20.11 g（98％纯度，理论值的57％）的标题化合物。

实施例 98A

(+/-)-4-氨基-3-(4-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（60 mg，1.03 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(4-甲基苯基)丙酸叔丁酯（280mg，90%纯度，1.03 mmol，实施例 31A）在叔丁醇（4.5 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到106 mg（纯度97％，理论值的40％）的标题化合物。

实施例 99A

(+/-)-4-氨基-3-(3-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（42 mg，709 µmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯（174mg，709 µmol，实施例 32A）在叔丁醇（3.1 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到171 mg（纯度77％，理论值的74％）的标题化合物。

实施例 100A

(+/-)-4-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.08 g，18.4 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（4.80 g，18.4 mmol，实施例 33A）在叔丁醇（80 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到4.23 g（纯度92％，理论值的80％）的标题化合物。

实施例 101A

(+/-)-4-氨基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（669 mg，11.4 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯（6.70 g，65％纯度，13.8 mmol，实施例34A）在叔丁醇（14 ml）中的溶液中，并在常压下氢化24小时。随后，将催化剂通过硅藻土过滤除去，浓缩母液。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用1M盐酸萃取两次。用20％的氢氧化钠水溶液将合并的水相调节为碱性，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到700mg（纯度100％，理论值的16％）的标题化合物。

实施例 102A

(+/-)-4-氨基-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（480 mg，8.18 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯（1.90g，8.18 mmol，实施例35A）在叔丁醇（35ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。残余物借助于制备型HPLC纯化[柱：XBridge C18，5μm，100mm×30mm； 流速：75 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.60 ml; 流动相：90％水/5％（乙腈/水8：2）+ 1％氨溶液/ 5％乙腈→0％水/ 5％（乙腈/水8：2）+ 1％氨溶液/ 95％乙腈；运行时间8.5分钟]。得到559 mg的第一批标题化合物（纯度80％，理论值的23％，参见LC-MS）和383 mg的第二批标题化合物（纯度27％，理论值的5％）。

实施例 103A

(+/-)-4-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（392 mg，6.68 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯（2.00 g，6.68 mmol，实施例36A）在叔丁醇（39 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，重新加入雷尼镍（392 mg，6.68 mmol），并将混合物在常压下再氢化24小时。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将滤液浓缩并将残余物在真空中干燥。得到1.90 g（纯度60％，理论值的56％）的标题化合物。

实施例 104A

(+/-)-4-氨基-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（492 mg，8.39 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯（2.20 g，8.39 mmol，实施例37A ）在叔丁醇（37 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并在真空中干燥。得到2.02 g（95％纯度，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 105A

(+/-)-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基-4-硝基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在-78℃下，将2-甲基丙酸叔丁酯（511 mg，3.54 mmol）在THF（2 ml）中的溶液缓慢滴加到在氩气下的2 M LDA在 THF/庚烷/乙苯中的溶液中，将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加1-氯-2-(2-硝基乙烯基)苯（500 mg，2.72 mmol，CAS编号3156-34-1）在THF（2 ml）中的溶液，并将混合物在-78℃再搅拌30分钟。随后将冰醋酸加入混合物中，然后加水，使混合物达到室温，然后用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯80： 20）。得到590 mg（88％纯度，理论值的58％）的标题化合物。

实施例 106A

(+/-)-4-氨基-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（估计200 mg，3.4 mmol）添加到(+/-)-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基-4-硝基丁酸叔丁酯（595 mg，1.82 mmol，实施例105A）在甲醇（10 ml）中的溶液中，并在常压下氢化3小时。随后将催化剂通过硅藻土过滤除去，用甲醇洗涤，并将母液借助于制备型HPLC纯化（方法：Chromatorex C18，10 µm，30 x 125 mm，乙腈/（水+ 0.005％氨）梯度：乙腈10％ →90％）。得到320 mg（纯度100％，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 107A

(+/-)-4-氨基-3-(2-氯苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.05 g，17.9 mmol）添加到(+/-)-3-(2-氯苯基)-3-氰基丁酸叔丁酯（5.00g，17.9 mmol，实施例 38A）在叔丁醇（100 ml）中的溶液中，并在常压下氢化24小时。将催化剂通过硅藻土过滤除去，将母液浓缩，残余物在真空中干燥。得到3.58 g（纯度70％，理论值的49％）的标题化合物。

实施例 108A

(+/-)-4-氨基-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（789 mg，13.4 mmol）添加到(+/-)-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基丁酸叔丁酯（4.00 g，13.4 mmol，实施例 39A）在叔丁醇（76 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩母液，残余物借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85:15）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.51 g（75％纯度，理论值的51％）的标题化合物，为与4-氨基-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（根据LC-MS包含10％）的混合物。

实施例 109A

(+/-)-4-氨基-3-甲基-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（3.09 g，52.7 mmol）添加到(+/-)-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-氰基丁酸叔丁酯（14.8 g，52.7 mmol，实施例29A）在叔丁醇（300 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。分离出5.55g的级分，其中主要包含未反应的反应物(+/-)-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-氰基丁酸叔丁酯。将该级分重新溶于叔丁醇（200ml）中，加入雷尼镍（3.09 g，52.7 mmol），并在常压下氢化过夜。然后将催化剂通过硅藻土过滤除去。浓缩母液，并将残余物在真空中干燥。得到4.0 g标题化合物（纯度11％，约为理论值的3％），为与4-氨基-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸叔丁酯（根据LC-MS包含75％）的混合物。将该混合物直接（无需进一步纯化）用于所涉及的后续反应中（参见实施例203A）。

实施例 110A

(+/-)-4-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.49 g，25.4 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（7.00 g，25.4 mmol，实施例40A）在叔丁醇（140 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。得到5.52 g（纯度92％，理论值的72％）的标题化合物。

实施例 111A

(+/-)-4-氨基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯盐酸盐

将浓盐酸（150 µl，12 M，1.8 mmol）、然后二氧化铂（29 mg，83％纯度，107 µmol）加入到在氮气下的(+/-)-3-氰基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（150 mg，537 μmol，实施例41A）在甲醇（10 ml）中的溶液中，然后并在常压下氢化1小时。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。在重复实验中，将浓盐酸（0.55 ml，12 M，6.58 mmol）、然后二氧化铂（106 mg，83％纯度，387 µmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（775 mg，2.78 mmol，实施例 41A）在甲醇（50 ml）中的溶液中，并在常压下氢化2小时。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩母液，并将残余物在真空中干燥。合并来自两个实验的残余物，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。相分离后，将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（40g硅胶Reveleris，二氯甲烷/（10％甲醇在二氯甲烷中）100：0→16：84）。浓缩合并的目标级分，相继加入三次叔丁基甲基醚，并再次浓缩。将残余物溶解在叔丁基甲基醚中，加入1M在***中的盐酸（1.94 ml，1.94 mmol），并在室温搅拌30分钟。随后将悬浮液浓缩，然后连续两次添加叔丁基甲基醚，并再次浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到541 mg（纯度98％，理论值的50％，基于所用的(+/-)-3-氰基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯的总和计）的标题化合物。

实施例 112A

(+/-)-4-氨基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将二氧化铂（152 mg，667 µmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（1.00 g，93％纯度，3.34 mmol，实施例 42A）在甲醇（30 ml）中的溶液中，并在常压下氢化3小时。随后，将 1M盐酸（3.3 ml，3.3 mmol）加入混合物中，并在常压下继续氢化17小时。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将饱和碳酸氢钠溶液和水（各30ml）加入滤液，并用二氯甲烷萃取两次（各50ml）。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到799 mg（纯度82％，理论值的69％）的标题化合物。

实施例 113A

(+/-)-4-氨基-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯盐酸盐 (外消旋体)

将二氧化铂（384 mg，83％纯度，1.40 mmol）和浓盐酸（580 µl，12 M，7.0 mmol）加入到在氮气下的(+/-)-3-氰基-3-(2-乙氧基苯基)丙酸叔丁酯（150 mg，537 μmol，实施例43A）在甲醇（140 ml）中的溶液中，然后并在常压下氢化4小时。然后滤出催化剂，并将滤液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。相分离后，将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。将2M氯化氢的***溶液（3.5 ml，7.0 mmol）加入到滤液中，浓缩，然后加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶解在乙腈中，将溶液再次浓缩，并将残余物在真空中干燥。在纯化实验除去200 mg残余物后，随后获得1.80 g（纯度90％，理论值的73％）的标题化合物。

实施例 114A

(+/-)-4-氨基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐 (外消旋体)

将浓盐酸（390 µl，12 M，4.7 mmol）、然后二氧化铂（257 mg，83％纯度，938 µmol）添加到在氮气下的(+/-)-3-氰基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（1.38 g，4.69 mmol，实施例44A）在甲醇（95 ml）中的溶液中，然后并在常压下氢化2.5小时。随后滤出催化剂，并将滤液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。相分离后，将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。然后将2M氯化氢的***溶液（2.3 ml，4.7 mmol）加入到滤液中，浓缩，相继加入两次二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物在真空中干燥。得到1.33 g（95％纯度，理论值的81％）的标题化合物。

实施例 115A

(+/-)-4-氨基-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐 (外消旋体)

将二氧化铂水合物（242 mg，989 µmol）、然后浓盐酸（410 µl，12 M，4.9 mmol）在水（4.5 ml）中的溶液添加到在氮气下的(+/-)-3-氰基-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（1.54 g，4.95 mmol，实施例45A）在甲醇（100 ml）中的溶液中，然后并在常压下氢化4小时。随后将催化剂滤出并将滤液分成两部分，并各自依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相各自用硫酸钠干燥并过滤。在加入1M氯化氢的***溶液（总共5ml，分成两等份）后，将得到的混合物各自浓缩，并将残余物各自在真空中干燥。将获得的两个残余物合并。得到1.50 g（96％纯度，理论值的83％）的标题化合物。

实施例 116A

(+/-)-4-氨基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐 (外消旋体)

将二氧化铂水合物（563 mg，83％纯度，2.06 mmol）、然后浓盐酸（860 µl，12 M，10mmol）添加至在氮气下的(+/-)-3-氰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（3.02 g，10.3mmol，实施例46A）在甲醇（200 ml）中的溶液中，然后并在常压下氢化4小时。随后将催化剂滤出，并将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。加入2M氯化氢的***溶液（5.2 ml）后，浓缩得到的混合物，残余物在真空中干燥。得到3.02 g（99％纯度，理论值的87％）的标题化合物。

实施例 117A

(+/-)-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯 (外消旋体)

在氩气下在已加热干燥的烧瓶中，将浆状的Rieke锌悬浮液（约5 ml，约500 mg，约7.7mmol）加热至80℃，并逐滴添加溴(二氟)乙酸乙酯（740 μl，5.6 mmol）。在80℃下另外5分钟后，加入1-甲氧基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]苯（500mg，2.79mmol），并将混合物在80℃下再搅拌15分钟。然后使混合物达到室温，并加入1M盐酸（约20 ml）。残留的锌溶解后，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度1：0→10：1）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到105 mg（47％纯度，理论值的3％）的标题化合物。

实施例 118A

(+/-)-4-氨基-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)丁酸乙酯盐酸盐 (外消旋体)

将二氧化铂（30 mg，132 µmol）添加到(+/-)-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯（95 mg，313 µmol，纯度未校正，实施例117A）在甲醇（3 ml）和1M盐酸（630 μl）的混合物中的混合物中，并氢化过夜。随后，再次添加二氧化铂（30 mg，132 μmol）和1M盐酸（1ml），并将混合物在室温下再搅拌3天。然后将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。多次相继地向残余物中加入二氯甲烷并再次浓缩。在真空中干燥后，得到80 mg（35％纯度，理论值的33％）的标题化合物。

实施例 119A

(+/-)-4-氨基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将二氧化铂（97.0 mg，427 µmol）、然后1 M盐酸（2.1 ml，2.1 mmol）添加到(+/-)-3-氰基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（798 mg，79％纯度，2.14 mmol，实施例47A）在甲醇（19 ml）中的溶液中，然后并在常压下氢化17 h。随后滤出催化剂，将饱和碳酸氢钠溶液和水（各30ml）加入滤液中，并用二氯甲烷萃取两次（各50ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到714 mg（纯度82％，理论值的92％）的标题化合物。

实施例 120A

4-氨基-3-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)

在室温下，将1 M盐酸（26.1 ml，26.1 mmol）和锌粉（5.01 g，76.74 mmol）添加到3-(2-氯苯基)-4-硝基戊酸叔丁酯（602 mg，1.92 mmol，实施例48A）在乙醇（30 ml）中的溶液中，并在室温搅拌一天。随后，用饱和碳酸氢钠溶液（约50ml）将混合物调节至pH 9，加入水（50ml）和乙酸乙酯（100 ml），并振摇。通过硅藻土滤出存在的固体。将滤液分离为有机相和水相，并将水相用乙酸乙酯（50 ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100 ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在真空中短暂干燥。得到493 mg（纯度74％，理论值的67％）的标题化合物。

实施例 121A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（944 mg，16.1 mmol）添加到4-(2-氯苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯（4.50 g，16.1mmol，实施例49A）在叔丁醇（90 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，再次将雷尼镍（944 mg，16.1 mmol）加入到混合物中，并在常压下再进行氢化24小时。之后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并浓缩母液。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93∶7→7∶3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.62 g（纯度91％，理论值的32％）的标题化合物。

实施例 122A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（300 mg，5.11 mmol）添加到(+/-)-4-(2-氯苯基)-4-氰基戊酸叔丁酯（1.50g，5.11 mmol，实施例50A）在叔丁醇（30ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，将雷尼镍（944 mg，16.1 mmol）再次加入到混合物中，并在常压下再进行氢化24小时。随后，再次将雷尼镍（944 mg，16.1 mmol）添加到混合物中，并在常压下再进行氢化24小时。之后，将催化剂通过硅藻土滤出，并将母液浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到840 mg（73％纯度，理论值的40％）的标题化合物。

实施例 123A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-6-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（286 mg，4.87 mmol）添加到(+/-)-4-(2-氯-6-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯（1.45 g，4.87 mmol，实施例 51A）在叔丁醇（30 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，将雷尼镍（286 mg，4.87 mmol）再次加入到混合物中，并在常压下再进行氢化24小时。之后，将催化剂通过硅藻土滤出，并将母液浓缩。得到1.28 g（67％纯度，理论值的58％）的标题化合物。

实施例 124A

(+/-)-5-氨基-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（121 mg，2.06 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯（534mg，2.06 mmol，实施例52A）在叔丁醇（13 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到505 mg（纯度95％，理论值的89％）的标题化合物。

实施例 125A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（2.57 g，43.7 mmol）添加到(+/-)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯（14.0 g，93％纯度，43.7 mmol，实施例53A）在叔丁醇（260 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，再次加入雷尼镍（2.57 g，43.7 mmol），并将混合物在常压下再氢化24小时。随后，再次添加雷尼镍（2.57 g，43.7 mmol），并在常压下再氢化24小时。之后，将催化剂通过硅藻土滤出，并将母液浓缩。得到14.4 g（60％纯度，理论值的65％）的标题化合物。

实施例 126A

(+/-)-5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（106 mg，1.80 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（495 mg，1.80 mmol，实施例 54A）在叔丁醇（11 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到269 mg（85％纯度，理论值的46％）的标题化合物。

实施例 127A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（226 mg，3.85 mmol）加入到(+/-)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-氰基戊酸叔丁酯（1.20 g，3.85 mmol，实施例 55A）在叔丁醇（25 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到1.54 g（纯度66％，理论值的84％）的标题化合物。

实施例 128A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（762 mg，13.0 mmol）添加到(+/-)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯（4.10 g，13.0 mmol，实施例56A）在叔丁醇（75 ml）中的溶液中，并在常压下氢化24小时。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，用叔丁醇（15 ml）洗涤两次，并将母液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（80 ml）中，并依次用1M盐酸和水（各80ml）萃取溶液。合并的水相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 8-9，并用乙酸乙酯萃取两次（各100ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.76 g（纯度100％，理论值的42％）的标题化合物。

实施例 129A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（941 mg，16.0 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(2-氟苯基)丁酸叔丁酯（4.22g，16.0 mmol，未校正纯度，实施例57A）在叔丁醇（100 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，再次添加雷尼镍（941 mg，16.0 mmol），并在常压下氢化另一晚。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到3.02 g（纯度60％，理论值的42％）的标题化合物。

实施例 130A

(+/-)-5-氨基-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（726 mg，12.4 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯（3.85 g，12.4 mmol，实施例58A）在叔丁醇（75 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到2.92 g（80％纯度，理论值的60％）的标题化合物。

实施例 131A

(+/-)-5-氨基-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.00 g，17.1 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(2,6-二氟苯基)丁酸叔丁酯（4.80 g，17.1 mmol，实施例 59A）在叔丁醇（100 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将母液浓缩。得到4.06 g（纯度81％，理论值的67％）的标题化合物。

实施例 132A

(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（852 mg，14.5 mmol）添加到(+/-)-4-(2-氯-3-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯（4.32 g，14.5 mmol，实施例 60A）在叔丁醇（85 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，用叔丁醇（15 ml）洗涤两次，并将母液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（80 ml）中，并依次用1M盐酸和水（各80ml）萃取。用饱和碳酸氢钠溶液将合并的水相调节至pH 8-9，并用乙酸乙酯（80 ml）萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.43 g（85％纯度，理论值的47％）的标题化合物。

实施例 133A

(+/-)-N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（279 mg，4.75 mmol）添加到(+/-)-N-[(2-氯苯基)(氰基)甲基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯（1.40 g，4.75 mmol，实施例 61A）在叔丁醇（28 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，重新加入雷尼镍（279 mg，4.75 mmol），并将混合物在常压下再氢化24小时。然后将催化剂通过硅藻土滤出，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。得到800 mg（41％纯度，理论值的23％）的标题化合物。

实施例 134A

(+/-)-N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（293 mg，4.99 mmol）添加到(+/-)-N-[(2-氯苯基)(氰基)甲基]甘氨酸酯叔丁酯（1.40 g，“4.99 mmol”，未校正纯度，实施例62A）在叔丁醇（29 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后通过硅藻土过滤除去催化剂，将母液浓缩并将残余物在真空中干燥。得到1.25 g（纯度约50％，理论值的44％）的标题化合物。

实施例 135A

(+/-)-[2-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯 (外消旋体)

在室温下，将三乙胺（3.6 ml，26 mmol）和二碳酸二叔丁酯（5.67 g，26.0 mmol）添加到(+/-)-2-氨基-1-(2-氯苯基)乙醇（3.98 g，23.2 mmol）在二氯甲烷（50 ml）中的溶液中（产生气体），将混合物在室温搅拌18h。然后将混合物用二氯甲烷（100 ml）稀释，用稀碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液（各100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到7.50 g（根据GC-MS的纯度为53％，理论值的63％）的标题化合物。

实施例 136A

(+/-)-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯 (外消旋体)

在室温下，将重氮乙酸乙酯（4.6 ml，44 mmol）和乙酸铑（II）二聚体添加到在氩气下的(+/-)-[2-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯（7.41 g，85%纯度，23.2 mmol，实施例135A）在二氯乙烷（50 ml）中的溶液中（产生气体），将混合物在室温搅拌17h。然后重新加入重氮乙酸乙酯（4.6 ml，44 mmol），并将混合物在室温搅拌另外四天，然后浓缩，形成残余物（“残余物1”）。将该“残余物1”的一部分（约1.4g）溶解于二氯甲烷（50 ml）中，并将溶液用水（50 ml）和稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯97：3→7：3，Isolera One）。在浓缩并干燥合并的目标级分后，得到第一批标题化合物300mg（纯度75％，理论值的3％）。将剩余量的“残余物1”（约12 g）溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法分两部分纯化（各100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯97：3→7：3，Isolera One）。在浓缩并干燥合并的目标级分后，得到第二批标题化合物2.89g（纯度86％，理论值的31％）。从第二批中取出500 mg，溶于乙腈中，然后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。合并目标级分，并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 7-8。在旋转蒸发仪上除去乙腈相，水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到234 mg（100％纯度）再纯化的标题化合物（参见分析）。

实施例 137A

(+/-)-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯盐酸盐 (外消旋体)

将(+/-)-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯（1.91 g，5.34mmol，实施例136A）溶解在4 M氯化氢在二噁烷中的溶液中并在室温静置2.5小时。然后将混合物浓缩，并多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物在真空中干燥。得到1.90 g（72％纯度，理论值的87％）标题化合物。

实施例 138A

(+/-)-{[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸甲酯 (外消旋体)

在室温下，将氯化锡（II）添加到(+/-)-{[1-(2-氯苯基)-2-硝基乙基]硫烷基}乙酸甲酯（1.40 g，4.83 mmol，实施例63A）在甲醇（28 ml）和乙酸（14 ml）中的溶液中，混合物在回流下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到3.80 g（根据HPLC-MS的纯度为50％，“>理论值的100％”，包含溶剂）的标题化合物。

实施例 139A

(+/-)-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-氯苯基)乙基}硫烷基)乙酸甲酯 (外消旋 体)

在室温下，将三乙胺（420 µl，3.0 mmol）和二碳酸二叔丁酯（661 mg，3.03 mmol）依次添加到(+/-)-{[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸甲酯（1.56 g，45％纯度，2.70mmol，实施例138A）在二氯甲烷（5.8 ml）中的溶液中（产生气体），并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用二氯甲烷稀释至100ml的体积，并用半浓缩的碳酸氢钠溶液洗涤一次。滤出所得沉淀并丢弃。然后将混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于制备型HPLC（方法16）相继纯化两次。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到100 mg（98％纯度，理论值的10％）的标题化合物 。

实施例 140A

(+/-)-{[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸甲酯 (外消旋 体)

在室温下，将间氯过氧苯甲酸（103 mg，纯度70％，417 µmol）添加到(+/-)-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-氯苯基)乙基}硫烷基)乙酸甲酯（100 mg，278 µmol，实施例139A）在二氯甲烷（5 ml）中的溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。然后加入饱和碳酸氢钠溶液（5ml），剧烈搅拌，然后加入二氯甲烷和水，并振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶解在乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到75 mg（纯度100％，理论值的69％）的标题化合物。

实施例 141A

(+/-)-{[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸甲酯盐酸盐

将(+/-)-{[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸甲酯（75 mg，191 µmol，实施例140A）溶解在4 M氯化氢在二噁烷中的溶液（720 μl，2.9 mmol）中，并在室温下放置3小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。得到60 mg（纯度97％，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 142A

(+/-)-5-氨基-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（349 mg，5.95 mmol）添加到(+/-)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯（2.26 g，83％纯度，5.95 mmol，实施例64A）在叔丁醇（35 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇（10 ml）洗涤两次，并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（50 ml）中，并依次用1M盐酸和水（各50ml）萃取。用饱和碳酸氢钠溶液将合并的水相调节至pH 8-9，并用乙酸乙酯（50 ml）萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.05 g（97％纯度，理论值的53％）的标题化合物。

实施例 143A

(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯 (外消旋体)

将二氧化铂（737 mg，3.24 mmol）和浓盐酸（1.4 ml，12 M，16 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯（4.40 g，16.2 mmol，实施例65A）在甲醇（150 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，用甲醇洗涤，并浓缩滤液。将残余物与在预实验（(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯的使用量：200 mg，737 μmol）中类似获得的残余物合并。得到5.50 g（纯度77％，理论值的91％，基于使用的总共16.94mmol (+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯计）的标题化合物。

实施例 144A

(+/-)-5-氨基-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.04 g，17.7 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(5-氟-2-甲基苯基)丁酸叔丁酯（4.92 g，17.7 mmol，实施例66A ）在叔丁醇（100 ml）中的溶液中，并在常压下氢化24小时。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，用叔丁醇（15 ml）洗涤两次，并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（80 ml）中，并依次用1M盐酸和水（各80ml）萃取。用饱和碳酸氢钠溶液将合并的水相调节至pH 8-9，并用乙酸乙酯（80 ml）萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.04 g（92％纯度，理论值的38％）的标题化合物。

实施例 145A

(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（446 mg，7.59 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯（3.13 g，80％纯度，7.59 mmol，实施例67A）在叔丁醇（45 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，重新加入雷尼镍（446 mg，7.59 mmol），并将混合物在常压下再氢化24小时。之后，将催化剂通过硅藻土滤出，将滤液浓缩并在真空中干燥。得到3.00 g（纯度83％，理论值的98％）的标题化合物。

实施例 146A

(+/-)-5-氨基-4-(吡啶-2-基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将(+/-)-4-氰基-4-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯（799 mg，3.24 mml，实施例68A）溶解在叔丁醇（10 ml）中，加入雷尼镍（228 mg，3.89 mmol），并将反应混合物在常压下在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。得到678 mg标题化合物作为粗产物。粗产物直接用于（无需进一步纯化）随后的反应。

实施例 147A

(+/-)-5-氨基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（801 mg，13.6 mmol）加入到(+/-)-4-氰基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯（4.52 g，13.6 mmol，实施例69A）在叔丁醇（100 ml）和甲醇（15 ml）中的溶液中，将混合物在常压下在搅拌下氢化过夜。再一次，将雷尼镍（2 g，34.0 mmol）添加到反应混合物中，并在常压氢气下剧烈搅拌40 h。随后，通过硅藻土滤出催化剂，用甲醇（每次30ml）洗涤3次，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶于200ml乙酸乙酯中。该有机相用200ml 1M盐酸萃取两次。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8-9，然后用每次200ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在真空中干燥。得到3.32 g（纯度92％，理论值的67％）的标题化合物。

实施例 148A

(+/-)-5-氨基-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（157 mg，2.68 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(2,3,5,6-四氟苯基)丁酸叔丁酯（850 mg，2.68 mmol，实施例 70A）在叔丁醇（20 ml）和甲醇（2.1 ml）中的溶液中，将混合物在常压下在搅拌下氢化过夜。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇（10 ml）和甲醇（10 ml）洗涤两次，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（100 ml）中。该有机相用1M盐酸（100 ml）萃取两次。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8-9，然后用乙酸乙酯萃取两次（各100 ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。得到586 mg（95％纯度，理论值的65％）的标题化合物。

实施例 149A

(+/-)-5-氨基-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（118 mg，2.00 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(2,3,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯（600 mg，2.00 mmol，实施例71A）在叔丁醇（15 ml）中的溶液中，并在常压下氢化过夜。随后，通过硅藻土滤出催化剂，用叔丁醇（每次5ml）洗涤两次，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（50ml）中。该有机相用1M盐酸（各50ml）萃取两次。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8-9，然后用乙酸乙酯萃取两次（各50ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。得到200 mg（纯度96％，理论值的32％）的标题化合物。

实施例 150A

(+/-)-5-氨基-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（1.64 g，27.9 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-(2,3,6-三氯苯基)丁酸叔丁酯（10.2 mg，95％纯度，27.9 mmol，实施例72A）在叔丁醇（210 ml）和甲醇（9.1 ml）中的溶液中，将混合物在常压下在搅拌下氢化过夜。加入另外量的雷尼镍（2.0 g，34.0 mmol），并将混合物在常压下在搅拌下氢化另外三天。随后，通过硅藻土滤出催化剂，用甲醇洗涤三次（各30ml），并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（400ml）中。该有机相用1M盐酸（300ml）萃取两次。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8-9，然后用乙酸乙酯萃取两次（各300ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。在真空中干燥后得到2.54g（纯度89％，理论值的23％）的标题化合物。

实施例 151A

(+/-)-6-氨基-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（540 mg，9.19 mmol）添加到(+/-)-5-(2-氯苯基)-5-氰基戊酸叔丁酯（2.70g，9.19 mmol，实施例73A）在叔丁醇（54 ml）中的溶液中，并在常压下氢化24小时。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，用叔丁醇（15ml）洗涤两次，并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（60ml）中，并依次用1M盐酸和水萃取。合并的水相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 8-9，并用乙酸乙酯萃取两次（各80ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.32 g（纯度95％，理论值的46％）的标题化合物。

实施例 152A

(+/-)-6-氨基-5-(2-氯苯基)-5-甲基己酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（454 mg，7.73 mmol）添加到(+/-)-5-(2-氯苯基)-5-氰基己酸叔丁酯（2.38g，7.73 mmol，实施例74A）在叔丁醇（45ml）中的溶液中，并在常压下氢化24小时。随后，再次加入雷尼镍（454 mg，7.73 mmol），并在常压下再氢化24小时。随后，再次加入雷尼镍（454mg，7.73 mmol），并在常压下再氢化24小时。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，用叔丁醇（15ml）洗涤两次，并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（80ml）中，并依次用1M盐酸和水（各80ml）萃取。合并的水相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 8-9，并用乙酸乙酯萃取两次（各100ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到820mg（61％纯度，理论值的21％）的标题化合物，为与脱氯产物（(+/-)-6-氨基-5-甲基-5-苯基己酸叔丁酯）的混合物。

实施例 153A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}氢化阿托酸甲酯 (外消旋 体)

将HATU（428 mg，1.13 mmol）和DIPEA（390 µl，2.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（257 mg，750 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例 3A制备）在DMF（4ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入(+/-)-3-氨基-2-苯基丙酸甲酯盐酸盐（178 mg，825 μmol，实施例75A），并将该混合物在60℃下搅拌1.5h。冷却至室温后，加入10％的柠檬酸（50ml），并将形成的沉淀物滤出，用水（5ml）洗涤两次并在真空中干燥。然后将沉淀物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到175 mg（纯度90％，理论值的42％）的标题化合物。

实施例 154A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)丙酸乙酯(外消旋体)

依次将三乙胺（1.4 ml，10 mmol）和6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（1.80 g，5.00mmol，实施例1A）在二氯甲烷（25 ml）中的混合物加入到(+/-)-3-氨基-2-(2-氯苯基)丙酸乙酯（1.25 g，5.50 mmol，实施例76A）在二氯甲烷（25 ml）中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将二氯甲烷（50ml）和水（100ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用二氯甲烷萃取两次（各100ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（200g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯9∶1）。得到2.36 g（100％纯度，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 155A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯 (外消旋体)

依次将三乙胺（1.4 ml，10 mmol）和6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（902 mg，2.50mmol，实施例1A）在二氯甲烷（10 ml）中的悬浮液加入到(+/-)-3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯盐酸盐（1.52 g，纯度89％，5.50 mmol，实施例77A）在二氯甲烷（15 ml）中的悬浮液中，并将混合物在室温搅拌24小时。随后，将二氯甲烷和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用二氯甲烷（100ml）萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（200g硅胶Biotage Snap-CartridgeKP-Sil，环己烷/乙酸乙酯8：2）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.14 g（100％纯度，理论值的85％）的标题化合物。

实施例 156A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯(外消旋体)

依次将三乙胺（140 µl，1.0 mmol）和6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（180 mg，500µmol，实施例1A）在二氯甲烷（2 ml）中的悬浮液加入到(+/-)-3-氨基-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐（129 mg，550 μmol，实施例78A）在二氯甲烷（3 ml）中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后重新加入在二氯甲烷（2 ml）和三乙胺（140 µl，1.0 mmol）中的(+/-)-3-氨基-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐（129 mg，550 µmol，实施例78A），并将反应混合物在室温下再搅拌4天。随后，将二氯甲烷和水（各50ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用二氯甲烷（50ml）萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯8：2）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到213 mg（90％纯度，理论值的74％）的标题化合物。

实施例 157A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基氢化阿托酸乙酯(外消旋体)

依次将N,N-二异丙基乙胺（260 µl，1.5 mmol）和6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（180 mg，500 µmol，实施例1A）在二氯甲烷（2 ml）中的悬浮液加入到(+/-)-3-氨基-2-甲基-2-苯基丙酸乙酯盐酸盐（146 mg，600 µmol，可根据Archiv der Pharmazie 1985，318（7），593-600制备）在二氯甲烷（3 ml）中的悬浮液中，将混合物在室温搅拌16 h。随后，将二氯甲烷和水（各30ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用二氯甲烷（30ml）萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93： 7→7：3，IsoleraOne）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到225 mg（100％纯度，理论值的85％）的标题化合物。

实施例 158A

(+/-)-2-({[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}甲基)-2-苯基丁酸甲酯(外消旋体)

将HATU（833 mg，2.19 mmol）和DIPEA（760 µl，4.4 mmol）添加至6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（500 mg，1.46 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例 3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（3ml）中的(+/-)-2-(氨基甲基)-2-苯基丁酸甲酯盐酸盐（562 mg，95％纯度，2.19 mmol，根据Archivder Pharmazie 1985，318（7），593-600制备），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯萃取两次（各20ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯9：1）。得到567 mg（98％纯度，理论值的72％）的标题化合物。

实施例 159A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯 (外消旋体)

将HATU（87 mg，230 µmol）和DIPEA（80 µl，460 µmol）添加至6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（52 mg，153 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例 3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（1.5ml）中的(+/-)-3-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯（60 mg，230 μmol，实施例80A），并将混合物在 60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。将合并的目标级分浓缩并在真空中干燥。得到43 mg（98％纯度，理论值的47％）的标题化合物。

实施例 160A

(+/-)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}丙酸乙酯 (外消旋体)

将HATU（240 mg，632 µmol）和DIPEA（220 µl，1.3 mmol）添加至6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（144 mg，421 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例 3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后添加溶于DMF（4ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙酸乙酯（150 mg，632 μmol，实施例81A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。将合并的目标级分浓缩并在真空中干燥。得到126 mg（98％纯度，理论值的52％）的标题化合物。

实施例 161A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（358 mg，942 µmol）和DIPEA（330 µl，1.9 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（215 mg，628 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（2ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（2ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯（255 mg，942 μmol，实施例82A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩并在真空中干燥。得到230 mg（98％纯度，理论值的60％）的标题化合物。

实施例 162A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (外消旋体)

依次将N,N-二异丙基乙胺（260 µl，1.5 mmol）和6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（180 mg，500 µmol，实施例1A ）在二氯甲烷（2 ml）中的悬浮液加入(+/-)-3-氨基-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯（127 mg，600 µmol，CAS-RN 1803580-97-3，商购可得）在二氯甲烷（3 ml）中的悬浮液中，将混合物在室温下搅拌16小时。随后，将二氯甲烷和水（各30ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用二氯甲烷（30ml）萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶BiotageSnap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93： 7→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到208 mg（纯度100％，理论值的78％）的标题化合物。

实施例 163A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（917 mg，2.41 mmol）和DIPEA（840 µl，4.8 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（550 mg，1.61 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（3.5 ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（689 mg，95％纯度，2.41 mmol，实施例83A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯萃取两次（各20ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85:15）。得到645 mg（98％纯度，理论值的66％）的标题化合物。

实施例 164A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (外消旋体)

将HATU（833 mg，2.19 mmol）和DIPEA（760 µl，4.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（500 mg，1.46 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（3 ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯（525 mg，95％纯度，2.19 mmol，可从SantaiLabs获得），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯萃取两次（各20ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85:15）。得到554 mg（98％纯度，理论值的67％）标题化合物。

实施例 165A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟氢化阿托酸乙酯 (外 消旋体)

将HATU（150 µl，750 µmol）和DIPEA（260 µl，1.5 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（171 mg，500 µmol，可以根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌5分钟。然后加入(+/-)-3-氨基-2-氟-2-苯基丙酸乙酯盐酸盐（186 mg，750 μmol，CAS-RN 1909308-68-4，商购可得），并将混合物在60℃下搅拌2.5小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（80ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→7：3）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到222 mg（纯度100％，理论值的83％）的标题化合物。

实施例 166A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯 (外消旋体)

将HATU（843 mg，2.22 mmol）和DIPEA（770 µl，4.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（506 mg，1.48 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（6ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（3ml）中的(+/-)-3-氨基-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯（610 mg，2.22 mmol，实施例84A）。将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到577 mg（98％纯度，理论值的64％）的标题化合物。

实施例 167A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.14 g，2.99 mmol）和DIPEA（1.4 ml，8.0 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（681 mg，1.99 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（6.8ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（4.6ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(3-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（750 mg，2.99 mmol，实施例85A），并且将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将水（60ml）加入到混合物中，并振摇。用乙酸乙酯（100ml和80ml）萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯100：0→7：3，Isolera）。得到940 mg（纯度92％，理论值的76％）的标题化合物。

实施例 168A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（743 mg，1.95 mmol）和DIPEA（910 µl，5.2 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（681 mg，1.99 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（3.0ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(3-氯苯基)丙酸叔丁酯（500 mg，1.95 mmol，实施例86A），并将混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将水（40ml）加入到混合物中，并振摇。用乙酸乙酯（70ml和50ml）萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯100：0→7：3，Isolera）。得到430 mg（纯度88％，理论值的50％）的标题化合物。

实施例 169A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.13 g，2.97 mmol）和DIPEA（1.4 ml，7.9 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（678 mg，1.98 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（6.8ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（4.6ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯（699 mg，2.97 mmol，实施例87A），并将混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将水（60ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（110ml和80ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（60ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶，Biotage Snap-CartridgeKP-Sil，环己烷/乙酸乙酯100：0→7：3，Isolera）。得到830 mg（95％纯度，理论值的71％）的标题化合物。

实施例 170A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯 (外消旋体)

将HATU（150 µl，2.2 mmol）和DIPEA（770 µl，4.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（506 mg，1.48 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（7.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌5分钟。然后加入(+/-)-3-氨基-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯（500 mg，2.22 mmol，可从Santai Labs获得，型号编号ADH-GM-15173），并将混合物在60℃下搅拌8.5小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（100ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（80ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→4：6，Isolera）。得到586 mg（纯度100％，理论值的72％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（309mg）溶于乙醇（2ml）和二氯甲烷（3ml）的混合物中，并借助于在手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例171A和172A）[柱：Daicel ChiralpakIA，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：15 ml/min；检测：220 nm； 温度：50℃；进样：0.15 ml；流动相：100％乙醇；运行时间18分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 171A

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯 (对映异构体1)

在实施例 170A中描述的对映异构体分离中，获得145 mg (100%纯度，ee值 99%)的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 172A

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯 (对映异构体2)

在实施例 170A中描述的对映异构体分离中，获得137 mg (100%纯度，ee值 99%)的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 173A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（256 mg，673 µmol）和DIPEA（230 µl，1.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（192 mg，561 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（2.0ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入(+/-)-3-氨基-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（213 mg，71％纯度，561 μmol，实施例88A），并且将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（30ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（80ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶，Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→7：3，Isolera One）。然后将预纯化的产物借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到192 mg（纯度100％，理论值的58％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（224 mg，与来自预实验的量合并）溶于甲醇（10ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离为对映异构体（参见实施例174A和175A）[柱：Chiralpak AD SFC，5 µm，250 mm x 20 mm； 流速：60 ml/min；检测：210 nm； 温度：40℃；进样：0.50 ml; 流动相：70％二氧化碳/30％乙醇；运行时间11分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 174A

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例 173A中描述的对映异构体分离中，获得81 mg (100%纯度，ee值100%)的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 175A

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例 173A中描述的对映异构体分离中，获得92 mg (100%纯度，ee值100%)的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 176A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.30 g，3.43 mmol）和DIPEA（1.2 ml，6.9 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（782 mg，2.29 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（10ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（5 ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（1.30 g，70％纯度，3.43 mmol，实施例89A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中。搅拌并相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各50ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶，Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→6：4，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到1.09 g（98％纯度，理论值的79％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.00g）溶于乙醇（25ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例177A和178A）[柱：Daicel Chiralpak AD，20μm，360 mm x 50 mm; 流速：140 ml/min; 检测：210 nm；温度：38℃；进样：2.0 ml; 流动相：70％二氧化碳/30％乙醇→50％二氧化碳/ 50％乙醇，运行时间9分钟]：将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。

实施例 177A

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例176A中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值100％），并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到440 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 178A

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例176A中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值100％），并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到450 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 179A

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.16 g，3.04 mmol）和DIPEA（1.1 ml，6.1 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（694 mg，2.03 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（15ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（5ml）中的(+/-)-3-氨基-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（1.25 g，70％纯度，3.04 mmol，实施例90A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中。振摇并相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各50ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶，Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→6：4，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到960 mg（纯度83％，理论值的64％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（960 mg）溶于甲醇（35 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例180A和181A）[柱：Daicel Chiralpak AD，250 mm x 20 mm; 流速：80ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.8 ml；流动相：80％二氧化碳/ 20％甲醇；运行时间7分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 180A

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例179A中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值> 99％），并借助于制备型HPLC（方法20）二次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。获得205 mg（98％纯度，理论值的21％）的标题化合物。

实施例 181A

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例179A中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值> 99％），并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。获得289 mg（98％纯度，理论值的30％）的标题化合物。

实施例 182A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)丁酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（846 mg，2.22 mmol）和DIPEA（770 µl，4.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（507 mg，1.48 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（4ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-氯苯基)丁酸叔丁酯（600 mg，2.22 mmol，实施例91A），并将混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。获得527 mg（98％纯度，理论值的58％）的标题化合物。

从类似进行的实验（由66 mg，19.3 mmol的6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸出发）的产物批次（104 mg，98％纯度，理论值的89％）中获得¹H-NMR-:

实施例 183A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯苯基)丁酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（166 mg，436 µmol）和DIPEA（150 µl，870 µmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（99 mg，291 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（1ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸叔丁酯（294 mg，40％纯度，436 μmol，实施例92A），混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到224mg（66％纯度，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 184A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.05 g，2.76 mmol）和DIPEA（960 µl，5.5 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（629 mg，1.84 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（6.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（3.5ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯（724 mg，95％纯度，2.76 mmol，实施例93A），并且将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到778 mg（95％纯度，理论值的70％）的标题化合物。

实施例 185A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2,6-二氯苯基)丁酸叔丁酯

将HATU（300 mg，788 µmol）和DIPEA（270 µl，1.6 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（180 mg，525 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（2ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2,6-二氯苯基)丁酸叔丁酯（255 mg，纯度94％，788 μmol，实施例94A），并且将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到150 mg（纯度91％，理论值的41％）的标题化合物。

实施例 186A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（645 mg，1.70 mmol）和DIPEA（590 µl，3.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（387 mg，1.13 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（2 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（500 mg，90％纯度，1.70 mmol，实施例95A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到225 mg（93％纯度，理论值的31％）的标题化合物。

实施例 187A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（822 mg，2.16 mmol）和DIPEA（0.75 ml，4.33 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（493 mg，1.44 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（4 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸叔丁酯（616 mg，2.16 mmol，实施例96A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到694 mg（98％纯度，理论值的77％）的标题化合物。

实施例 188A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（8.26 g，21.7 mmol）和DIPEA（7.6 ml，43 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（4.95 g，14.5 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（65ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（20ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯（5.00 g，17.4 mmol，实施例97A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩，并将各200ml乙酸乙酯和水加入到残余物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（500g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯9：1→8：2）。得到5.23 g（纯度100％，理论值的59％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（5.15 g）溶于50 ml甲醇中，过滤并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例189A和190A）[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 mm x 30mm；流速：175 ml/min；检测：210 nm；温度：38℃；进样：0.4 ml; 流动相：80％二氧化碳/20％异丙醇； 运行时间8分钟，等度]。

实施例 189A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例188A中所述的对映异构体分离中，获得1.89g（100％纯度，ee值97％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 190A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例188A中所述的对映异构体分离中，获得1.85g（98％纯度，ee值95％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 191A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（244 mg，642 µmol）和DIPEA（220 µl，1.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（146 mg，428 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（1ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(4-甲基苯基)丁酸叔丁酯（160 mg，642 μmol，实施例98A），并且将混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到138 mg（98％纯度，理论值的55％）的标题化合物。

实施例 192A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丁酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（197 mg，518 µmol）和DIPEA（180 µl，1.0 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（118 mg，345 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.0ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于 DMF（1.0 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(3-甲基苯基)丁酸叔丁酯（170 mg，76％纯度，518 μmol，实施例99A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到128 mg（98％纯度，理论值的63％）的标题化合物。

实施例 193A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（5.54 g，14.6 mmol）和DIPEA（5.1 ml，29 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（3.32 g，9.71 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（35ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（20ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（4.20 g，92％纯度，14.6 mmol，实施例100A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯和水（各200ml）中并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取一次，并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（340g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→8：2，Isolera One）。得到4.50 g（98％纯度，理论值的77％）的标题化合物。

实施例 194A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（792 mg，2.08 mmol）和DIPEA（730 µl，4.2 mmol）添加至6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（475 mg，1.39 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（3 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯（700 mg，95％纯度，2.08 mmol，实施例101A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85:15）。得到367 mg（98％纯度，理论值的40％）的标题化合物。

实施例 195A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（708 mg，1.86 mmol）和DIPEA（650 µl，3.7 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（425 mg，1.24 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（2ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯（550 mg，80％纯度，1.86 mmol，实施例102A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到659 mg（纯度98％，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 196A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.43 g，3.76 mmol）和DIPEA（1.3 ml，7.5 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（857 mg，2.51 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（10ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（3ml）中的(+/-)-4-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯（1.90 g，60％纯度，3.76 mmol，实施例103A），将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各20ml）。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到1.10 g（98％纯度，理论值的68％）的标题化合物。

实施例 197A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（2.73 g，7.19 mmol）和DIPEA（2.5 ml，14 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.64 g，4.79 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（20ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（8 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丁酸叔丁酯（2.02 g，95％纯度，7.19 mmol，实施例104A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到1.73 g（98％纯度，理论值的60％）的标题化合物。

实施例 198A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（443 mg，1.16 mmol）和DIPEA（470 µl，2.7 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（306 mg，895 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（1ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基丁酸叔丁酯（320 mg，1.07 mmol，实施例106A），将混合物在室温搅拌过夜。随后，将混合物借助于制备型HPLC纯化（方法：Chromatorex C18，10μm，30×125mm，乙腈/水梯度：乙腈10％→90％）。得到328 mg（99％纯度，理论值的59％）的标题化合物。

实施例 199A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.88 g，4.93 mmol）和DIPEA（1.7 ml，9.9 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.13 g，3.29 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（12ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（6ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-氯苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（2.00 g，70％纯度，4.93 mmol，实施例107A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85:15）。得到1.94g（纯度87％，理论值的84％）的预纯化标题化合物。在这1.94g中，借助于制备型HPLC（方法20）将250mg再次纯化。得到144 mg（98％纯度）再纯化的标题化合物（参见分析）。

实施例 200A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.02 g，2.68 mmol）和DIPEA（940 μl，5.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（612 mg，1.79 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（7ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（3 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（810 mg，“2.68 mmol”，纯度未校正，实施例108A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85:15）。预纯化的产物借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。得到255 mg（纯度95％，“理论值的23％”）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（220 mg）溶于异丙醇（4 ml）和二氯甲烷（2 ml）的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例201A和202A） [柱：Daicel ChiralpakIE，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：15 ml/min；检测：220 nm；温度：40℃；进样：0.2 ml；流动相：60％庚烷/ 40％异丙醇，等度；运行时间20分钟]。

实施例 201A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例200A中所述的对映异构体分离中，获得96 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 202A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例200A中所述的对映异构体分离中，获得97 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 203A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-甲基-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（4.01 g，10.5 mmol）和DIPEA（3.7 ml，21 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（2.40 g，7.02 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（30ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（10ml）中的在实施例109A中获得的(+/-)-4-氨基-3-甲基-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯和(+/-)-4-氨基-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸叔丁酯的混合物（4.00 g），并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水（各50ml），振摇并分离各相。将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85:15）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。随后借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。得到1.07 g（98％纯度）的标题化合物和1.56 g（98％纯度）的4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸叔丁酯。

实施例 204A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（6.26 g，16.5 mmol）和DIPEA（5.7 ml，33 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（3.76 g，11.0 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（45ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（20 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（5.00 g，92％纯度，16.5 mmol，实施例110A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→6：4，Isolera One）。得到6.00 g（98％纯度，理论值的89％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（2.0g）溶解在甲醇和乙腈的混合物（100ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例205A和206A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 30 mm；流速：150 ml/min；检测：210 nm；温度：38℃；进样：0.4 ml；流动相：75％二氧化碳/ 25％乙醇，等度，运行时间6.5分钟]。

实施例 205A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例204A中所述的对映异构体分离中，获得723 mg（98％纯度，ee值94％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 206A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例204A中所述的对映异构体分离中，获得718 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 207A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（143 mg，375 µmol）和DIPEA（130 µl，750 µmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（86 mg，250 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（2ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（1 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯盐酸盐（120 mg，375 µmol，实施例111A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各50ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（50ml）萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→6：4，Isolera One）。得到100 mg（98％纯度，理论值的64％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（440 mg，来自类似地进行的重复实验）溶于乙腈（2 ml）和异丙醇（2 ml）的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例208A和209A）[柱：Daicel Chiralpak ID，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：20 ml/min；检测：220 nm；温度：23℃；进样：0.1 ml; 流动相：80％庚烷/ 20％乙醇；等度]。

实施例 208A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例207A中所述的对映异构体分离中，获得181 mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 209A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例207A中所述的对映异构体分离中，获得175 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 210A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（778 mg，2.04 mmol）和DIPEA（710 µl，4.1 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（583 mg，1.70 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（6ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶于DMF（5 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（587 mg，82％纯度，1.70 mmol，实施例112A），并将混合物在60℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。用乙酸乙酯（80ml）萃取水相一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯93：7→7：3，Isolera One）。得到441 mg（纯度100％，理论值的43％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（437mg）溶于甲醇（35ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例211A和212A）[柱：Daicel Chiralpak AD SFC，250 mm x 20 mm；流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.3 ml; 流动相：80％二氧化碳/ 20％乙醇；等度，运行时间8.0分钟]。

实施例 211A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例210A中所述的对映异构体分离中，获得203 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 212A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例210A中所述的对映异构体分离中，获得185 mg（99％纯度，ee值96％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 213A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（457 mg，1.20 mmol）和DIPEA（420 µl，2.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（274 mg，802 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（3ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（2ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯盐酸盐（400 mg，95％纯度，1.20 mmol，实施例113A），将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。得到265 mg（98％纯度，理论值的54％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（240mg）溶于甲醇（20ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例214A和215A）[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，250 mm x 20 mm；流速：80ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.5 ml; 流动相：83％二氧化碳/ 17％乙醇；等度，运行时间8.0分钟]。

实施例 214A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例213A中所述的对映异构体分离中，获得79 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 215A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例213A中所述的对映异构体分离中，获得72 mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 216A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（1.35 g，3.56 mmol）和DIPEA（1.2 ml，7.1 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（812 mg，2.37 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（5ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐（1.25 g，95％纯度，3.56 mmol，实施例114A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。得到930 mg（98％纯度，理论值的62％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（775 mg）溶于异丙醇（30 ml）中，过滤，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例217A和218A）[柱：Daicel Chiralpak AD, 360 mm x 50mm；流速：400 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：2.0 ml; 流动相：75％二氧化碳/25％乙醇；等度，运行时间9.0分钟]。将合并的目标级分浓缩。

实施例 217A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例216A中描述的对映异构体分离中，获得了377 mg（“98％纯度”，包含异丙醇，ee值96％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 218A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例216A中描述的对映异构体分离中，获得了295 mg（“98％纯度”，包含异丙醇，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 219A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.37 g，3.59 mmol）和DIPEA（1.3 ml，7.2 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（819 mg，2.39 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（5ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐（1.33 g，95％纯度，3.59 mmol，实施例115A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各20ml）。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。得到988 mg（98％纯度，理论值的63％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（835 mg）溶于异丙醇（25 ml）和乙腈（5 ml）的混合物中，加热至50℃，过滤，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例220A和221A）[柱：Daicel Chiralpak IC，250 mm x 20 mm；流速：100 ml/min；检测：220 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：70％二氧化碳/ 30％乙醇；等度，运行时间4.0分钟]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。

实施例 220A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例219A中所述的对映异构体分离中，获得300 mg（98％纯度，ee值93％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 221A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例219A中所述的对映异构体分离中，获得310 mg（98％纯度，ee值97％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 222A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（2.56 g，6.74 mmol）和DIPEA（2.3 ml，13 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.54 g，4.50 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（15ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（9ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐（2.37 g，95％纯度，6.74 mmol，实施例116A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各40ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各40ml）。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。得到1.89 g（98％纯度，理论值的66％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.73 g）溶解在异丙醇（95 ml）和乙腈（5 ml）的混合物中，加热至50℃，过滤，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例223A和224A）[柱：Daicel Chiralpak IC，250 mm x 20 mm; 流速：100 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：6.0 ml; 流动相：二氧化碳/乙醇/甲醇7：3：0→7：0：3; 等度，运行时间14.0分钟]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。

实施例 223A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例222A中所述的对映异构体分离中，获得750mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 224A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例222A中所述的对映异构体分离中，获得820mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 225A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)丁酸乙酯 (外消旋体)

将HATU（137 mg，361 µmol）和DIPEA（120 µl，690 µmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（95 mg，278 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入(+/-)-4-氨基-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)丁酸乙酯盐酸盐（86 mg，278 μmol，实施例118A），并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物借助于制备型HPLC（Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm，乙腈/水梯度，含0.01％TFA）纯化。收集两个分开的级分并浓缩，并将两个残余物冻干。由一个残余物得到46 mg（纯度60％，理论值的17％，参见分析）的标题化合物。由另一残余物借助于制备型HPLC（Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm，乙腈/水梯度，含0.01％TFA）再次纯化后得到8.8 mg（96％纯度，理论值的5％）的相应的羧酸(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)丁酸。

实施例 226A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（456 mg，1.20 mmol）和DIPEA（420 µl，2.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（342 mg，1.00 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（3ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（363 mg，82％纯度，1.00mmol，实施例119A），并将混合物在60℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到288 mg（纯度84％，理论值的39％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

借助于手性相上的制备型HPLC将标题化合物（215mg）分离成对映异构体（参见实施例227A和228A）[柱：Daicel Chiralpak ID，5μm，250mm×20mm；流速：15 ml/min; 检测：220nm；温度：25℃；进样：0.15 ml；流动相：50％庚烷/ 50％乙醇；运行时间10分钟，等度]。

实施例 227A

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例226A中所述的对映异构体分离中，获得76 mg（纯度87％，ee值97％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 228A

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例226A中所述的对映异构体分离中，获得61 mg（纯度100％，ee值94％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 229A

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对 映异构体混合物)

将HATU（552 mg，1.45 mmol）和DIPEA（510 µl，2.9 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（414 mg，1.21 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（3 ml）中的4-氨基-3-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（462 mg，纯度74%，1.21 mmol，实施例 120A），并将混合物在60℃下搅拌22小时。冷却至室温后，将混合物借助于非手性相上的制备型HPLC（方法14）直接纯化（无需进一步后处理）。将合并的目标级分各自浓缩，并将所涉及的残余物在真空中干燥（参见实施例230A和231A）。

实施例 230A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(外消旋体 1)

在实施例229A中描述的非对映异构体分离中，获得123mg（100％纯度）的标题化合物，作为较早洗脱的外消旋体。

实施例 231A

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(外消旋体 2)

在实施例229A中所述的非对映异构体分离中，获得第一批148mg（纯度75％）、第二批56mg（纯度89％，参见分析）和第三批57mg（纯度40％）的标题化合物，作为较后洗脱的外消旋体。各自包含不同比例的来自实施例230A的化合物（外消旋体1）作为副组分。

实施例 232A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（1.93 g，5.07 mmol）和DIPEA（1.8 ml，10 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.16 g，3.38 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（15ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（5ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（1.58 g，91％纯度，5.07 mmol，实施例121A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各30ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各30ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.43 g（98％纯度，理论值的68％）的标题化合物。

实施例 233A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（783 mg，2.06 mmol）和DIPEA（720 µl，4.1 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（470 mg，1.37 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（6.0ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（2ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯（840 mg，73％纯度，2.06 mmol，实施例122A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各30ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（30ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，IsoleraOne）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到309 mg（98％纯度，理论值的35％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（220 mg）溶于乙醇（7 ml）和乙腈（3 ml）的热混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例234A和235A ）[柱：Daicel Chiralpak IC，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：15 ml/min；检测：210 nm；温度：25℃；进样：0.5 ml; 流动相：20％乙醇/ 80％庚烷；运行时间20分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 234A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基l)-4-甲基戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例233A中描述的对映异构体分离中，获得91 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 235A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例233A中描述的对映异构体分离中，获得96 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 236A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-6-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.01 g，2.66 mmol）和DIPEA（930 μl，5.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（608 mg，1.78 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8.0ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（2 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-6-氟苯基)戊酸叔丁酯（1.20 g，67％纯度，2.66 mmol，实施例123A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，IsoleraOne）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到604 mg（98％纯度，理论值的53％）的标题化合物。

实施例 237A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（667 mg，1.75 mmol）和DIPEA（610 µl，3.5 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（400 mg，1.17 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（4.0ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（2.5ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（486 mg，95％纯度，1.75 mmol，实施例124A），并且将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到429 mg（98％纯度，理论值的61％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（390 mg）溶于异丙醇（4 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例238A和239A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20mm； 流速：20 ml/min; 检测：210 nm；温度：23℃；进样：0.25 ml; 流动相：20％异丙醇/80％庚烷；运行时间10分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 238A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 1)

在实施例237A中所述的对映异构体分离中，获得128 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 239A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 2)

在实施例237A中所述的对映异构体分离中，获得128 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 240A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（5.29 g，13.9 mmol）和DIPEA（4.8 ml，28 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（3.17 g，9.28 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（30ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（20 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯（7.00 g，60％纯度，13.9 mmol，实施例125A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（150ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯85：15，IsoleraOne）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到4.03 g（纯度91％，理论值的63％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（4.00 g）溶于乙醇（40 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例241A和242A）[柱：Daicel Chiralcel OX-H，5 µm，250 mm x 20mm；流速：40 ml/min；进样：0.13 ml; 流动相：20％乙醇/ 80％庚烷；运行时间9分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 241A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例240A中所述的对映异构体分离中，获得1.57 g（86％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 242A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例240A中所述的对映异构体分离中，获得1.28 g（98％纯度，ee值95％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 243A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（308 mg，811 µmol）和DIPEA（280 µl，1.6 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（185 mg，541 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（3ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（1.5ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯（267 mg，85％纯度，811 μmol，实施例126A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到213 mg（98％纯度，理论值的64％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（160 mg）溶于异丙醇（3 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例244A和245A）[柱：Daicel Chiralcel AD-H，5 µm，250 mm x 20mm；流速：25 ml/min；进样：0.10 ml; 流动相：40％异丙醇/ 60％庚烷；运行时间14分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 244A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例243A中所述的对映异构体分离中，获得63 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 245A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例243A中所述的对映异构体分离中，获得59 mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 246A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.22 g，3.22 mmol）和DIPEA（1.1 ml，6.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（734 mg，2.15 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（4ml）的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯（1.54 g，66％纯度，3.22 mmol，实施例127A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，IsoleraOne）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到377 mg（98％纯度，理论值的27％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（330 mg）溶于甲醇（25 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例247A和248A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.5 m；流动相：88％二氧化碳/ 12％甲醇；运行时间18分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并各自将残余物在真空中干燥。

实施例 247A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例246A中所述的对映异构体分离中，获得146 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 248A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例246A中所述的对映异构体分离中，获得139 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 249A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.28 g，3.38 mmol）和DIPEA（1.2 ml，6.8 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（963 mg，2.81 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（10ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（8 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（900 mg，2.81 mmol，实施例128A），将混合物在60℃下搅拌2小时，然后在搅拌下达到室温过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.06g（95％纯度，理论值的56％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（925 mg）溶于异丙醇（20 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例250A和251A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20mm; 流速：20 ml/min; 检测：220 nm；温度：23℃；进样：0.2 ml; 流动相：70％庚烷/ 30％异丙醇； 等度]。浓缩合并的目标级分，并将各自的残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 250A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例249A中所述的对映异构体分离中，获得289 mg（100％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 1.40 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD-3，3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相 庚烷/异丙醇 80:20; 流速 1 ml/min; 检测 220 nm)

实施例 251A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例249A中所述的对映异构体分离中，获得298 mg（97％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 1.51 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD-3，3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相 庚烷/ 异丙醇 80:20; 流速 1 ml/min; 检测 220 nm)

实施例 252A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氟苯基)戊酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（3.07 g，8.08 mmol）和DIPEA（2.8 ml，16 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（2.30 g，6.73 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（25ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（15ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氟苯基)戊酸叔丁酯（3.00 g，60％纯度，6.73 mmol，实施例129A），并且将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，IsoleraOne）。浓缩合并的目标级分，将残余物溶于乙腈（40 ml）中，并借助于制备型HPLC再次纯化[柱：Chromatorex Spring Column C18，5 µm，370 mm x 100 mm；流速：250 ml/min；检测：210 nm；温度：22℃；进样：18 ml，乙腈-水梯度1：1→9：1；运行时间45分钟]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.49 g（98％纯度，理论值的61％）的标题化合物。

实施例 253A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（3.36 g，8.83 mmol）和DIPEA（3.1 ml，18 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（2.52 g，7.36 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（25ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（15 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯（2.90 g，80％纯度，7.36 mmol，实施例130A），将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于热乙腈（100ml）中，并借助于制备型HPLC纯化[柱：Chromatorex Spring Column C18，5 µm，370 mm x 100 mm；流速：250 ml/min；检测：210 nm；温度：22℃；进样：18 ml，乙腈-水梯度6：4→95：5；运行时间37分钟]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.03 g（98％纯度，理论值的84％）的标题化合物。

实施例 254A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（5.12 g，13.5 mmol）和DIPEA（4.7 ml，27 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（3.84 g，11.2 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（40ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（20ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（4.00 g，纯度80％，11.2 mmol，实施例131A），将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于乙腈（100ml）中，并借助于制备型HPLC纯化[柱：Chromatorex Spring Column C18，5 µm，370 mm x 100 mm；流速：250 ml/min；检测：210nm；温度：22℃；进样：18 ml，乙腈-水梯度6：4→95：5；运行时间37分钟]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到5.91 g（98％纯度，理论值的85％）的标题化合物。

实施例 255A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.37 g，3.60 mmol）和DIPEA（1.3 ml，7.2 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.03 g，3.00 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（12ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶于DMF（9 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯（905 mg，3.00 mmol，纯度未校正，实施例132A），将混合物在60℃下搅拌3小时。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度98：2→8：2，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到855 mg（97％纯度，理论值的44％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（715 mg）溶于甲醇（30 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例256A和257A）[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5 µm，250 mm x 30 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.5 ml；流动相：85％二氧化碳/ 15％甲醇； 运行时间12分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 256A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例255A中所述的对映异构体分离中，获得298 mg（100％纯度，ee值96％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 257A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯

在实施例255A中所述的对映异构体分离中，获得310 mg（100％纯度，ee值96％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 258A

(+/-)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（713 mg，1.87 mmol）和DIPEA（650 µl，3.7 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（428 mg，1.25 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（3ml）中的(+/-)-N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯（800 mg，41％纯度，1.01mmol，实施例133A），并将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到150 mg（98％纯度，理论值的19％）的标题化合物。

实施例 259A

(+/-)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.10 g，2.89 mmol）和DIPEA（1.0 ml，5.8 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（428 mg，1.25 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（4 ml）中的(+/-)-N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯（1.64 mg，50％纯度，2.89 mmol，实施例134A），将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法预纯化（100g硅胶Biotage，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）。随后借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到300 mg（98％纯度，理论值的25％）的标题化合物。

实施例 260A

(+/-)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯 (外消旋体)

将HATU（2.11 g，5.55 mmol）和DIPEA（2.7 ml，16 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.58 g，4.63 mmol中，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（15ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（10ml）中的(+/-)-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯盐酸盐（1.89 g，72％纯度，4.63 mmol，实施例137A），并且将混合物在60℃下搅拌1小时，然后在室温下静置16小时。随后，将混合物浓缩，加入乙酸乙酯和水（各80ml），并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度93：7→7：3，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到1.11 g（92％纯度，理论值的38％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.10 g）溶于乙醇-乙腈混合物（60 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例261A和262A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250mm x 30 mm; 流速：125 ml/min; 检测：210 nm；温度：38℃；进样：1.6 ml；流动相：67％二氧化碳/ 33％乙醇→50％二氧化碳/ 50％乙醇，运行时间12分钟]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 261A

(+)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯 (对映异构体 1)

在实施例260A中所述的对映异构体分离中，获得440 mg（94％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 262A

(-)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯 (对映异构体 2)

在实施例260A中所述的对映异构体分离中，获得415 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 263A

(+/-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸甲酯 (外消旋体)

将HATU（2.39 g，6.29 mmol）和DIPEA（2.2 ml，13 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.44 g，4.20 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（4ml）中的(+/-)-{[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸甲酯（3.27 g，50％纯度，6.29 mmol，实施例138A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶解在乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）预纯化。然后借助于快速柱色谱法（340g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度93∶7→6∶4，Isolera One）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到388 mg（纯度87％，理论值的14％）的标题化合物。

实施例 264A

(+/-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸甲酯 (外消旋体)

将HATU（83 mg，219 µmol）和DIPEA（76 µl，440 µmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（63 mg，183 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（0.5ml）中的(+/-)-{[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸甲酯盐酸盐（60 mg，183 μmol，实施例141A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到66 mg（纯度93％，理论值的55％）的标题化合物。

实施例 265A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（829 mg，2.18 mmol）和DIPEA（760 µl，4.4 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（621 mg，1.82 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶于DMF（4 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯（600 mg，97％纯度，1.82 mmol，实施例142A），并将混合物在60℃搅拌3小时，然后在室温搅拌2小时。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到154 mg（纯度100％，理论值的13％）的第一批标题化合物。另外，获得了预纯化的级分，将其溶于乙腈中并借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。得到497 mg（100％纯度，理论值的42％，参见分析）的第二批标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（480mg）溶于甲醇（25ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例266A和267A）[柱：Daicel Chiralpak AD SFC，5 µm，250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.2 ml；流动相：75％二氧化碳/ 25％甲醇；运行时间4分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 266A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例265A中所述的对映异构体分离中，获得154 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 267A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例265A中所述的对映异构体分离中，获得162 mg（97％纯度，ee值93％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 268A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯 (外消旋体)

将HATU（7.02 g，18.5 mmol）和DIPEA（6.4 ml，37 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（5.26 g，15.4 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（60ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（30 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯（5.50 g，77％纯度，15.4 mmol，实施例143A），将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（340g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，Isolera One）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到4.31 g（96％纯度，理论值的45％）的标题化合物。

实施例 269A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（899 mg，2.37 mmol）和DIPEA（820 µl，4.7 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（675 mg，1.97 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（9ml）中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（4.8ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（600 mg，纯度92％，1.97 mmol，实施例144A），并将混合物在60℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌两天。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到625 mg（纯度100％，理论值的52％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（400 mg）溶于甲醇（18 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例270A和271A）[柱：Daicel Chiralcel OX-H，5 µm，250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.3 ml; 流动相：80％二氧化碳/ 20％乙醇；运行时间6分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 270A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例269A中所述的对映异构体分离中，获得152 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 271A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例269A中所述的对映异构体分离中，获得150 mg（100％纯度，ee值97％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 272A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（3.41 g，8.96 mmol）和DIPEA（3.1 ml，18 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（2.56 g，7.47 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（30ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（10 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯（3.00 g，83％纯度，7.47 mmol，实施例145A），将混合物在60℃下搅拌过夜。随后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到3.79 g（98％纯度，理论值的76％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（3.50 g）溶于热异丙醇（55 ml）中，过滤，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例273A和274A）[柱：Daicel Chiralpak OD，20 µm，360 mmx 50 mm；流速：300 ml/min；检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：80％二氧化碳/ 20％异丙醇；运行时间7.8分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 273A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例272A中描述的对映异构体分离中，获得1.10g（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 274A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例272A中描述的对映异构体分离中，获得1.10g（95％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 275A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（3.14 g，8.25 mmol）和DIPEA（2.9 ml，16 mmol）添加到6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.99 g，5.50 mmol，未校正纯度，可根据WO 2016 146602 A1，第70页，实施例37A制备）在DMF（30ml）中的混合物中，将混合物在室温搅拌20分钟。然后加入溶解在DMF（10ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（2.34 g，8.25 mmol，实施例121A），并将混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各75ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯梯度97 ：3→85：15，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到2.17 g（98％纯度，理论值的62％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（2.0g）溶于乙醇（15ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例276A和277A）[柱：Daicel Chiralpak IA，5 µm，250 mm x 30 mm; 流速：60 ml/min; 检测：240 nm；温度：30℃；进样：0.1 ml；流动相：80％庚烷/ 20％异丙醇；运行时间7.5分钟，等度]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。

实施例 276A

(-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对 映异构体 1)

在实施例275A中所述的对映异构体分离中，获得734 mg（100％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 1.45 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak IA-3，3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相庚烷/ 异丙醇80:20; 流速 1 ml/min; 检测 220 nm)。

实施例 277A

(+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对 映异构体 2)

在实施例275A中所述的对映异构体分离中，获得751 mg（100％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 1.92 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak IA-3，3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相 庚烷/ 异丙醇80:20; 流速 1 ml/min; 检测220 nm)。

实施例 278A

(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在搅拌下，向在氩气下的[2-(三氟甲基)苯基]乙腈（14.8 g，79.8 mmol，CAS-RN 3038-47-9，商购可得）在THF（100 ml）中的溶液中缓慢加入2M LDA在THF中的溶液（48 ml，96mmol），在此过程中内部温度保持在-70℃至-60℃。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-70℃。随后，在搅拌下，在-70℃下，将3-溴丙酸叔丁酯（15 ml，96 mmol）在THF（70ml）中的溶液缓慢滴加到其中。将混合物继续搅拌过夜，在此过程中使冷却浴（干冰/丙酮）缓慢达到室温。随后，在约0℃将水（200ml）和乙酸乙酯（250ml）缓慢添加至该混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（150ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（250ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（400g硅胶，环己烷/乙酸乙酯9：1）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到18.7 g（100％纯度，理论值的75％）的标题化合物。

实施例 279A

(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

向(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯（18.6 g，59.5 mmol，实施例278A）在叔丁醇（200 ml）中的溶液中加入雷尼镍（3.49 g，59.5 mmol），并在常压下氢化24小时。此后，将催化剂通过硅藻土滤出，并用叔丁醇洗涤两次（各50ml）。浓缩滤液，并将残余物在真空中干燥。得到17.8 g（82％纯度，理论值的77％）的标题化合物。

实施例 280A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（629 mg，1.65 mmol）和DIPEA（580 μl，3.3 mmol）添加到6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-甲酸（500 mg，1.38 mmol，未校正纯度，可根据WO 2016 146602 A1，第70页，实施例37A制备）在DMF（6.0ml）中的混合物中，将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（3ml）中的(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（535 mg，纯度82％，1.38 mmol，实施例279A），并将混合物在60℃下搅拌18小时。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，IsoleraOne）。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到324 mg（纯度100％，理论值的36％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（228mg）溶于异丙醇（6.7ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例281A和282A）[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5 µm，250 mm x 20mm；流速：20 ml/min; 检测：220nm；进样：0.17 ml; 流动相：80％庚烷/ 20％异丙醇；运行时间20分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 281A

(-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例280A中描述的对映异构体分离中，获得108mg（100％纯度，ee值97％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 1.52 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak OZ-3，3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相庚烷/异丙醇80:20; 流速 1 ml/min; 检测 220 nm)。

实施例 282A

(+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例280A中描述的对映异构体分离中，获得102mg（100％纯度，ee值97％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 2.57 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak OZ-3，3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相 庚烷/ 异丙醇 80:20; 流速 1 ml/min; 检测 220 nm)

实施例 283A

(+/-)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（810 mg，2.13 mmol）和DIPEA（740 µl，4.3 mmol）添加到6-乙炔基-3-甲基-2-甲基喹啉-4-甲酸（540 mg，95％纯度，1.77 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第109页，实施例97A制备）在DMF（8 ml）中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（4ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（603 mg，83％纯度，1.77 mmol，实施例121A），并且将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（100ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，IsoleraOne）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到626 mg（纯度100％，理论值的64％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（481 mg）溶于乙醇（3.5 ml）和庚烷（3.5 ml）的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例284A和285A） [柱：Daicel ChiralcelOX-H，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：15 ml/min; 检测：220nm；进样：0.13 ml; 流动相：80％庚烷/ 20％乙醇；运行时间10分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 284A

(-)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例283A中描述的对映异构体分离中，获得205 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 285A

(+)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例283A中描述的对映异构体分离中，获得217 mg（100％纯度，ee值99％）标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 286A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（629 mg，1.65 mmol）和DIPEA（580 μl，3.3 mmol）添加到6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-甲酸（500 mg，1.38 mmol，未校正纯度，可根据WO 2016 146602 A1，第70页，实施例37A制备）在DMF（6.0 ml）中的混合物中，将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（3ml）中的(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（548 mg，81％纯度，1.38mmol，实施例128A），并将混合物在室温下在60℃搅拌3小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到296 mg（纯度100％，理论值的32％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（215mg）溶解于乙醇（6ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例287A和288A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 30 mm;流速：40 ml/min; 检测：240 nm；温度：30℃；进样：0.35 ml; 流动相：80％庚烷/ 20％异丙醇； 等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物从乙腈/水中冻干。

实施例 287A

(-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例286A中描述的对映异构体分离中，获得66 mg（96％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 1.28 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相庚烷/异丙醇 80:20; 流速 1 ml/min; 检测 220 nm)。

实施例 288A

(+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例286A中描述的对映异构体分离中，获得64mg（92％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 1.42 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，50 mm x 4.6mm，流动相庚烷/ 异丙醇80:20; 流速 1 ml/min; 检测220 nm)

实施例 289A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(吡啶-2-基)戊酸叔丁酯(外消旋体)

将6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（213 mg，622 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第70页，实施例37A制备）溶于DMF（7 ml）中，加入HATU（284 mg，747 µmol）。在室温下在氮气下搅拌5分钟后，加入DIPEA（330μl，1.9mmol），并将混合物在室温下再搅拌30分钟。随后，将(+/-)-5-氨基-4-(吡啶-2-基)戊酸叔丁酯（187 mg，747 μmol，实施例146A，未校正纯度）溶解于20ml DMF中并加入反应混合物中。在室温继续搅拌2小时。将反应混合物直接（无需进一步后处理）进行色谱法纯化（Biotage Isolera Four，LiChroprep RP-18（40-63 µm）；梯度30％→90％乙腈在0.1％氨水溶液中）。得到100 mg（80％纯度，经三个阶段为理论值的1％）的标题化合物。

实施例 290A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.25 g，3.29 mmol）和DIPEA（1.1 ml，6.6 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（939 mg，2.74 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（32ml）中的溶液中。将混合物在室温搅拌15分钟。加入(+/-)-5-氨基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（1.00 mg，92％纯度，2.74 mmol，实施例147A）在少量DMF中的溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌30分钟。将各200 ml水和乙酸乙酯加入到混合物中。分离各相。有机相用200ml水，然后用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。将合适的级分浓缩在一起，并在真空中干燥。得到1.29 g（93％纯度，理论值的66％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将所得的外消旋体（1.2 g）溶于140 ml的乙腈和少量甲醇中，并借助于手性相上的制备型SFC分份分离成对映异构体（参见实施例291A和292A）[方法：柱Daicel Chiralpak AD-H 5 µm，250 mm x 20 mm；流动相二氧化碳/异丙醇80:20；等度；流速80 ml/min; 温度40℃；检测210 nm]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 291A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例290A中所述的对映异构体分离中，获得444 mg（97％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 1.41 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，100 mm x 4mm，流动相二氧化碳/ 异丙醇80:20; 流速 3 ml/min; 温度40℃; 检测210 nm)。

实施例 292A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例290A中所述的对映异构体分离中，获得416 mg（97％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 2.01 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，100 mm x 4mm，流动相二氧化钛/ 异丙醇80:20; 流速 3 ml/min; 温度40℃; 检测210 nm)。

实施例 293A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（791 mg，2.08 mmol）和DIPEA（720 µl，4.2 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（593 mg，1.73 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（20ml）中的溶液中。将混合物在室温搅拌15分钟。加入(+/-)-5-氨基-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯（586 mg，95％纯度，1.73 mmol，实施例148A）在少量DMF中的溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将各100ml水和乙酸乙酯加入到混合物中。分离各相。用100ml乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到700 mg（纯度100％，理论值的63％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（658 mg）溶于甲醇（30 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例294A和295A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H柱 5 µm，250 mm x 20mm； 流动相二氧化碳/异丙醇80:20等度；流速80 ml/min; 温度40℃；检测210nm；等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 294A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例293A中描述的对映异构体分离中，获得266mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 1.37 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，100 mm x 4mm，流动相二氧化碳/ 异丙醇80:20; 流速 3 ml/min; 温度40℃; 检测210 nm)。

实施例 295A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例293A中描述的对映异构体分离中，获得275mg（99％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 1.67 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，100 mm x 4mm，流动相二氧化碳/ 异丙醇80:20; 流速 3 ml/min; 温度40℃; 检测210 nm)。

实施例 296A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（289 mg，760 µmol）和DIPEA（260 µl，1.5 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（217 mg，633 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（8.6ml）中的溶液中。将混合物在室温搅拌15分钟。加入(+/-)-5-氨基-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯（200 mg，96％纯度，633 μmol，实施例149A）在少量DMF中的溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。将水和乙酸乙酯（各100ml）加入混合物中。分离各相。用乙酸乙酯（50ml）萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于少量二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（Biotage，50g硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度100：0→80：20）。浓缩根据DC纯净的级分，并将残余物在真空中干燥。得到第一批标题化合物115 mg（纯度100％，理论值的29％，参见分析）。浓缩获得的不纯净级分，并借助于制备型HPLC（方法32）纯化残余物。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到第二批标题化合物25 mg（纯度100％，理论值的6％）。

对映异构体的分离:

将标题化合物（108 mg）溶于甲醇（12 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例297A和298A）[柱：Daicel Chiralpak AD-H 5 µm，250 mm x 20 mm；流动相二氧化碳/异丙醇80:20等度；流速80 ml/min；温度40℃；检测210 nm；等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 297A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 1)

在实施例296A中所述的对映异构体分离中，获得39mg（97％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 0.82 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，100 mm x 4mm，流动相二氧化碳/ 异丙醇75:25; 流速 3 ml/min; 温度40℃; 检测210 nm)。

实施例 298A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 2)

在实施例296A中所述的对映异构体分离中，获得41mg（99％纯度，ee值99％）标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 1.03 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak AD 3 µm，100 mm x 4mm，流动相二氧化碳/ 异丙醇75:25; 流速 3 ml/min; 温度40℃; 检测 210 nm)。

实施例 299A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（806 mg，2.12 mmol）和DIPEA（740 µl，4.2 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（604 mg，1.77 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（20ml）中的溶液中。将混合物在室温搅拌15分钟。加入(+/-)-5-氨基-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯（700 mg，89％纯度，1.77 mmol，实施例150A）在少量DMF中的溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯（各100ml）加入混合物中。分离各相。有机相用水（200ml）洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。将合并的目标级分在真空中浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到745 mg（纯度100％，理论值的62％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（604mg）溶于异丙醇（12ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例300A和301A）[柱：Daicel Chiralpak IE，5μm，250 mm x 20 mm；流动相庚烷/异丙醇80:20等度; 流速15 ml/min; 温度40℃；检测220nm，运行时间18分钟]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物分别在乙腈/水中冻干。

实施例 300A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 1)

在实施例299A中所述的对映异构体分离中，获得321 mg（93％纯度，ee值96％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 7.19 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak IE 5 µm，250 mm x 4.6mm，流动相庚烷/ 0.2%二乙胺在异丙醇中50:50，等度; 流速 1 ml/min; 温度 40℃; 检测210 nm)。

实施例 301

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 1)

在实施例299A中所述的对映异构体分离中，获得291 mg（99％纯度，ee值100％）标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 8.98 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak IE 5 µm，250 mm x 4.6mm，流动相庚烷/ 0.2%二乙胺在异丙醇中50:50，等度; 流速 1 ml/min; 温度 40℃; 检测210 nm)。

实施例 302A

(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯(外消旋体)

将HATU（1.37 g，3.60 mmol）和DIPEA（1.3 ml，7.2 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.03 g，3.00 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（12ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶解在DMF（9ml）中的(+/-)-6-氨基-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯（893 mg，3.00 mmol，实施例151A），并将混合物在60℃下搅拌3小时。随后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯98：2→8：2，Isolera One）。得到1.19 g（93％纯度，理论值的59％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.06 g）溶解在甲醇（50 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例303A和304A）[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 mm x 30mm；流速：100 ml/min; 检测：210nm；温度：38℃；进样：1.0 ml; 流动相：82％二氧化碳/18％甲醇→67％二氧化碳/33％甲醇，运行时间11分钟]：将合并的目标级分浓缩，将各自的残留物在真空中干燥。

实施例 303A

6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯 (对映 异构体 1)

在实施例302A中所述的对映异构体分离中，获得480 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

R_t = 0.90 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak OJ-3 3 µm，100 mm x4.6 mm，流动相二氧化碳/甲醇 8:2，等度; 流速 3 ml/min; 压力130巴，温度40℃; 检测210 nm)。

实施例 304A

6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯 (对映 异构体 2)

在实施例302A中描述的对映异构体分离中，获得438mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

R_t = 3.05 min (手性分析型HPLC; Daicel Chiralpak OJ-3，3 µm，100 mm x4.6 mm，流动相二氧化碳/甲醇8:2，等度; 流速 3 ml/min; 压力130巴，温度40℃; 检测210 nm)。

实施例 305A

(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)-5-甲基己酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.19 g，3.14 mmol）和DIPEA（1.1 ml，6.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（895 mg，2.62 mmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（10ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶于DMF（8ml）中的(+/-)-6-氨基-5-(2-氯苯基)-5-甲基己酸叔丁酯酯（816 mg，“2.62 mmol”，实施例152A，未校正纯度，在与(+/-)-6-氨基-5-甲基-5-苯基己酸叔丁酯的混合物中），并将混合物在60℃搅拌3小时，然后在室温搅拌18小时。随后，将乙酸乙酯和水（各150ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯97：3→7：3，IsoleraOne）。在真空中浓缩并干燥残余物后，得到两个混合级分，其中各自包含与脱氯产物（6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸叔丁酯）混合的目标化合物。将第一混合级分（866mg）用于相关的后续反应（参见实施例240）。将第二混合级分（386mg）溶于DMSO、乙腈和THF的混合物中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到161 mg（100％纯度）的标题化合物。此外获得了148 mg（97％纯度）的脱氯产物（6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸叔丁酯，参见实施例306A）。

实施例 306A

(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸叔丁酯(外消旋体)

如实施例 305A中所述，得到148 mg (97%纯度)标题化合物。

实施例 307A

2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯

在-15℃，在搅拌下，向[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲醇（9.90 g，51.5 mmol，实施例3A）在二氯甲烷（60 ml）中的溶液中滴加三溴化磷（1.6 ml，16 mmol）在二氯甲烷（20 ml）中的溶液。随后，除去冷却浴，并将混合物搅拌另外2小时。之后，将饱和碳酸氢钠溶液、水和二氯甲烷（各100ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，将有机相用饱和氯化钠溶液（200ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中短暂干燥。得到9.60 g（95％纯度，理论值的69％）的标题化合物。

实施例 308A

[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]乙腈

在搅拌下，向2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯（9.60 g，37.6 mmol，实施例307A）在二氯甲烷（60 ml）中的溶液中加入水（60ml）和四丁基溴化铵（1.21 g，3.76 mmol）。随后，加入***（7.35 g，113 mmol）在水（120 ml）中的溶液，并将混合物在室温搅拌2.5小时。随后，分离各相，并将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（各100ml），用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中短暂干燥。得到7.26 g（98％纯度，理论值的94％）的标题化合物。

实施例 309A

(+/-)-4-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在约-70至-60℃下，在搅拌下，向在氩气下的[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]乙腈（7.24g，36.0 mmol，实施例308A）在THF（30 ml）中的溶液中缓慢添加 2 M LDA在THF中的溶液（22ml，43 mmol）。使混合物达到0℃，并在15分钟后，再次冷却至-70℃。随后，在搅拌下，在约-70至-60℃下，向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（6.8 ml，43 mmol）在THF（15ml）中的溶液。继续搅拌混合物过夜，在此过程中，使冷却浴（干冰/异丙醇）缓慢达到室温。随后，在约0℃下将水和乙酸乙酯（各100ml）缓慢加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（100ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液（150ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（400g硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度10：1）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到7.11 g（74％纯度，理论值的45％）的标题化合物。

实施例 310A

(+/-)-5-氨基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将雷尼镍（937 mg，16.0 mmol）添加到(+/-)-4-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]丁酸叔丁酯（7.07 g，74％纯度，16.0 mmol，实施例309A）在叔丁醇（97 ml）中的溶液中，并在常压下氢化三天。随后，将催化剂通过硅藻土滤出，并用叔丁醇洗涤两次（各30ml）。浓缩滤液，并将残余物在真空中干燥。得到6.21 g（65％纯度，理论值的76％）的标题化合物。

实施例 311A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（639 mg，1.68 mmol）和DIPEA（570 µl，3.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（500 mg，1.46 mmol，可根据WO 2016/146602，实施例3A制备）在DMF（6ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入溶于DMF（3 ml）中的(+/-)-5-氨基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯（751 mg，65％纯度，1.46 mmol，实施例310A），并将混合物在60℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水（各100ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（80ml）萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液（100ml）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法纯化（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge Ultra，环己烷/乙酸乙酯梯度97：3→7：3，Isolera One）。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到749 mg（88％纯度，理论值的69％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（640 mg，纯度88％）溶于乙腈（7 ml）和异丙醇（3 ml）的热混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例312A和313A）[柱：DaicelChiralpak IE，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：15 ml/min; 检测：210 nm；温度：25℃；进样：0.50 ml; 流动相：70％庚烷; 30％异丙醇；运行时间19分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 312A

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 1)

在实施例311A中所述的对映异构体分离中，获得了三批标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体：78 mg（第1批，纯度76％，ee值99％，参见旋光度和LC-MS），21 mg（第2批，纯度75％，ee值92％）和186 mg（第3批，纯度88％，ee值94％）。

实施例 313A

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体 2)

在实施例311A中所述的对映异构体分离中，获得了两批标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体：76 mg（第1批，纯度97％，ee值95％）和118 mg （第2批，纯度97％，ee值99％，参见旋光度和LC-MS）。

实施例 314A

(+/-)-4-氰基-4-(2,5-二氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)

在氩气氛下，为制备LDA溶液，在 -78℃下，将二异丙胺（10 ml，74 mmol）预先置入THF（44 ml）中，并缓慢加入正丁基锂溶液（己烷中的1.6 M，44 ml，70 mmol）。在进行添加后，将溶液在0℃再搅拌10分钟。将该LDA溶液缓慢滴加到冷却至-78℃的(2,5-二氟苯基)乙腈（8.1 ml，98％纯度，64 mmol）在THF（120 ml）中的溶液中。在完全添加后，除去冷却浴，使反应混合物达到0℃，并在15分钟后再次冷却至-78℃。然后缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯（13 ml，纯度97％，77 mmol）在44 ml THF中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后使其温热到室温并在室温搅拌过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液（300 ml，10％在水中）。将混合物剧烈搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤两次。然后将有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法30）以4份纯化。合并含有产物的级分并在旋转蒸发仪上浓缩。得到8.05 g（100％纯度，理论值的45％）的标题化合物。

实施例 315A

(+/-)-5-氨基-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将(+/-)-4-氰基-4-(2,5-二氟苯基)丁酸叔丁酯（外消旋体，8.05 g，100％纯度，28.6mmol，实施例314A）预先加入叔丁醇（210 ml，2.2 mol）和甲醇（9.3 ml）中，加入雷尼镍（1.68 g，28.6 mmol）。将反应混合物在常压氢气下搅拌9天。尽管转化不完全，反应仍被终止。通过硅藻土滤出催化剂，并用甲醇洗涤三次（各30ml）。通过旋转蒸发浓缩滤液，并将残余物溶于乙酸乙酯（200ml）中。有机相用1M盐酸萃取两次（各200ml）。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8，并用二氯甲烷萃取两次（各200 ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到3.84 g（100％纯度，理论值的47％）的标题化合物。

实施例 316A

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)

将HATU（1.34 g，3.53 mmol）和DIPEA（1.2 ml，7.1 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（1.01 g，2.94 mmol，可根据WO 2016/146602，实施例3A制备）在DMF（34 ml）中的溶液中。将混合物在室温搅拌15分钟。加入(+/-)-5-氨基-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯（840 mg，2.94 mmol，实施例315A）在少量DMF中的溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时，然后使其冷却至室温。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1M盐酸洗涤两次和用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法30）纯化。将合适的级分一起浓缩，并在真空中干燥。得到1.16 g（100％纯度，理论值的65％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.09 g）溶于乙腈、甲醇和二氯甲烷的混合物（12 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例317A和318A）[柱：Daicel Chiralcel OX-H，5 µm，250 mm x 30 mm；流速：100 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.30 ml; 流动相：81％二氧化碳；19％甲醇；运行时间9.5分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物从乙腈/水中冻干。

实施例 317A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 1)

在实施例316A下所述的对映异构体分离中，获得432 mg（> 99％纯度，ee值> 99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 318A

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯(对映异构体 2)

在实施例316A下所述的对映异构体分离中，获得366 mg（97％纯度，ee值> 94％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

工作实施例:

实施例 1

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-苯基丙酸 (外消旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（1.8 ml，1.8 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}氢化阿托酸甲酯（153 mg，304 μmol，实施例153A）在THF（3.8 ml）和甲醇（750 μl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。然后用TFA（160 μl，2.1 mmol）将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到147 mg（纯度100％，理论值的99％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（120 mg）溶于甲醇（20 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例2和3）[柱：Daicel Chiralcel OJ，10 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.5 ml；流动相：70％二氧化碳/ 30％甲醇；运行时间7分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 2

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-苯基丙酸 (对映异构体 1)

在实施例1中所述的对映异构体分离中，获得48mg（99％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 3

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-苯基丙酸 (对映异构体 2)

在实施例1中所述的对映异构体分离中，获得45mg（99％纯度，ee值97％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 4

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)丙酸 (外消 旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（24 ml，24 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)丙酸乙酯（2.20 g，3.99 mmol，实施例154A）在THF（32 ml）和甲醇（6.0 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌 2小时。随后，将水和氯化铵溶液（各100ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（100ml）萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.89g（99％纯度，理论值的90％）的标题化合物（粗产物）。借助于制备型HPLC（方法23）将大约100 mg的粗产物再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到91 mg（100％纯度）再次纯化的标题化合物（参见分析）。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.79g，粗产物）溶于甲醇（80ml）中，过滤并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例5和6）[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 mm x 30mm； 流速：175 ml/min; 检测：210 nm；温度：38℃；进样：3 ml；流动相：67％二氧化碳/33％甲醇；运行时间4.5分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 5

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)丙酸 (对映异 构体 1)

在实施例4中所述的对映异构体分离中获得预纯化的标题化合物，并借助于制备型HPLC（方法24）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到819 mg（100％纯度，ee值95％）的标题化合物。

实施例 6

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)丙酸 (对映异 构体 2)

在实施例4中所述的对映异构体分离中获得预纯化的标题化合物，并借助于制备型HPLC（方法24）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到638 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 7

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)丙酸(外消旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（12 ml，12 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯（1.11 g，2.08 mmol，实施例155A）在THF（18 ml）和甲醇（3.6 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌3小时。然后将水（100ml）和1M盐酸（15ml）加入到混合物中，并振摇。将水相用乙酸乙酯（100ml）萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.08 g（100％纯度，理论值的100％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.0g）溶于45ml甲醇和乙腈的混合物中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例8和9）[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 mm x 20mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.4 ml; 流动相：70％二氧化碳/30％甲醇； 运行时间4分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 8

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)丙酸 (对 映异构体 1)

在实施例7中描述的对映异构体分离中，获得450mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 9

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)丙酸 (对 映异构体 2)

在实施例7中描述的对映异构体分离中，获得318 mg（99％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 10

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(4-氟苯基)丙酸 (外消 旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（2.2 ml，2.2 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯（192 mg，368 µmol，实施例156A）在THF（3.1 ml）和甲醇（630 µl）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。随后用TFA（198 μl，2.6 mmol）将混合物调节至pH 3并浓缩。将残余物溶于DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到143 mg（纯度100％，理论值的76％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（120mg）溶于12ml乙腈和甲醇的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例11和12）[柱：Daicel Chiralpak IA，5 µm，250 mm x4.6 mm； 流速：20 ml/min; 检测：220nm；温度：23℃；进样：0.08 ml; 流动相：55％庚烷/（45％乙醇+ 0.2％TFA + 1％水）；等度]。将合并的目标级分浓缩并冻干。

实施例 11

3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(4-氟苯基)丙酸 (对映异构体 1)

在实施例10中描述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值100％），然后溶于乙腈中并借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到17 mg（100％纯度）再次纯化的标题化合物。

实施例 12

3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(4-氟苯基)丙酸 (对映异构体 2)

在实施例10中描述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值97％），然后溶于乙腈中并借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到18 mg（100％纯度）再次纯化的标题化合物。

实施例 13

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-苯基丙酸 (外消 旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（2.3 ml，2.3 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基氢化阿托酸乙酯（204 mg，383 μmol，实施例157A）在THF（3.2 ml）和甲醇（1.6 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌20小时。然后用TFA（210 μl，2.7 mmol）将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法20）纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到195 mg（纯度100％，“理论值的100％”，包含溶剂）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（175 mg）溶解在甲醇（15 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例14和15）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：2.0 ml; 流动相：70％二氧化碳/ 30％甲醇；运行时间10分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 14

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-苯基丙酸 (对映异 构体 1)

在实施例13中描述的对映异构体分离中，获得71 mg（95％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 15

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-苯基丙酸 (对映异 构体 2)

在实施例13中描述的对映异构体分离中，获得69 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 16

(+/-)-2-({[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}甲基)-2-苯基丁酸 (外消 旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（6.1 ml，6.1 mmol）添加到(+/-)-2-({[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}甲基)-2-苯基丁酸甲酯（540 mg，1.02 mmol，实施例158A）在THF（8.7 ml）和甲醇（1.7 ml）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌16小时。随后，再次添加氢氧化钠水溶液（6.1 ml，6.1 mmol），并将混合物在室温下再搅拌4小时。随后，加入甲醇（5ml），并将混合物在40℃下搅拌过夜。然后用TFA将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到495 mg（98％纯度，理论值的92％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（450 mg）溶于甲醇（25 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例17和18）[柱：Daicel Chiralpak AD，10 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：78％二氧化碳/ 22％异丙醇；运行时间10分钟，等度]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。

实施例 17

(-)-2-({[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}甲基)-2-苯基丁酸 (对映异 构体 1)

在实施例16中所述的对映异构体分离中，获得156mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 18

(+)-2-({[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}甲基)-2-苯基丁酸 (对映异 构体 2)

在实施例16中所述的对映异构体分离中，获得162mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 19

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-苯基丙酸 (外消 旋体)

在室温下，将(+/-)-3-氨基-2-羟基-2-苯基丙酸甲酯（602 mg，3.08 mmol，可通过将1M氢氧化钠水溶液添加到(+/-)-3-氨基-2-羟基-2-苯基丙酸甲酯盐酸盐（实施例79A）在水中的混合物中至中性pH值，然后用二氯甲烷萃取并浓缩有机相来制备）添加至(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮（1.10 g，2.80 mmol，可根据WO 2016/037954，实施例2A，第58页制备）在DMF（15 ml）中的溶液中。然后在搅拌下缓慢滴加1M叔丁醇钾（7.0ml，7.0 mmol）在THF中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌2天。然后将10％的柠檬酸（150ml）加入混合物中，用乙酸乙酯萃取两次（各100ml）。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100ml）洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在数毫升DMSO、水和乙腈的热混合物中搅拌，并将存在的固体滤出。滤液借助于制备型HPLC（方法22）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到149 mg（100％纯度，理论值的11％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（140mg）溶于17ml甲醇和乙腈的混合物中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例20和21）[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5 µm，250 mm x20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.5 ml; 流动相：70％二氧化碳/ 30％甲醇；运行时间8分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 20

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-苯基丙酸 (对映异 构体 1)

在实施例19中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值98％），并借助于制备型HPLC（方法23）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到19 mg（95％纯度）的标题化合物。

实施例 21

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-苯基丙酸 (对映异 构体 2)

在实施例19中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值96％），并借助于制备型HPLC（方法23）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到21 mg（96％纯度）的标题化合物.

实施例 22

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸 (外消旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（360 µl，360 µmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯（35 mg，59.8 µmol，实施例159A）在THF（510 µl）和甲醇（100 µl）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌四天。随后用TFA（32 μl，420 μmol）将混合物调节至pH 3，然后浓缩。将残余物溶于DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到147 mg（纯度100％，理论值的99％）的标题化合物。

实施例 23

(+/-)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}丙酸 (外消旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（1.2 ml，1.2 mmol）添加到(+/-)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}丙酸乙酯（110 mg，196µmol，实施例160A）在THF（1.7 ml）和甲醇（330 µl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌4天。然后用TFA（110 µl，1.4 mmol）将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩并在真空中干燥。得到84 mg（98％纯度，理论值的79％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（60mg）溶于异丙醇（3ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例24和25）[柱：Chiralpak ID，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：9 ml/min; 检测：220 nm；温度：50℃；进样：0.25 ml; 流动相：35％庚烷/（65％异丙醇+ 0.2％乙酸）； 运行时间15分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 24

2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}丙酸 (对映异构体 1)

在实施例23中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值99％），并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到20 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 25

2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}丙酸 (对映异构体 2)

在实施例23中描述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值94％），并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到22 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 26

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸 (外消旋体)

将TFA（520 µl，6.7 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯（200 mg，336 μmol，实施例161A）在二氯甲烷（2.3 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法（100g硅胶BiotageSnap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯8：2，Isolera One）预纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。然后将残余物借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。将合并的目标级分浓缩，并将获得的残余物在真空中干燥。得到103 mg（98％纯度，理论值的56％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（70 mg）溶于异丙醇（3 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例27和28）[柱：YMC Chiralart Amylose SA，5 µm，250 mm x 30 mm;流速：30 ml/min; 检测：220nm；温度：40℃；进样：0.40 ml; 流动相：50％庚烷/（50％异丙醇+ 0.2％乙酸）；运行时间15分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 27

3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(对映异构体 1)

在实施例26中所述的对映异构体分离中，获得21mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 28

3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(对映异构体 2)

在实施例26中所述的对映异构体分离中，获得23 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 29

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸(外消旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（2.1 ml，2.1 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯（189 mg，354 μmol，实施例162A）在THF（3.0 ml）和甲醇（1.5 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌24小时。然后用TFA（190μl，2.5 mmol）将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法20）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到154 mg（纯度100％，理论值的83％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（137mg）溶于甲醇（17ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例30和31）[柱：Daicel Chiralpak AD，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：70％二氧化碳/ 30％甲醇；运行时间7分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 30

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸(对映异构体 1)

在实施例29中描述的对映异构体分离中，获得46mg（97％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 31

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸(对映异构体 2)

在实施例29中描述的对映异构体分离中，获得56mg（96％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 32

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸 (外消旋体)

将TFA（1.6 ml，21 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（625 mg，98％纯度，1.03 mmol，实施例163A）在二氯甲烷（7.3 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法20）纯化。浓缩合并的目标级分，并将所得残余物在真空中干燥。得到492 mg（98％纯度，理论值的87％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（450 mg）溶于异丙醇（5 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例33和34）[柱：Daicel Chiralpak AF，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 检测：220 nm；温度：55℃；进样：0.3 ml; 流动相：50％庚烷/（50％异丙醇+0.2％乙酸）；运行时间10分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 33

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸 (对映异构体 1)

在实施例32中所述的对映异构体分离中，获得211mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 34

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸 (对映异构体 2)

在实施例32中所述的对映异构体分离中，获得209 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 35

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酸(外消旋体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（5.9 ml，5.9 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯（540 mg，978 µmol，实施例164A）在THF（8.4 ml）和甲醇（120 µl）中的溶液中，将混合物在40℃下搅拌8小时。随后，再次加入氢氧化钠水溶液（5.9 ml，5.9 mmol），并将混合物在40℃下再搅拌56小时。然后用TFA将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到296 mg（98％纯度，理论值的55％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（275 mg）溶于乙醇（10 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例36和37）[柱：YMC Chiralart Amylose SA，5 µm，250 mm x 30 mm;流速：30 ml/min; 检测：220 nm；温度：40℃；进样：0.5 ml; 流动相：50％庚烷/（50％乙醇+0.2％乙酸）；运行时间9.5分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 36

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酸(对映异构体 1)

在实施例35中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值99％），并借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。得到68 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 37

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酸(对映异构体 2)

在实施例35中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值99％），并借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。得到99 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 38

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟-2-苯基丙酸 (外消旋 体)

在室温下，将1 M氢氧化钠水溶液（2.2 ml，2.2 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟氢化阿托酸乙酯（196 mg，366 μmol，实施例165A）在THF（3.0ml）和甲醇（1.5ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2.5小时。然后用TFA（200µl，2.6 mmol）将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到167 mg（纯度100％，理论值的90％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（140mg）溶于15ml甲醇-乙腈混合物中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例39和40）[柱：Daicel Chiralpak AD，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：2.0 ml; 流动相：75％二氧化碳/ 25％异丙醇；运行时间8分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 39

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟-2-苯基丙酸 (对映异构 体 1)

在实施例38中所述的对映异构体分离中，获得了58mg（95％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 40

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟-2-苯基丙酸 (对映异构 体 2)

在实施例38中所述的对映异构体分离中，获得了41 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 41

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸 (外消旋体)

在室温下，将1M氢氧化钠水溶液（5.6 ml，5.6 mmol）加入到溶液(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯（550 mg，939 µmol，实施例166A）在THF（8.0 ml）和甲醇（4.0 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌24小时。然后用TFA（510 μl，6.6 mmol）将混合物调节至pH 3，并借助于制备型HPLC（方法20）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到480 mg（纯度98％，理论值的88％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（430mg）溶于20ml甲醇-乙腈混合物中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例42和43）[柱：Daicel Chiralpak AD，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.8 ml；流动相：82％二氧化碳/18％乙醇；运行时间10分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 42

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸 (对映异构体 1)

在实施例41中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值100％），并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到180 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 43

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸 (对映异构体 2)

在实施例41中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值99％），并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。将合并的目标级分浓缩并冻干。得到164 mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 44

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲氧基苯基)丙酸(外消旋体)

在室温下，将TFA（13 ml，160 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（940 mg，1.63 mmol，实施例167A）在二氯甲烷（26 ml）中的悬浮液中，将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物浓缩，多次相继地向残余物中加入二氯甲烷，并再次浓缩。随后，将残余物在真空中干燥。得到1.01 g（纯度99%，“> 100％的理论值”，包含TFA和/或溶剂）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（400 mg）溶于乙醇、甲醇和乙腈的热混合物（各5 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例45和46） [柱：Daicel Chiralpak ID，5µm，250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 检测：210 nm；温度：25℃；进样：0.50 ml; 流动相：50％庚烷/（50％乙醇+ 0.2％乙酸+ 1％水）；运行时间18分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 45

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲氧基苯基)丙酸 (对 映异构体 1)

在实施例44中描述的对映异构体分离中，获得122mg（95％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 46

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲氧基苯基)丙酸 (对 映异构体 1)

在实施例44中描述的对映异构体分离中，获得123 mg（95％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 47

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸 (外消 旋体)

将TFA（5.7 ml，74 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸叔丁酯（430 mg，741 μmol，实施例168A）在二氯甲烷（12ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物在真空中干燥。得到420 mg（96％纯度，“>理论值的100％”，包含TFA和/或溶剂）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（350 mg）溶于乙醇、甲醇和乙腈（各5 ml）的热混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例48和49） [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：15 ml/min; 检测：210 nm；温度：25℃；进样：0.50 ml; 流动相：40％庚烷/（60％乙醇+ 0.2％乙酸+ 1％水）；运行时间25分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 48

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸 (对映异 构体 1)

在实施例47中所述的对映异构体分离中，获得124 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 49

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸 (对映异 构体 2)

在实施例47中所述的对映异构体分离中，获得106 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 50

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲基苯基)丙酸 (外 消旋体)

将TFA（11 ml，150 mmol）添加到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯（830 mg，1.48 mmol，实施例169A）在二氯甲烷（24 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物在真空中干燥。得到920 mg（92％纯度，“>理论值的100％”，包含TFA和/或溶剂）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（400 mg）溶于乙醇、甲醇和乙腈（各5 ml）的热混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例51和52） [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：15 ml/min; 检测：210 nm；温度：25℃；进样：0.50 ml; 流动相：30％庚烷/（70％乙醇+ 0.2％乙酸+ 1％水）；运行时间26分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。

实施例 51

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲基苯基)丙酸 (对映 异构体 1)

在实施例50中描述的对映异构体分离中，获得131 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 52

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(3-甲基苯基)丙酸 (对映 异构体 2)

在实施例50中描述的对映异构体分离中，获得119 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 53

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸 (外消旋体)

将1M氢氧化钠水溶液（2.4 ml，2.4 mmol）加入到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯（220 mg，400 µmol，实施例170A）在THF（3.4 ml）和甲醇（680 µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌4.5小时。然后用TFA（220 μl，2.8 mmol）将混合物调节至pH 2-3，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到202 mg（纯度96％，理论值的91％）的标题化合物。

实施例 54

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸 (对映异构体 1)

将1M氢氧化钠水溶液（1.4 ml，1.4 mmol）加入到(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯（128 mg，233 µmol，实施例171A）在THF（2.0 ml）和甲醇（500 μl）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌4.5小时。然后用TFA（130μl，1.6 mmol）将混合物调节至pH 2-3，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到120 mg（纯度97％，ee值100％，理论值的94％）的标题化合物。

实施例 55

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸 (对映异构体 2)

将1M氢氧化钠水溶液（1.3 ml，1.3 mmol）加入到(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯（120 mg，219 µmol，实施例172A）在THF（1.9 ml）和甲醇（470 μl）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌4.5小时。然后用TFA（120μl，1.5 mmol）将混合物调节至pH 2-3，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到111 mg（纯度96％，ee值99％，理论值的91％）的标题化合物。

实施例 56

(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸 (外消旋体)

将TFA（420 µl，5.4 mmol）加入到(+/-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（40 mg，67 µmol，实施例173A）在二氯甲烷（2ml）中的溶液中，将混合物在室温下放置5天。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到34 mg（纯度100％，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 57

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸(对映异构体 1)

将TFA（620 µl，8.1 mmol）加入到(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（60 mg，101 µmol，实施例174A）在二氯甲烷（3ml）中的溶液中，将混合物在室温下放置1天。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。得到55 mg（纯度100％，ee值> 99%，理论值的100％）的标题化合物。

实施例 58

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸(对映异构体 2)

将TFA（730 µl，9.4 mmol）加入到(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯（70 mg，118 µmol，实施例175A）在二氯甲烷（3.5ml）中的溶液中，将混合物在室温下放置1天。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在乙腈/水中冻干。这首先得到65 mg（“纯度100％”，ee值> 99%，“>理论值的100％”，包含溶剂）的标题化合物（参见旋光度）。

将含溶剂的产物从乙腈/水中重新冻干（参见分析）。得到55 mg（纯度100％，理论值的87％）的标题化合物。

实施例 59

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸 (对映异构体 1)

将TFA（1.0 ml，14 mmol）加入到(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（400 mg，678 µmol，实施例177A）在二氯甲烷（10 ml）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到303 mg（纯度98％，ee值99%，理论值的82％）的标题化合物。

实施例 60

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸 (对映异构体 2)

将TFA（1.0 ml，14 mmol）加入到(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（400 mg，678 µmol，实施例178A）在二氯甲烷（10 ml）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到133 mg（纯度98％，ee值95%，理论值的36％）的标题化合物。

实施例 61

(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸 (对映异构体 1)

将TFA（380 µl，4.9 mmol）加入到(+)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（150 mg，245 µmol，实施例180A）在二氯甲烷（1.7 ml）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌7小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法20）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到96 mg（纯度98％，ee值99%，理论值的69％）的标题化合物。

实施例 62

(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸 (对映异构体 2)

将TFA（380 µl，4.9 mmol）加入到(-)-3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯（150 mg，245 µmol，实施例181A）在二氯甲烷（1.7 ml）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌7小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法20）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到112 mg（纯度98％，ee值97%，理论值的81％）的标题化合物。

实施例 63

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-苯基丁酸 (外消旋体)

将HATU（250 mg，658 µmol）和DIPEA（230 µl，1.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（150 mg，438 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶于DMF（1 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐（142 mg，658 µmol，CAS-RN 3060-41-1，商购可得），并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到206 mg（纯度96％，理论值的90％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

借助于手性相上的制备型SFC将标题化合物（200 mg）分离成对映异构体（参见实施例64和65）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm ; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm； 温度：40℃；进样：1 ml；流动相：70％二氧化碳/ 30％异丙醇；运行时间70分钟，等度]。

实施例 64

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-苯基丁酸 (对映异构体 1)

在实施例63中所述的对映异构体分离中，获得73mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 65

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-苯基丁酸 (对映异构体 2)

在实施例63中所述的对映异构体分离中，获得预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体，并借助于制备型HPLC (方法21)再次纯化。得到65 mg (纯度94%，ee值100%)的标题化合物。

实施例 66

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸(外消旋 体)

将HATU（250 mg，658 µmol）和DIPEA（230 µl，1.3 mmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（150 mg，438 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（1.5ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（2 ml）中的(+/-)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸（140 mg，658 μmol，CAS-RN 1134-47-0，商购可得），并将混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物倒入柠檬酸溶液（50ml）中并振摇。滤出形成的沉淀物，用各5ml水洗涤两次，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。得到97 mg（纯度100％，理论值的41％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（70 mg）溶于乙醇（2 ml）和异己烷（3 ml）的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例67和68） [柱：Daicel Chiralpak ID，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 温度：30℃；进样：0.25 ml; 流动相：82％异己烷/15％乙醇+ 0.2％乙酸；运行时间22.5分钟，等度]。

实施例 67

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸 (对映异 构体 1)

在实施例66中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异体的，并借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。得到28 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物。

实施例 68

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸 (对映异 构体 2)

在实施例66中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异体的，并借助于制备型HPLC（方法15）再次纯化。得到30 mg（100％纯度，ee值94％）的标题化合物。

实施例 69

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)丁酸

将TFA（6.8 ml，89 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)丁酸叔丁酯（527 mg，887 μmol，实施例182A）在二氯甲烷（14 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，重复加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到340 mg（98％纯度，理论值的70％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（200 mg）溶于乙腈（18 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例70和71）[柱：Daicel Chiralpak AD，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.3 ml; 流动相：80％二氧化碳/ 20％甲醇；运行时间12分钟，等度]。

实施例 70

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)丁酸 (对映异 构体 1)

在实施例69中所述的对映异构体分离中，获得44mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 71

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)丁酸 (对映异 构体 2)

在实施例69中所述的对映异构体分离中，获得61mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 72

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯苯基)丁酸(外消旋 体)

将TFA（2.9 ml，37 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯苯基)丁酸叔丁酯（220 mg，370 μmol，实施例183A）在二氯甲烷（6.0 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，并多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到93 mg（96％纯度，理论值的45％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（220mg）溶于乙醇（2ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例73和74）[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：20 ml/min; 检测：220 nm；温度：23℃；进样：0.05 ml; 流动相：70％庚烷/ 30％乙醇+0.2％TFA；等度]。

实施例 73

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯苯基)丁酸 (对映异构体 1)

在实施例72中所述的对映异构体分离中，获得了8 mg（90％纯度，ee值81％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 74

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯苯基)丁酸 (对映异构体 2)

在实施例72中所述的对映异构体分离中，获得了8 mg（90％纯度，ee值77％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 75

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯基)丁酸 (外 消旋体)

将TFA（10 ml，130 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯（750 mg，1.31 mmol，实施例184A）在二氯甲烷（21 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到574 mg（98％纯度，理论值的83％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

借助于手性相上的制备型SFC将将标题化合物（750 mg）分离成对映异构体（参见实施例76和77）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm ; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm； 温度：40℃；进样：0.2 ml; 流动相：85％二氧化碳/15％乙醇；等度]。

实施例 76

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯基)丁酸 (对映 异构体 1)

在实施例75中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到188 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 77

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯基)丁酸 (对映 异构体 2)

在实施例75中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。得到179 mg（98％纯度，ee值97％）的标题化合物。

实施例 78

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2,6-二氯苯基)丁酸(外消旋体)

将TFA（1.7 ml，22 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2,6-二氯苯基)丁酸叔丁酯（140 mg，223 mmol，实施例185A）在二氯甲烷（3.6 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到103 mg（97％纯度，理论值的78％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（80mg）溶于17ml甲醇-乙腈混合物中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例79和80）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20mm；流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：3 ml；流动相：70％二氧化碳/ 30％异丙醇；等度]。

实施例 79

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2,6-二氯苯基)丁酸 (对映异 构体 1)

在实施例78中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体，并借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到22 mg（98％纯度，ee值96％）的标题化合物。

实施例 80

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2,6-二氯苯基)丁酸 (对映异 构体 2)

在实施例78中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体，并借助于制备型HPLC（方法21）纯化。得到30 mg（98％纯度，ee值95％）的标题化合物。

实施例 81

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)丁酸(外消旋体)

将TFA（2.9 ml，37 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（220 mg，373 mmol，实施例186A）在二氯甲烷（6.1 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到145 mg（99％纯度，理论值的72％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（120mg）溶于4ml乙醇-庚烷混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例82和83）[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5 µm，250 mm x 20mm； 流速：20 ml/min; 检测：220 nm；温度：40℃；进样：0.5 ml; 流动相：70％庚烷/ 30％乙醇+ 0.2％TFA，等度，运行时间8.5分钟]。

实施例 82

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)丁酸 (对 映异构体 1)

在实施例81中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到29 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 83

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)丁酸 (对 映异构体 2)

在实施例81中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。得到35 mg（98％纯度，ee值94％）的标题化合物。

实施例 84

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸 (外消旋体)

将TFA（1.6 ml，21 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸叔丁酯（650 mg，1.07 mmol，实施例187A）在二氯甲烷（7.2 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法（100g硅胶BiotageSnap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯8：2，Isolera One）纯化。得到202 mg（98％纯度，理论值的34％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（175mg）溶于5ml异丙醇中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例85和86）[柱：YMC Chiralart Amylose SA，5μm，250 mm x 30 mm; 流速：30 ml/min; 检测：220 nm；温度：30℃；进样：0.35 ml; 流动相：70％庚烷/ 30％异丙醇+ 0.2％TFA，等度，运行时间14.5分钟]。

实施例 85

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 1)

在实施例84中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体，并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。得到69 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物。

实施例 86

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 2)

在实施例84中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体，并借助于制备型HPLC（方法20）再次纯化。得到73 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物。

实施例 87

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸(外消旋体)

将TFA（1.4 ml，21 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯（110 mg，180 μmol，实施例188A）在二氯甲烷（2.9 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到48 mg（94％纯度，理论值的45％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（45 mg）溶于2 ml异丙醇和1 ml庚烷的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例88和89） [柱：YMC Chiralart Amylose SA，5 µm，250 mm x 30 mm; 流速：30 ml/min; 检测：220 nm；温度：35℃；进样：1.0 ml; 流动相：50％庚烷/50％异丙醇+ 0.2％乙酸，等度，运行时间15分钟]。

实施例 88

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸 (对 映异构体 1)

方法A:

在实施例87中描述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到17 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物。

方法B:

将TFA（5.1 ml，66 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯（1.83 g，2.99 mmol，实施例 189A）在二氯甲烷（15ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置4小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈（9 ml）中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到1.55 g（100％纯度，ee值99%，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 89

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸 (对 映异构体 2)

方法A:

在实施例87中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。得到16 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物。

方法B:

将TFA（5.0 ml，64 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯（1.79 g，2.93 mmol，实施例 190A）在二氯甲烷（15ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置4小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈（9 ml）中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到1.47 g（100％纯度，ee值99%，理论值的90％）的标题化合物。

实施例 90

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丁酸 (外 消旋体)

将TFA（1.5 ml，19 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丁酸叔丁酯（110 mg，192 µmol，实施例 191A）在二氯甲烷（3.1 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到98 mg（98％纯度，理论值的97％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（70 mg）溶于乙腈（2 ml）和乙醇（1 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例91和92）[柱: Daicel Chiralpak IF，5 µm，250 mm x20 mm; 流速：20 ml/min; 检测：220 nm；温度：23℃；进样：0.08 ml; 流动相：70％庚烷/30％乙醇+ 0.2％TFA；等度]。

实施例 91

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丁酸 (对映 异构体 1)

在实施例90中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到35 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 92

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丁酸 (对映 异构体 2)

在实施例90中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。得到32 mg（98％纯度，ee值97％）的标题化合物。

实施例 93

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丁酸 (外 消旋体)

将TFA（1.3 ml，17 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丁酸叔丁酯（100 mg，174 µmol，实施例 192A）在二氯甲烷（2.8 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到90 mg（98％纯度，理论值的98％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（70 mg）溶于乙腈（1 ml）和乙醇（1 ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例94和95）[柱：Daicel Chiralpak IF，5 µm，250 mm x20 mm； 流速：20 ml/min; 检测：220 nm 温度：23℃；进样：0.05 ml; 流动相：70％庚烷/30％乙醇+ 0.2％TFA；等度]。

实施例 94

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丁酸 (对映异构 体 1)

在实施例93中所述的对映异构体分离中，得到标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到13 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 95

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丁酸 (对映异构 体 2)

在实施例93中所述的对映异构体分离中，得到标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。得到21 mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物。

实施例 96

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)丁酸(外消旋体)

将TFA（12 ml，150 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（4.50 g，7.63 mmol，实施例193A）在二氯甲烷（52 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并借助于快速柱色谱法（100g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯8：2，Isolera One）纯化。得到3.71 g（91％纯度，理论值的83％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（705 mg，100％纯度，从另一个实验中获得）溶于甲醇和乙腈的混合物（25 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例97和98）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm；流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.50 ml; 流动相：70％二氧化碳/ 30％异丙醇；等度]。

实施例 97

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)丁酸 (对 映异构体 1)

在实施例96中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到269 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 98

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)丁酸 (对 映异构体 2)

在实施例96中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。得到253 mg（100％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 99

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸 (外消旋体)

将TFA（820 µl，11 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯（350 mg，纯度98%，533 µmol，实施例 194A）在二氯甲烷（3.8 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到241 mg（98％纯度，理论值的75％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（210mg）溶于乙醇（5ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例100和101）[柱：Daicel Chiralcel OX-H，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 检测：220 nm；温度：30℃；进样：0.15 ml；流动相：85％庚烷/ 15％乙醇；运行时间11分钟，等度]。在相同条件下，将较晚洗脱的对映异构体再次纯化。将合并的目标级分各自浓缩，然后将残留物冻干。

实施例 100

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸 (对映异构体 1)

在实施例99中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到87 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物。

实施例 101

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸 (对映异构体 2)

在实施例99中所述的对映异构体分离中，获得82 mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 102

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(吡啶-2-基)丁酸 (外消 旋体)

将TFA（8.2 ml，110 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯（600 mg，1.07 mmol，实施例 195A）在二氯甲烷（17 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到90 mg（428 mg，98％纯度，理论值的78％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（400 mg）溶于甲醇（33 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例103和104）[柱：Daicel Chiralpak AD，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.50 ml; 流动相：78％二氧化碳/ 22％异丙醇；等度]。

实施例 103

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(吡啶-2-基)丁酸 (对映异 构体 1)

在实施例102中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。得到116 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物。

实施例 104

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(吡啶-2-基)丁酸 (对映异 构体 2)

在实施例102中所述的对映异构体分离中，获得标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。得到122 mg（98％纯度，ee值95％）的标题化合物。

实施例 105

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸 (外消旋体)

将TFA（2.5 ml，32 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯（1.00 g，1.59 mmol，实施例 196A）在二氯甲烷（15ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法20）纯化。浓缩合并的目标级分并将残余物在真空中干燥。得到845 mg（98％纯度，理论值的91％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（750 mg）溶于乙腈和甲醇的1：1混合物（60 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例106和107）[ 柱：Chiralpak AD-H，5 µm，250 mmx 30 mm；流速：100 ml/min; 检测：210 nm；温度：38℃；进样：2.2 ml; 流动相：75％二氧化碳/ 25％乙醇；运行时间15.5分钟，等度]。

实施例 106

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸(对映异构体 1)

在实施例105中所述的对映异构体分离中，获得363 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

然后通过冻干除去包含的乙醇残留。

实施例 107

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸(对映异构体 2)

在实施例105中所述的对映异构体分离中，获得357 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

然后通过冻干除去包含的乙醇残留。

实施例 108

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丁酸 (外消旋体)

将TFA（22 ml，290 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丁酸叔丁酯（1.70 g，2.88 mmol，实施例 197A）在二氯甲烷（47 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法22）纯化。得到1.28 g（98％纯度，理论值的82％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.20 g）热溶于45 ml乙醇、庚烷和二氯甲烷的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例109和110）[柱：YMC Chiralart AmyloseSA，5 µm，250 mm x 30 mm; 流速：50 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.60 ml;流动相：60％庚烷/ 40％异丙醇，等度；运行时间7分钟]。

实施例 109

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丁酸 (对映异构体 1)

在实施例108中所述的对映异构体分离中，获得526 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 110

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丁酸 (对映异构体 2)

在实施例108中所述的对映异构体分离中获得预纯化的标题化合物（90％纯度，ee值98％）。

然后将预纯化的标题化合物借助于制备型HPLC（方法20）再纯化两次，并借助于制备型HPLC再纯化一次 [柱：XBridge C18，5 µm，100 mm x 30 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210nm；温度：40℃；进样：0.25 ml; 流动相：85％水/ 5％（乙腈/水8：2）+ 2％氨溶液/ 5％乙腈→75％水/ 5％（乙腈/水8：2）+ 2％氨溶液/ 20％乙腈 ; 运行时间5分钟]。得到240mg（98％纯度）的标题化合物。

实施例 111

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基丁酸 (外消旋体)

将TFA（5 ml，64.9 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基丁酸叔丁酯（330 mg，531 µmol，实施例 198A）在二氯甲烷（10 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，两次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC纯化（方法: Chromatorex C18，10 µm，125x 30 mm，乙腈/水梯度，含0.01% TFA）。得到248 mg（99％纯度，理论值的82％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（212mg）溶于25ml的甲醇和乙腈的混合物中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例112和113）[柱：Daicel Chiralpak AD SFC，5 µm，250mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.50 ml; 流动相：70％二氧化碳/ 30％乙醇，等度，运行时间7分钟]。

实施例 112

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基丁酸(对映异构体 1)

在实施例111中所述的对映异构体分离中，获得80 mg（99％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 113

4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-2,2-二甲基丁酸(对映异构体 2)

在实施例111中所述的对映异构体分离中，获得81 mg（99％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 114

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-3-甲基丁酸(外消旋体)

将TFA（3.7 ml，49 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（1.70 g，87%纯度，2.43 mmol，实施例 199A）在二氯甲烷（17 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。得到1.06 g（98％纯度，理论值的77％）的标题化合物。

实施例 115

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸(对映异构体 1)

将TFA（210 µl，2.7 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（80 mg，135 µmol，实施例 201A）在二氯甲烷（2 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到69 mg（98％纯度，ee值100%，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 116

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸(对映异构体 2)

将TFA（210 µl，2.7 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（80 mg，135 µmol，实施例 202A）在二氯甲烷（2 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到60 mg（98％纯度，ee值100%，理论值的81％）的标题化合物。

实施例 117

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-甲基-3-(吡啶-2-基)丁酸 (外消旋体)

将TFA（2.4 ml，31 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-甲基-3-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯（900 mg，1.57 mmol，实施例 203A）在二氯甲烷（20ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到585 mg（98％纯度，理论值的71％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（530mg）溶于甲醇（30ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例118和119）[柱：Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：50 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.40 ml; 流动相：78％二氧化碳/ 22％异丙醇，等度，运行时间17分钟]。

实施例 118

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-甲基-3-(吡啶-2-基)丁酸 (对映异构体 1)

在实施例117中所述的对映异构体分离中，获得202 mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 119

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-甲基-3-(吡啶-2-基)丁酸 (对映异构体 2)

在实施例117中所述的对映异构体分离中，获得72 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 120

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (外消旋体)

将TFA（250 µl，3.2 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（100 mg，98%纯度，162 µmol，实施例 204A）在二氯甲烷（1.2 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法20）纯化。得到84 mg（98％纯度，理论值的92％）的标题化合物。

实施例 121

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 1)

将TFA（1.7 ml，22 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（650 mg，1.08 mmol，实施例 205A）在二氯甲烷（16 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到398 mg（98％纯度，ee值95%，理论值的66％）的标题化合物。

实施例 122

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 2)

将TFA（1.7 ml，22 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（650 mg，1.08 mmol，实施例 206A）在二氯甲烷（16 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到468 mg（98％纯度，ee值99%，理论值的78％）的标题化合物。

实施例 123

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸 (外消旋体)

将TFA（250 µl，3.3 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（100 mg，165 µmol，实施例 207A）在二氯甲烷（1.5 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法20）纯化。得到85 mg（98％纯度，理论值的92％）的标题化合物。

实施例 124

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸(对映异构体 1)

将TFA（410 µl，5.3 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（165 mg，98%纯度，266 µmol，实施例 209A）在二氯甲烷（1.9 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌7小时。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到134 mg（98％纯度，理论值的90％，ee值99%）的标题化合物。

实施例 125

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸(对映异构体 2)

将TFA（400 µl，5.2 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（160 mg，98%纯度，258 µmol，实施例 208A）在二氯甲烷（1.8 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌5小时。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到116 mg（98％纯度，理论值的80％，ee值99%）的标题化合物。

实施例 126

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸 (外消旋体)

将TFA（610 µl，7.9 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（60 mg，98.8 µmol，实施例 210A）在二氯甲烷（3.0 ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置2.5小时。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。得到45 mg（100％纯度，理论值的83％）的标题化合物。

实施例 127

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸(对映异构体 1)

将TFA（1.6 ml，21 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（160 mg，263 µmol，实施例 211A）在二氯甲烷（8.0 ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置24小时。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。得到138 mg（100％纯度，理论值的95％，ee值99%）的标题化合物。

实施例 128

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸(对映异构体 2)

将TFA（1.8 ml，24 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯（180 mg，296 µmol，实施例 212A）在二氯甲烷（9.0 ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置24小时。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。得到163 mg（100％纯度，理论值的100％，ee值99%）的标题化合物。

实施例 129

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸(外消旋体)

将TFA（100 µl，1.3 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯（40 mg，98%纯度，64.9 µmol，实施例 213A）在二氯甲烷（460 µl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌3天。然后将混合物浓缩，多次相继加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到32 mg（98％纯度，理论值的88％）的标题化合物。

实施例 130

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸 (对 映异构体 1)

将TFA（150 µl，1.9 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯（60 mg，98%纯度，97.4 µmol，实施例 214A）在二氯甲烷（690 µl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。随后，再次添加TFA（150μl，1.9mmol），并将混合物在室温下再搅拌4小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到51 mg（98％纯度，理论值的94％，ee值99％）的标题化合物。

实施例 131

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸 (对 映异构体 2)

将TFA（130 µl，1.6 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-乙氧基苯基)丁酸叔丁酯（50 mg，98%纯度，81.2 µmol，实施例 215A）在二氯甲烷（580 µl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。随后，再次添加TFA（150μl，1.9mmol），并将混合物在室温下再搅拌4小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到43 mg（100％纯度，理论值的97％，ee值96％）的标题化合物。

实施例 132

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (外消旋体)

将TFA（190 µl，2.5 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（80 mg，98%纯度，126 µmol，实施例216A）在二氯甲烷（890 µl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到63mg（98％纯度，理论值的87％）的标题化合物。

实施例 133

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 1)

将TFA（850 µl，11 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（350 mg，98%纯度，552 µmol，实施例217A）在二氯甲烷（3.9 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到256mg（98％纯度，理论值的80％，ee值98%）的标题化合物。

实施例 134

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 2)

将TFA（610 µl，7.9 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（250 mg，98%纯度，394 µmol，实施例218A）在二氯甲烷（2.8 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到181mg（98％纯度，理论值的80％，ee值98%）的标题化合物。

实施例 135

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (外消旋体)

将TFA（190 µl，2.5 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（80 mg，98%纯度，123 µmol，实施例 219A）在二氯甲烷（870 µl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到57 mg（98％纯度，理论值的79％）的标题化合物。

实施例 136

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 1)

将TFA（530 µl，6.9 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（225 mg，98%纯度，345 µmol，实施例220A）在二氯甲烷（2.4 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到158mg（98％纯度，理论值的77％，ee值93%）的标题化合物。

实施例 137

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 2)

将TFA（530 µl，6.9 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（225 mg，98%纯度，345 µmol，实施例221A）在二氯甲烷（2.4 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到159mg（98％纯度，理论值的78％，ee值93%）的标题化合物。

实施例 138

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (外消旋体)

将TFA（190 µl，2.5 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（80 mg，98%纯度，126 µmol，实施例222A）在二氯甲烷（890 µl）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到43mg（98％纯度，理论值的59％）的标题化合物。

实施例 139

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 1)

将TFA（1.6 ml，20 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（650 mg，98%纯度，1.02 mmol,，实施例223A）在二氯甲烷（7.3 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到553mg（98％纯度，理论值的94％，ee值98%）的标题化合物。

实施例 140

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 2)

将TFA（1.7 ml，21 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（680 mg，98%纯度，1.07 mmol,，实施例224A）在二氯甲烷（7.6 ml）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。得到568mg（98％纯度，理论值的92％，ee值98%）的标题化合物。

实施例 141

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)丁酸 (外消旋体)

将水（70 µl）和氢氧化锂（3.2 mg，134 µM）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)丁酸乙酯和(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2,2-二氟-3-(2-甲氧基苯基)丁酸甲酯的混合物（40 mg，约67μmol，实施例225A）在THF（1 ml ）中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1小时。然后重新加入氢氧化锂（4.8 mg，200 μM），并将混合物在室温下再搅拌1小时。然后将1 M盐酸（350 µl，330 µmol）加入混合物中，并借助于制备型HPLC（Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm，乙腈/水梯度，含0.01％TFA）预纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物冻干，然后借助于制备型HPLC（Chromatorex C18，10 µm，125 x 30 mm，乙腈/水梯度，含0.01％TFA）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到13 mg（95％纯度，理论值的31％）的标题化合物。

实施例 142

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (外消旋体)

将TFA（83 µl，1.1 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（40 mg，84%纯度，54 µmol,，实施例226A）在二氯甲烷（800 µl）中的溶液中，并将混合物在室温静置过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到30 mg（90％纯度，理论值的90％）的标题化合物。

实施例 143

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 1)

将TFA（140 µl，1.8 mmol）添加到(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（66 mg，87%纯度，91.8 µmol,，实施例228A）在二氯甲烷（1.4 ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置3天。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。得到56 mg（85％纯度，理论值的92％，ee值>99%）的标题化合物。

实施例 144

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸 (对映异构体 2)

将TFA（130 µl，1.6 mmol）添加到(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸叔丁酯（51 mg，82.1 µmol,，实施例 227A）在二氯甲烷（1.2 ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置过夜。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。得到45 mg（100％纯度，理论值的96％，ee值>96%）的标题化合物。

实施例 145

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸 (外消 旋体 1)

将TFA（410 µl，5.4 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（109 mg，179 µmol,，实施例 230A，外消旋体 1）在二氯甲烷（4.1 ml）中的溶液中，并将混合物在室温静置16小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。将合并的目标级分浓缩，残余物从乙腈/水中冻干。得到82 mg（100％纯度，理论值的83％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

借助于手性相上的制备型HPLC将标题化合物（75 mg）分离成对映异构体（参见实施例146和147）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：40 ml/min; 检测：220 nm； 进样：0.25 ml; 流动相：70％庚烷/ 30％乙醇；等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物从乙腈/水中冻干。

实施例 146

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸 (对映异 构体 1)

在实施例145中所述的对映异构体分离中，获得38mg（100％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 147

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸 (对映异 构体 2)

在实施例145中所述的对映异构体分离中，获得38mg（100％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 148

(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸 (外消 旋体 2)

将TFA（550 µl，7.1 mmol）添加到(+/-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（143 mg，236 µmol，实施例231A，外消旋体2，纯度未校正）在二氯甲烷中（5.4 ml）中的溶液中，将混合物在室温静置16小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物从乙腈/水中冻干。得到111 mg（纯度100％，理论值的86％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（100 mg）溶解于乙醇（5ml）中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例149和150）[柱：YMC Chiralart Amylose SA，5 µm，250 mm x 30mm; 流速：30 ml/min; 检测：220 nm；温度：50℃；进样：0.4 ml; 流动相：50％庚烷/ 50％乙醇；运行时间9分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物从乙腈/水中冻干。

实施例 149

(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸 (对映异 构体 3)

在实施例148中所述的对映异构体分离中，获得51mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 150

(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯苯基)戊酸 (对映异 构体 4)

在实施例148中所述的对映异构体分离中，获得50 mg（100％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 151

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消 旋体)

将TFA（3.5 ml，46 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（1.40 g，2.30 mmol，实施例 232A）在二氯甲烷中（16 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌7小时。然后将混合物浓缩，多次相继地添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法19）纯化。得到1.17 g（纯度98％，理论值的90％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（1.0 g）溶于乙腈和甲醇的1：1混合物（100 ml）中，并借助于手性相上的制备SFC分离成对映异构体（参见实施例152和153）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250mm x 30 mm；流速：100 ml/min; 检测：210 nm；温度：38℃；进样：0.6 ml; 流动相：68％二氧化碳/ 32％甲醇；运行时间14分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 152

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异 构体 1)

在实施例151中描述的对映异构体分离中，获得了518mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。该物质随后被冻干。

实施例 153

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异 构体 2)

在实施例151中描述的对映异构体分离中，获得了496mg（98％纯度，ee值97％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。该物质随后被冻干。

实施例 154

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸(外消旋体)

将TFA（198 µl，2.57 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯（80 mg，129 µmol，实施例 233A）在二氯甲烷中（911 µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌7小时。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到68 mg（纯度98％，理论值的92％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（55 mg）溶于甲醇（10 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例155和156）[柱：Daicel Chiralpak AD SFC，5 µm，250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.5 ml; 流动相：80％二氧化碳/ 20％乙醇；运行时间18分钟，等度]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。

实施例 155

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸(对映异构体 1)

在实施例154中描述的对映异构体分离中，获得17mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 156

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)-4-甲基戊酸(对映异构体 2)

在实施例154中描述的对映异构体分离中，获得17mg（98％纯度，ee值100％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 157

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-6-氟苯基)戊酸(外消旋体)

将TFA（1.4 ml，18 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-6-氟苯基)戊酸叔丁酯（550 mg，879 µmol，实施例 236A）在二氯甲烷中（8.3ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到499 mg（纯度98％，理论值的98％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（440 mg）溶于40 ml的甲醇和乙腈的1：1混合物中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例158和159）[ 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 30 mm; 流速：100 ml/min; 检测：210 nm；温度：38℃；进样：1.2 ml; 流动相：68％二氧化碳/ 32％异丙醇；运行时间16分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 158

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-6-氟苯基)戊酸 (对 映异构体 1)

在实施例157中所述的对映异构体分离中，获得221mg（98％纯度，ee值94％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。该物质随后被冻干。

实施例 159

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-6-氟苯基)戊酸 (对 映异构体 2)

在实施例157中所述的对映异构体分离中，获得192 mg（98％纯度，ee值94％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。该物质随后被冻干。

实施例 160

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外 消旋体)

将TFA（190 µl，2.5 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（75 mg，98%纯度，125 µmol，实施例 237A）在二氯甲烷中（890 µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到53 mg（纯度98％，理论值的77％）的标题化合物。

实施例 161

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (对映 异构体 1)

将TFA（290 µl，3.7 mmol）添加到(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（110 mg，187 µmol，实施例 238A）在二氯甲烷中（1.3 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到85 mg（纯度98％，ee值99%，理论值的84％）的标题化合物。

实施例 162

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (对映 异构体 2)

将TFA（290 µl，3.7 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（110 mg，187 µmol，实施例 239A）在二氯甲烷（1.3 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。随后，再次添加TFA (140 µl，1.9 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌一个晚上。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，接着再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到88 mg（纯度98％，ee值99%，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 163

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸(外消旋体)

将TFA（150 µl，1.9 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯（60 mg，95.9 µmol，实施例 240A）在二氯甲烷（680µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。随后，再次添加TFA (150 µl，1.9 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌24小时。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，接着再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到48 mg（纯度98％，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 164

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (对 映异构体 1)

将TFA（3.3 ml，43 mmol）添加到(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯（1.56 g，86%纯度，2.14 mmol，实施例 241A）在二氯甲烷（15 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化两次。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到949 mg（纯度98％，ee值99%，理论值的76％）的标题化合物。

实施例 165

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (对 映异构体 2)

将TFA（3.0 ml，39 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯（1.26 g，98%纯度，1.97 mmol，实施例 242A）在二氯甲烷（14 ml）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到1.03 g（纯度98％，ee值95%，理论值的89％）的标题化合物。

实施例 166

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (外消旋体)

将TFA（100 µl，1.3 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯（40 mg，98%纯度，64.9 µmol，实施例 243A）在二氯甲烷（460 µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到35 mg（纯度98％，理论值的96％）的标题化合物。

实施例 167

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对 映异构体 1)

将TFA（150 µl，1.9 mmol）添加到(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯（60 mg，98%纯度，97.4 µmol，实施例 244A）在二氯甲烷（690 µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。随后，再次添加TFA (150 µl，1.9 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌3小时。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物冻干。得到51mg（纯度98％，ee值97%，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 168

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对 映异构体 2)

将TFA（140 µl，1.8 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯（55 mg，98%纯度，89.3 µmol，实施例 245A）在二氯甲烷（630 µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。随后，再次添加TFA (140 µl，1.8 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌4小时。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物冻干。得到46mg（纯度98％，ee值99%，理论值的92％）的标题化合物。

实施例 169

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸 (外消旋体)

将TFA（69 µl，900 µmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯（40 mg，72%纯度，45.0 µmol，实施例 246A）在二氯甲烷（320 µl）中的溶液中，将混合物在室温搅拌48小时。随后，再次添加TFA (69 µl，900 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌48小时。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，接着再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法15）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）添加到残余物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各10ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到25 mg（98％纯度，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 170

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸 (对映异构体 1)

将TFA（72 µl，940 µmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯（60 mg，93.8 µmol，实施例 247A）在二氯甲烷（690 µl）中的溶液中，将混合物在室温静置过夜。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）添加到残余物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各10ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物冻干。得到48 mg（98％纯度，理论值的88％）的标题化合物。

实施例 171

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸 (对映异构体 2)

将TFA（96 µl，1.3 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基戊酸叔丁酯（80 mg，125 µmol，实施例 248A）在二氯甲烷（920 µl）中的溶液中，将混合物在室温静置过夜。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）添加到残余物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各10ml）。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物冻干。得到68 mg（98％纯度，理论值的91％）的标题化合物。

实施例 172

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)

将TFA（120 µl，1.6 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（100 mg，155 µmol，实施例 249A）在二氯甲烷（1.1 ml）中的溶液中，将混合物在室温静置5天。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物冻干。得到81 mg（96％纯度，理论值的85％）的标题化合物。

实施例 173

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸(对映异构体 1)

将TFA（290 µl，3.7 mmol）添加到(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（240 mg，373 µmol，实施例 250A）在二氯甲烷（2.7 ml）中的溶液中，将混合物在室温静置2天。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物溶于乙腈中并借助于制备型HPLC (方法15)纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物冻干。得到212 mg（100％纯度，ee值> 95%，理论值的97％）的标题化合物。

实施例 174

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸(对映异构体 2)

将TFA（300 µl，3.9 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（250 mg，388 µmol，实施例 251A）在二氯甲烷（2.9 ml）中的溶液中，将混合物在室温静置2天。然后将混合物浓缩，多次添加二氯甲烷，并再次浓缩。残余物溶于乙腈中并借助于制备型HPLC (方法15)纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物冻干。得到217 mg（100％纯度，ee值98%，理论值的95％）的标题化合物。

实施例 175

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氟苯基)戊酸 (外消 旋体)

将TFA（650 µl，8.5 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氟苯基)戊酸叔丁酯（500 mg，845 µmol，实施例252A）在二氯甲烷（6.2 ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）加入冻干物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各10ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物冻干。得到449 mg（98％纯度，理论值的97％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（400 mg）溶解在甲醇（20 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例176和177）[柱：Daicel Chiralpak AD，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：21％乙腈/ 79％二氧化碳； 运行时间13分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 176

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氟苯基)戊酸 (对映异 构体 1)

在实施例175中所述的对映异构体分离中，获得128 mg（98％纯度，ee值96％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 177

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氟苯基)戊酸 (对映异 构体 2)

在实施例175中所述的对映异构体分离中，获得130 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 178

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]戊酸 (外消旋体)

将TFA（600 µl，7.8 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯（500 mg，782 µmol，实施例 253A）在二氯甲烷（5.7ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）加入冻干物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各10ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物冻干。得到238 mg（98％纯度，理论值的51％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（230 mg）溶解在甲醇（20 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例179和180）[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：25％异丙醇/ 75％二氧化碳；运行时间7分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 179

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体 1)

在实施例178中所述的对映异构体分离中，获得了60 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 180

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体 2)

在实施例178中所述的对映异构体分离中，获得了67 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 181

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)

将TFA（630 µl，8.2 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2,6-二氟苯基]戊酸叔丁酯（500 mg，820 µmol，实施例 254A）在二氯甲烷（6.0ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）加入冻干物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次（各10ml）。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物冻干。得到442 mg（98％纯度，理论值的95％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（380 mg）溶于甲醇（20 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例182和183）[柱：Daicel Chiralpak AD，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：25％异丙醇/ 75％二氧化碳；运行时间10分钟，等度]。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。

实施例 182

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (对 映异构体 1)

在实施例181中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值99％）。随后借助于制备型HPLC（方法14）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。然后将残余物借助于制备型HPLC（方法18）再次纯化。得到27 mg（98％纯度）再纯化的标题化合物。

实施例 183

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (对 映异构体 2)

在实施例181中描述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值99％）。随后借助于制备型HPLC（方法14）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到56 mg（98％纯度）再纯化的标题化合物。

实施例 184

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸(外消旋体)

将TFA（120 µl，1.6 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯（100 mg，160 µmol，实施例 255A）在二氯甲烷（1.2ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置3天。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到78 mg（100％纯度，理论值的86％）的标题化合物。

实施例 185

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸 (对 映异构体 1)

将TFA（740 µl，9.7 mmol）添加到(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯（275 mg，439 µmol，实施例 256A）在二氯甲烷（3.7ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到204 mg（100％纯度，ee值96%，理论值的81％）的标题化合物。

实施例 186

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸 (对 映异构体 2)

将TFA（790 µl，10 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯（290 mg，463 µmol，实施例 257A）在二氯甲烷（3.9ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到266 mg（100％纯度，ee值98%，理论值的100％）的标题化合物。

实施例 187

(+/-)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸 (外消旋体)

将TFA（190 µl，2.4 mmol）添加到(+/-)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯 (150 mg，241 µmol，实施例 258A)在二氯甲烷（1.8 ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。然后将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）加入到残余物中，振摇，并且在相分离后，将水相用乙酸乙酯（10ml）萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物冻干。得到106 mg（98％纯度，理论值的76％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（70 mg）溶于甲醇（10 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例188和189）[柱：Daicel Chiralpak AD，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：1.0 ml; 流动相：25％异丙醇/ 75％二氧化碳；运行时间9分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。

实施例 188

(-)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸 (对映异构体 1)

在实施例187中所述的对映异构体分离中，获得22 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 189

(+)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸 (对映异构体 2)

在实施例187中所述的对映异构体分离中，获得19 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 190

(+/-)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]甘氨酸 (外消旋体)

将TFA（190 µl，2.5 mmol）添加到(+/-)-N-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯 (150 mg，246 µmol，实施例 259A)在二氯甲烷（1.8 ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。然后将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液（各10ml）加入到残余物中，振摇，并且在相分离后，将水相用乙酸乙酯（10ml）萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物冻干。得到52 mg（98％纯度，理论值的37％）的标题化合物。

实施例 191

(+/-)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸 (外消旋体)

在搅拌下，将1M氢氧化钠水溶液（1.2 ml，1.2 mmol）加入到(+/-)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯（179 mg，307 µmol，实施例 260A）在THF（3 ml）和甲醇（1 ml）的混合物中的溶液中，使混合物在室温静置1.5小时。然后将TFA（97 µl，1.3 mmol）加入混合物中，并借助于制备型HPLC（方法15）直接纯化（无需进一步后处理）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到164 mg（纯度100％，理论值的96％）的标题化合物。

实施例 192

(+)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸(对映异构体 1)

在室温下，将1M氢氧化钠水溶液（2.9 ml，2.9 mmol）加入到(+/-)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯（415 mg，713 µmol，实施例 261A）在THF（7.0 ml）和甲醇（2.3 ml）中的溶液中，并在室温静置1.5小时。然后将三氟乙酸（230 µl，2.9 mmol）加入混合物中，并借助于制备型HPLC（方法17）直接纯化（无需进一步后处理）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到308 mg（纯度100％，ee值99%，理论值的78％）的标题化合物。

实施例 193

(-)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸(对映异构体 2)

在室温下，将1M氢氧化钠水溶液（2.7 ml，2.7 mmol）加入到(-)-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙氧基]乙酸乙酯（390 mg，670 µmol，实施例262A）在THF（6.5 ml）和甲醇（2.2 ml）中的溶液中，并在室温静置1.5小时。然后将三氟乙酸（210 µl，2.7 mmol）加入混合物中，并借助于制备型HPLC（方法17）直接纯化（无需进一步后处理）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到307 mg（纯度100％，ee值99%，理论值的83％）的标题化合物。

实施例 194

(+/-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸 (外消旋体)

在室温下，将1M氢氧化钠水溶液（3.5 ml，3.5 mmol）添加到(+/-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸甲酯（388 mg，87%纯度，578 µmol，实施例 263A）在THF（4.9 ml）和甲醇（2.5 ml）中的溶液中，并在室温搅拌16小时。随后，将混合物借助于制备型HPLC（方法19）直接纯化（无需进一步后处理）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到310 mg（98％纯度，理论值的92％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（250 mg）溶于甲醇（15 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例195和196）[柱：Daicel AD-H，5 µm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm；温度：40℃；进样：0.5 ml; 流动相：25％异丙醇/ 75％二氧化碳；运行时间13.2分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 195

(+)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸 (对映异构体 1)

在实施例194中所述的对映异构体分离中，获得110 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 196

(-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]硫烷基}乙酸 (对映异构体 2)

在实施例194中所述的对映异构体分离中，获得70 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 197

(+/-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸 (外消旋体)

将1 M氢氧化钠水溶液（300 µl，300 µmol）添加到 (+/-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸甲酯（50 mg，93%纯度，75.5 µmol，实施例 264A）在THF（740 µl）和甲醇（250 µl）中的溶液中，使混合物在室温静置16小时。随后，将混合物借助于制备型HPLC（方法17）直接纯化（无需进一步后处理）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到40 mg（98％纯度，理论值的86％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（35 mg）溶于乙醇（1 ml）和二氯甲烷（2 ml）的混合物中，并借助于手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体（参见实施例198和199）[柱：Daicel Chiralpak IF，5µm，250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 检测：220 nm；温度：35℃；进样：0.50 ml; 流动相：60％庚烷/ 40％（乙醇+ 0.2％TFA），运行时间12分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 198

(+/-)-{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸 (对映异构体 1)

在实施例197中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体（ee值99％）。随后借助于制备型HPLC（方法18）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到23 mg（95％纯度，根据¹H-NMR-包含溶剂）的再纯化的标题化合物。

实施例 199

{[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}乙酸 (对映异构体 2)

在实施例197中所述的对映异构体分离中，获得了预纯化的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体（ee值99％）。随后借助于制备型HPLC（方法18）再次纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到23 mg（95％纯度）的再纯化的标题化合物。

实施例 200

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)

将TFA（320 µl，4.1 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯（121 mg，188 µmol，实施例 265A）在二氯甲烷（1.6 ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到81 mg（100％纯度，理论值的73％）的标题化合物。

实施例 201

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸(对映异构体 1)

将TFA（170 µl，2.2 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯（140 mg，217 µmol，实施例 266A）在二氯甲烷（3.8 ml）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法14）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到93 mg（98％纯度，ee值99%，理论值的71％）的标题化合物。

实施例 202

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸(对映异构体 2)

将TFA（170 µl，2.3 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯（145 mg，225 µmol，实施例 267A）在二氯甲烷（4.0 ml）中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法14）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到94 mg（98％纯度，ee值93%，理论值的70％）的标题化合物。

实施例 203

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)

将1M氢氧化钠水溶液（3.2 ml，3.2 mmol）加入到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯（500 mg，96%纯度，801 µmol，实施例 268A）在THF（7.8 ml）和甲醇（2.6 ml）中的溶液中，使混合物在室温静置16小时。随后，将混合物借助于制备型HPLC（方法17）直接纯化（无需进一步后处理）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到415 mg（98％纯度，理论值的87％）的标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（380 mg）溶于甲醇（30 ml）中，过滤并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例204和205）[柱：Daicel Chiralcel AD-H，5 µm，250 mm x 20mm; 流速：80 ml/min; 进样：0.50 ml; 流动相：25％异丙醇/ 75％二氧化碳；运行时间6分钟，等度]。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。

实施例 204

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸(对映异构体 1)

在实施例203中所述的对映异构体分离中，获得122 mg（98％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 205

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸(对映异构体 2)

在实施例203中所述的对映异构体分离中，获得109 mg（98％纯度，ee值98％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 206

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体)

将TFA（340 µl，4.4 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（122 mg，202 µmol，实施例 269A）在二氯甲烷（1.7 ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到91 mg（100％纯度，理论值的82％）的标题化合物。

实施例 207

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体 1)

将TFA（310 µl，4.1 mmol）添加到(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（112 mg，185 µmol，实施例 270A）在二氯甲烷（1.6ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到95 mg（100％纯度，ee值99%，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 208

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体 2)

将TFA（310 µl，4.0 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯（110 mg，182 µmol，实施例 271A）在二氯甲烷（1.5ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到93 mg（100％纯度，ee值97%，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 209

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (外消旋体)

将TFA（290 µl，3.8 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯（250 mg，380 µmol，实施例 272A）在二氯甲烷（5.0 ml）中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于乙腈中并借助于制备型HPLC（方法14）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到192 mg（98％纯度，理论值的82％）的标题化合物。

实施例 210

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体 1)

将TFA（1.2 ml，15 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯（1.00 g，1.52 mmol，实施例 273A）在二氯甲烷（10 ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法19）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到782 mg（98％纯度，理论值的94％）的标题化合物。

实施例 211

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体 2)

将TFA（1.2 ml，15 mmol）添加到(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯（1.00 g，1.52 mmol，实施例 274A）在二氯甲烷（9.4 ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法19）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到726 mg（98％纯度，理论值的78％）的标题化合物。

实施例 212

(+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋 体)

将TFA（370 µl，4.8 mmol）添加到(+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（150 mg，239 µmol，实施例 275A）在二氯甲烷（2.0 ml）中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法14）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到100 mg（100％纯度，理论值的73％）的标题化合物。

实施例 213

(-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构 体 1)

将TFA（1.9 ml，25 mmol）添加到 (-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (715 mg，1.14 mmol，实施例 276A) 在二氯甲烷（8.8ml）中溶液中，将混合物在室温下静置22小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于6 ml乙腈中。借助于制备型HPLC（方法17）纯化2ml该所得的粗产物溶液，将合并的目标馏分浓缩，并将残余物冻干。得到337 mg（纯度100％，理论值的52％，参见分析）的第一级分的标题化合物。从剩余的粗产物溶液（4ml）中沉淀出固体，即使在加入另外2ml乙腈后也不再溶解。因此，在室温下静置3小时后，将固体滤出，用乙腈（1ml）洗涤一次并在真空中干燥。得到197 mg（纯度100％，理论值的30％）的第二批标题化合物。

实施例 214

(+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构 体 2)

将TFA（2.0 ml，26 mmol）添加到(+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯（735 mg，1.17 mmol，实施例 277A）在二氯甲烷（9.0 ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置22小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶于8ml的乙腈中。将该混合物加热用超声处理，然后在室温下静置3小时。滤出存在的固体，用乙腈（各1ml）洗涤两次，并在真空中干燥。得到522 mg（纯度100％，理论值的78％）的标题化合物。

实施例 215

(+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸(外消旋体)

将TFA（200 µl，2.7 mmol）添加到 (+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（80 mg，121 µmol，实施例 280A）在二氯甲烷（1.0ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置3.5小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到57 mg（纯度100％，理论值的78％）的标题化合物。

实施例 216

(-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸(对映异构体 1)

将TFA（220 µl，2.8 mmol）添加到 (-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（85 mg，128 µmol，实施例 281A）在二氯甲烷（1.1ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到62 mg（纯度100％，理论值的80％）的标题化合物。

实施例 217

(+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸(对映异构体 2)

将TFA（220 µl，2.8 mmol）添加到 (+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（85 mg，128 µmol，实施例 282A）在二氯甲烷（1.1ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到62 mg（纯度100％，理论值的80％）的标题化合物。

实施例 218

(+/-)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸(外消旋体)

将TFA（400 µl，5.2 mmol）添加到 (+/-)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸叔丁酯 (130 mg，235 µmol，实施例 283A)在二氯甲烷（2.0ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置3.5小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到69 mg（纯度100％，理论值的59％）的标题化合物。

实施例 219

(-)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸 (对 映异构体 1)

将TFA（570 µl，7.4 mmol）添加到 (-)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸叔丁酯 (185 mg，334 µmol，实施例 284A)在二氯甲烷（2.8ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到126 mg（纯度100％，理论值的76％）的标题化合物。

实施例 220

(+)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸 (对 映异构体 2)

将TFA（570 µl，7.4 mmol）添加到 (+)-4-(2-氯苯基)-5-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}戊酸叔丁酯 (185 mg，334 µmol，实施例 285A)在二氯甲烷（2.8ml）中的溶液中，并将混合物在室温下静置过夜。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到152 mg（纯度100％，理论值的91％）的标题化合物。

实施例 221

(+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸(外消旋体)

将TFA（170 µl，2.2 mmol）添加到 (+/-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（65 mg，98 µmol，实施例 286A）在二氯甲烷（830µl）中的溶液中，并将混合物在室温下静置18小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到34 mg（纯度100％，理论值的56％）的标题化合物。

实施例 222

(-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸(对映异构体 1)

将TFA（110 µl，1.5 mmol）添加到 (-)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（45 mg，68 µmol，实施例 287A）在二氯甲烷（520µl）中的溶液中，并将混合物在室温下静置22小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到34 mg（纯度100％，理论值的82％）的标题化合物。

实施例 223

(+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸(对映异构体 2)

将TFA（110 µl，1.5 mmol）添加到 (+)-5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯（45 mg，68 µmol，实施例 288A）在二氯甲烷（520µl）中的溶液中，并将混合物在室温下静置22小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC（方法17）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到29 mg（纯度100％，理论值的69％）的标题化合物。

实施例 224

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(吡啶-2-基)戊酸 (外消 旋体)

将TFA（270 µl，3.5 mmol）添加到 (+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(吡啶-2-基)戊酸叔丁酯（100 mg，174 µmol，实施例 289A，未校正纯度）在二氯甲烷（750 µl）中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌7小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。残余物借助于制备型HPLC纯化（柱Chromatorex C18，10 µm，125 x 30mm; 梯度 20% → 60% 乙腈在0.1%氨水溶液中）。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到46 mg（纯度92％，理论值的49％）的标题化合物。

实施例 225

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（80 mg，93％纯度，113 μmol，实施例290A）溶于二氯甲烷（1.5 ml）中。在室温下，加入TFA（850 μl，11.28 mmol），并将混合物在室温下搅拌1小时。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。三次向残余物中加入一些甲苯，并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。合并合适的级分并在真空中浓缩。将残余物在真空中干燥。得到63 mg（纯度100％，理论值的93％）的标题化合物。

实施例 226

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体 1)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（440 mg，667 µmol，实施例 291A，对映异构体 1）溶于二氯甲烷（8.9 ml）中。在室温下，加入TFA（5 ml，66.7 mmol），并将混合物在室温下搅拌1小时。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法29）纯化。合并合适的级分并在真空中浓缩。将残余物在真空中干燥。得到356 mg（纯度98％，理论值的87％）的标题化合物。

实施例 227

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体 2)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯（412 mg，625 µmol，实施例 292A，对映异构体 2）溶于二氯甲烷（8.3 ml）中。在室温下，加入TFA（4.6 ml，62.5 mmol），并将混合物在室温下搅拌1小时。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法29）纯化。合并合适的级分并在真空中浓缩。将残余物在真空中干燥。得到344 mg（纯度98％，理论值的89％）的标题化合物。

实施例 228

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸 (外消旋体)

将(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯（25 mg，38.7 µmol，实施例 293A）溶于二氯甲烷（520 µl）中。在室温下，加入TFA（290 µl，3.8 mmol），并将混合物在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。多次将一些甲苯加入到残余物中并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到17 mg（纯度100％，理论值的74％）的标题化合物。

实施例 229

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸 (对映异构体 1)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯（265 mg，410 µmol，实施例 294A，对映异构体 1）溶于二氯甲烷（5.5 ml）中。在室温下，加入TFA（3.1 ml，41.0 mmol），并将混合物在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。多次将一些甲苯加入到残余物中并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。合并合适的级分并在真空中浓缩。将残余物在真空中干燥。得到237 mg（纯度98％，理论值的96％）的标题化合物。

实施例 230

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸 (对映异构体 2)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5,6-四氟苯基)戊酸叔丁酯（274 mg，99%纯度，420 µmol，实施例 295A，对映异构体 2）溶于二氯甲烷（5.6 ml）中。在室温下，加入TFA（3.2 ml，42.0 mmol），并将混合物在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。多次将一些甲苯加入到残余物中并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。合并合适的级分并在真空中浓缩。将残余物在真空中干燥。得到235 mg（纯度99％，理论值的94％）的标题化合物。

实施例 231

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸 (外消旋体)

将(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯（25 mg，39.8 µmol，实施例296A）溶于二氯甲烷（530 µl）中。在室温下，加入TFA（40 µl，3.1 mmol），并将混合物在室温下搅拌1 小时。由于转化不完全（HPLC对照），因此添加了额外的三氟乙酸部分（总计230 µl）。继续搅拌直到通过HPLC不再检测到起始材料（4小时）。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。多次将一些甲苯加入到残余物中并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到20 mg（纯度100％，理论值的88％）的标题化合物。

实施例 232

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸 (对映 异构体 1)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯（38 mg，60.2 µmol，实施例 297A，对映异构体 1）溶于二氯甲烷（800 µl）中。在室温下，加入TFA（450 µl），并将混合物在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。多次将一些甲苯加入到残余物中并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。在真空中浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到29 mg（纯度100％，理论值的84％）的标题化合物。

实施例 233

5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸 (对映 异构体 2)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,5-三氟苯基)戊酸叔丁酯（40 mg，62.8 µmol，实施例 298A，对映异构体 2）溶于二氯甲烷（840 µl）中。在室温下，加入三氟乙酸 （470 µl），并将混合物在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。多次将一些甲苯加入到残余物中并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法28）纯化。在真空中浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到25 mg（纯度100％，理论值的70％）的标题化合物。

实施例 234

(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (外消旋体)

将(+/-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯（80 mg，118 µmol，实施例 299A）溶于二氯甲烷（1.6 ml）中。在室温下，加入TFA（880 µl，11.8 mmol），并将混合物在室温下搅拌2小时。在旋转蒸发仪上除去挥发性组分，并将残余物在真空中干燥。然后将粗产物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法29）纯化。在真空中浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到66 mg（纯度100％，理论值的90％）的标题化合物。

实施例 235

(+)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸(对映异构体 1)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氟苯基)戊酸叔丁酯（227 mg，95%纯，319 µmol，实施例 300A，对映异构体 1）溶于二氯甲烷（2.7 ml）中。在室温下，加入TFA （2.4 ml），并将混合物在室温下搅拌2小时。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。两次向残余物中加入一些甲苯，并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法30）纯化。在真空中浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到148 mg（纯度96％，理论值的73％）的标题化合物。

实施例 236

(-)-5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸(对映异构体 2)

将5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯（280 mg，99%纯度，410 µmol，实施例 301A，对映异构体 2）溶于二氯甲烷（3.5 ml）中。在室温下，加入TFA （3.1 ml），并将混合物在室温下搅拌2小时。然后在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。两次向残余物中加入一些甲苯，并在旋转蒸发仪上再次浓缩。将残余物溶于少量DMSO中，并借助于制备型HPLC（方法31）纯化。在真空中浓缩合并的目标级分，并将残余物在真空中干燥。得到214 mg（纯度100％，理论值的84％）的标题化合物。

实施例 237

(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸 (外消 旋体)

将TFA（120 µl，1.6 mmol）添加到(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯（100 mg，161 µmol，实施例302A）在二氯甲烷（1.2 ml）中溶液中，将混合物在室温下静置3天。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶解在乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法15）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到73 mg（纯度100％，理论值的80％）的标题化合物。

实施例 238

(-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸 (对映异 构体 1)

将TFA（1.3 ml，16 mmol）添加到6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯（460 mg，740 µmol，实施例 303A，对映异构体 1）在二氯甲烷（6.2ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到367 mg（纯度100％，理论值的88％）的标题化合物。

实施例 239

(+)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸 (对映异 构体 2)

将TFA（11.1 ml，15 mmol）添加到6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)己酸叔丁酯（415 mg，667 µmol，实施例 304A，对映异构体 2）在二氯甲烷（5.6 ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置16小时。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩合并的目标级分，并将残余物冻干。得到367 mg（纯度100％，理论值的88％）的标题化合物。

实施例 240

(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)-5-甲基己酸(外消旋体)

将TFA（1.0 ml，14 mmol）添加到(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)-5-甲基己酸叔丁酯（866 mg，“1.36 mmol”，未校正纯度，实施例305A的第一混合级分）在二氯甲烷（10 ml）中的溶液中，将混合物在室温下静置两天。然后将混合物浓缩，多次加入二氯甲烷，并再次浓缩。将残余物溶解在乙腈中，并借助于制备型HPLC（方法16）纯化。浓缩三个级分。在真空中干燥后，由第一级分得到189 mg（100％纯度）的第一批脱氯产物（(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸，参见实施例 243）。由第三级分得到282mg（96％纯度）的第一批标题化合物。中间级分借助于制备型HPLC（方法26）再次纯化。浓缩所涉及的目标级分并在真空中干燥后，得到61mg（100％纯度）的第二批脱氯产物（(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸，参见实施例243）。此外获得67 mg（纯度100％，参见分析）的第二批标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（247 mg）溶于甲醇（15 ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例241和242）[柱：Daicel Chiralcel IC，5μm，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 进样：0.30 ml; 流动相：25％乙醇/ 75％二氧化碳；运行时间19分钟，等度]。将合并的目标级分浓缩，并将各自的残余物在真空中干燥。

实施例 241

(-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)-5-甲基己酸(对映异构体 1)

在实施例240中所述的对映异构体分离中，获得66mg（95％纯度，ee值> 99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 242

(+)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-(2-氯苯基)-5-甲基己酸(对映异构体 2)

在实施例240中所述的对映异构体分离中，获得60mg（100％纯度，ee值> 99％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 243

(+/-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸 (外消 旋体)

如实施例240中所述，获得189mg（纯度100％，参见分析）的第一批标题化合物和61mg（纯度100％）的第二批标题化合物。

对映异构体的分离:

将标题化合物（160mg）溶于甲醇（20ml）中，并借助于手性相上的制备型SFC分离成对映异构体（参见实施例244和245）[柱：Daicel Chiralpak AD，250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 进样：0.50 ml; 流动相：12％乙醇/ 88％二氧化碳；运行时间22分钟，等度]。将合并的目标级分浓缩，并将各自的残余物在真空中干燥。

实施例 244

(-)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸 (对映异 构体 1)

在实施例243中所述的对映异构体分离中，获得56mg（100％纯度，ee值99％）的标题化合物，作为较早洗脱的对映异构体。

实施例 245

(+)-6-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-5-甲基-5-苯基己酸 (对映异 构体 2)

在实施例243中所述的对映异构体分离中，获得35mg（100％纯度，ee值94％）的标题化合物，作为较晚洗脱的对映异构体。

实施例 246

1-[2-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡咯烷-3-甲酸

将HATU（125 mg，329 µmol）和DIPEA（110 µl，660 µmol）添加到6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸（75 mg，219 µmol，可根据WO 2016 146602 A1，第51页，实施例3A制备）在DMF（2ml）中的混合物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMF（1ml）中的1-[2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡咯烷-3-甲酸（102 mg，85％纯度，329 μmol，CAS-RN886363-84-4，商购可得），并将混合物在60℃下搅拌3小时。随后，将乙酸乙酯和水（各20ml）加入到混合物中，并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯（20ml）萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在浓缩时，沉淀出固体，将其滤出。将滤液浓缩并将残余物溶于二氯甲烷中，借助于快速柱色谱法（50g硅胶Biotage Snap-Cartridge KP-Sil，环己烷/乙酸乙酯85：15，Isolera One）预纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物借助于制备型HPLC（方法16）再次纯化。随后重新借助于制备型HPLC（方法22）再次纯化。随后重新借助于制备型HPLC（方法25）再次纯化。获得4 mg（90％纯度，理论值的3％）的标题化合物 。

B. 药理学功效评估

如本领域技术人员已知的，可以通过体外和体内研究证明本发明化合物的药理活性。以下应用实施例描述了本发明化合物的生物学作用，但本发明不限于这些实施例。

缩写和缩略语:

CRTH2 在2型T辅助细胞上表达的化学趋化因子受体同源分子

DMEM Dulbecco's改良Eagle's培养基

DMSO 二甲基亚砜

DP PGD2受体

EC₅₀ 半数最大有效浓度

Em 发射

EP PGE2受体

Ex 激发

Fa. 公司(来源)

FCS 胎牛血清

FP PGF2α受体

HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸

IC₅₀ 半数最大抑制浓度

IP PGI2受体

Lit. 文献(参考文献)

MES 2-(N-吗啉代)乙磺酸

Pen/Strep 青霉素/链霉素

PGD2 ***素D2

PGE2 ***素E2

PGF2α ***素2α

PGI2 ***素I2

TC 组织培养

TP 血栓素A2受体

Tris 三(羟甲基)氨基甲烷

v/v （溶液的）体积/体积比率

w/w （溶液的）重量/重量比率。

B-1. 抑制人FP受体活性的体外试验

为了针对FP拮抗作用来表征测试物质，使用在表达FP的CHEM1细胞（Millipore，HTS093C）中的PGF2α诱导的钙通量。

将在30μl完全培养基[DMEM F12，10％FCS，1.35mM丙酮酸钠，20mM HEPES，4mMGlutaMAX^TM，2％碳酸氢钠，1% Pen/Strep，1％100x非必需氨基酸]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在33℃、5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl Fluo-8AM上样缓冲液[不含钙的Tyrode (130 mM NaCl，5 mMKCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mM NaHCO₃，pH 7.4)，2 mM CaCl₂，6.3 mM 丙磺舒(Probenecid)，5μM Fluo-8 AM，0.0112% Pluronic^®]代替培养基，并在37℃、5% CO₂下温育30分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用无钙Tyrode、2 mM CaCl₂、0.002% SmartBlock (CANDORBioscience GmbH公司)预稀释。将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有Fluo-8的细胞中，并在37℃、5% CO₂下温育10分钟。通过添加40μl的在无钙Tyrode、2 mM CaCl₂、0.002%SmartBlock中的2nM（终浓度）PGF2α来活化FP受体，并且通过在荧光测量仪(FLIPR Tetra^®，Molecular Devices)中在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。

下表1中列出了对于本发明的各个工作实施例而言，得自该试验的IC₅₀值（部分为来自多个独立的单独测量的平均值）：

B-2. 体外FP受体结合抑制试验

对于FP受体结合试验，使用在改良的MES缓冲液，pH6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组***素FP受体，。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268510)。将80μg膜用1 nM [³H]-PGF2α在25℃下温育60分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1µM氯前列醇(Cloprostenol)的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]-PGF2α的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Abramovitz等人，J. Biol. Chem. 1994，269 (4): 2632]。

B-3. 体外CRTH2受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的Tris-HCl缓冲液，pH7.4中的在CHO-K1细胞中表达的人重组***素CRTH2受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268030)。将4μg膜用1 nM [³H]-PGD2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1 µM PGD2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]- PGD2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Sugimoto等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305 (1):347]。

B-4. 体外DP受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的HEPES缓冲液，pH7.4中的在Chem-1细胞中表达的人重组***素DP受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268060)。将10μg膜用2 nM [³H]-PGD2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1 µM PGD2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]- PGD2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Wright等人，Br. J. Pharmacol. 1998，123 (7): 1317; Sharif等人，Br. J. Pharmacol. 2000，131 (6): 1025]。

B-5. 体外EP1受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的MES缓冲液，pH6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组***素EP1受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268110)。将14μg膜用1 nM [³H]-PGE2在25℃下温育60分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Abramovitz等人，Biochim. Biophys. Acta 2000，1483 (2): 285; Funk等人，J. Biol. Chem. 1993，268 (35): 26767]。

B-6. 体外EP2受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的MES/KOH缓冲液，pH6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组***素EP2受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268200)。将25 mg/ml膜用4 nM [³H]-PGE2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Bastien等人，J. Biol. Chem. 1994，269 (16): 11873; Boie等人，Eur. J. Pharmacol. 1997，340 (2-3): 227]。

B-7. 体外EP3受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的MES缓冲液，pH6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组***素EP3受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268310)。将3μg膜用0.5 nM [³H]-PGE2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Schmidt等人，Eur. J. Biochem. 1995，228 (1): 23]。

B-8. 体外EP4受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的MES缓冲液，pH6.0中的在Chem-1细胞中表达的人重组***素EP4受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268420)。将3μg膜用1 nM [³H]-PGE2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Davis等人，Br. J. Pharmacol. 2000，130 (8): 1919]。

B-9. 体外IP受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的HEPES缓冲液，pH6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组***素IP受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268600)。将15μg膜用5 nM [³H]- 伊洛前列素(iloprost)在25℃下温育60分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM 伊洛前列素的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]-伊洛前列素的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Armstrong等人，Br. J. Pharmacol. 1989，97 (3): 657; Boie等人，J. Biol. Chem. 1994，269 (16): 12173]。

B-10. 体外TP受体结合抑制试验

对于此试验，使用在改良的Tris/HCl缓冲液，pH7.4中的在HEK-293 EBNA细胞中表达的人重组***素TP受体。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号285510)。将18.4μg膜用5 nM [³H]-SQ-29,548在25℃下温育30分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1 µM SQ-29,548的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以确定[³H]-SQ-29,548的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Saussy Jr.等人，J. Biol. Chem. 1986，261: 3025; Hedberg等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988，245: 786]。

B-11. 针对DP激动作用和拮抗作用的体外试验

为了针对DP激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达DP的CHEM1细胞(Millipore，HTS091C)中的PGD2-诱导的钙通量：将在25μl完全培养基[DMEM，4.5 g/l 葡萄糖，10% 热灭活的FCS，1% 100x 非必需氨基酸，10 mM HEPES，0.25 mg/ml 遗传霉素(G418)，100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在37℃/5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测，Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO₂下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mM NaHCO₃，pH 7.4)/2 mM CaCl₂预稀释。为测量DP激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra^®，Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO₂下温育10分钟。为测量DP拮抗作用，在FLIPR Tetra^®中，通过将20µl ~76 nM (2 x EC₅₀，终浓度) PGD2添加到例如无钙Tyrode/2 mM CaCl₂中来活化DP受体，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：T. Matsuoka等人 (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30]。

B-12. 针对EP1激动作用和拮抗作用的体外试验

为了针对EP1激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP1的CHEM1细胞(Millipore，HTS099C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl完全培养基[DMEM，4.5 g/l 葡萄糖，10% 热灭活的FCS，1% 100x 非必需氨基酸，10 mM HEPES，0.25 mg/ml 遗传霉素(G418)，100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在37℃/5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测，Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO₂下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mM NaHCO₃，pH 7.4)/2 mM CaCl₂预稀释。为测量EP1激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra^®，Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO₂下温育10分钟。为测量EP1拮抗作用，在FLIPR Tetra^®中，通过将20µl ~6 nM (2 x EC₅₀，终浓度) PGE2添加到例如无钙Tyrode/2 mM CaCl₂中来活化EP1受体，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：Y. Matsuoka等人 (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 16066-16071; S. Narumiya和G. A.Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe等人 (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096]。

B-13. 针对EP2激动作用和拮抗作用的体外试验

为了针对EP2激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP2的CHEM9细胞(Millipore，HTS185C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM，4.5 g/l 葡萄糖，4 mM谷氨酰胺，10% 热灭活的FCS，1% 100x 非必需氨基酸，10 mM HEPES，100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在37℃/5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测，Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO₂下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mMNaHCO₃，pH 7.4)/2 mM CaCl₂预稀释。为测量EP2激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra^®，Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5%CO₂下温育10分钟。为测量EP2拮抗作用，在FLIPR Tetra^®中，通过将20 µl ~22nM (2 xEC₅₀，终浓度) PGE2添加到例如无钙Tyrode/2 mM CaCl₂中来活化EP2受体，并且通过在Ex.470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：C. R. Kennedy等人 (1999)Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest.108: 25-30; N. Yang等人 (2003) J. Clin. Invest. 111: 727-735]。

B-14. 针对EP3激动作用和拮抗作用的体外试验

为了针对EP3激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP3(剪接变体6)的CHEM1细胞(Millipore，HTS092C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM，4.5g/l 葡萄糖，4 mM谷氨酰胺，10% 热灭活的FCS，1% 100x 非必需氨基酸，10 mM HEPES，100U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在37℃/5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测，Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO₂下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mM NaHCO₃，pH 7.4)/2 mM CaCl₂预稀释。为测量EP3激动作用，在荧光测量仪(FLIPRTetra^®，Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO₂下温育10分钟。为测量EP3拮抗作用，在FLIPR Tetra^®中，通过将20 µl ~2nM(2 x EC₅₀，终浓度) PGE2添加到例如无钙Tyrode/2 mM CaCl₂中来活化EP3受体，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：M. Kotani等人 (1995)Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani等人 (1997) Genomics 40: 425-434; T.Kunikata等人 (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531; S. Narumiya和G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi等人 (1998) Nature 395: 281-284]。

B-15. 针对EP4激动作用和拮抗作用的体外试验

为了针对EP4激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP4的CHEM1细胞(Millipore，HTS142C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM，4.5 g/l 葡萄糖，4 mM谷氨酰胺，10% 热灭活的FCS，1% 100x 非必需氨基酸，10 mM HEPES，100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在37℃/5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测，Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO₂下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mMNaHCO₃，pH 7.4)/2 mM CaCl₂预稀释。为测量EP4激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra^®，Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5%CO₂下温育10分钟。为测量EP4拮抗作用，在FLIPR Tetra^®中，通过将20 µl ~26nM (2 xEC₅₀，终浓度) PGE2添加到例如无钙Tyrode/2 mM CaCl₂中来活化EP4受体，并且通过在Ex.470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：S. Narumiya和G. A.Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen等人 (1997) Nature390: 78-81; K. Yoshida等人 (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 4580-4585]。

B-16. 针对IP激动作用和拮抗作用的体外试验

为了针对IP激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达IP的CHEM1细胞(Millipore，HTS131C)中的伊洛前列素-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM，4.5 g/l 葡萄糖，4 mM谷氨酰胺，10% 热灭活的FCS，1% 100x 非必需氨基酸，10 mM HEPES，100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在37℃/5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测，Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO₂下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mM NaHCO₃，pH 7.4)/2 mM CaCl₂预稀释。为测量IP激动作用，在荧光测量仪(FLIPRTetra^®，Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO₂下温育10分钟。为测量IP拮抗作用，在FLIPR Tetra^®中，通过将20 µl ~106nM (2 x EC₅₀，终浓度) 伊洛前列素添加到例如无钙Tyrode/2 mM CaCl₂中来活化IP受体，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：S.Narumiya等人 (1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226; T. Murata等人 (1997) Nature388: 678-682; Y. Cheng等人 (2002) Science 296: 539-541; C. H. Xiao等人 (2001)Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351:1709-1711]。

B-17. 针对TP激动作用和拮抗作用的体外试验

为了针对TP激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达TP的CHEM1细胞(Millipore，HTS081C)中的U46619-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM，10% 热灭活的FCS，1% 100x 非必需氨基酸，10 mM HEPES，0.25 mg/ml 遗传霉素 (G418)，100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多滴定板（Greiner公司，TC板，黑色具有透明底）的每个孔中，并在37℃/5% CO₂下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测，Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO₂下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同的浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KCl，20 mM HEPES，1 mM MgCl₂，4.8 mMNaHCO₃，pH 7.4)/2 mM CaCl₂预稀释。为测量TP激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra^®，Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5%CO₂下温育10分钟。为测量TP拮抗作用，在FLIPR Tetra^®中，通过将20 µl ~88nM (2 x EC₅₀，终浓度) U46619添加到例如无钙Tyrode/2 mM CaCl₂中来活化TP受体，并且通过在Ex. 470nm/Em. 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：S. Ali等人 (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki等人 (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata等人 (1991) Nature 349: 617-620]。

B-18. 博来霉素诱导的肺纤维化动物模型

博来霉素诱导的小鼠或大鼠中的肺纤维化是广泛使用的肺纤维化动物模型。博来霉素是在肿瘤学中用于治疗睾丸肿瘤、霍奇金肿瘤和非霍奇金肿瘤的糖肽类抗生素。它被肾脏消除，具有约3小时的半衰期，并且作为细胞抑制剂影响***周期的各个阶段[Lazo等人，Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15，44-50(1994)]。其抗肿瘤作用基于对DNA的氧化损伤作用[Hay等人，Arch. Toxicol. 65，81-94 (1991)]。面对博来霉素，肺组织以特殊的方式受到危害，因为在这里，所谓的半胱氨酸水解酶仅以少量存在，半胱氨酸水解酶在其他组织中导致博来霉素失活。在给予博来霉素后，动物发生“急性呼吸窘迫综合征（ARDS）”，随后发展为肺纤维化。

博来霉素的给药可以以单次或多次地气管内、吸入、静脉内或腹膜内给药来进行。从第一次给药博来霉素的当天或治疗3 -14天后开始用测试物质治疗动物(通过管饲法，通过加入到饲料或饮用水中，通过微渗泵(osmotische Minipumpe)，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)，并延续2-6周的时间。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗，以确定细胞含量和促炎症和促纤维化标志物以及进行肺功能测量和肺纤维化的组织学评价。

B-19. DQ12石英诱导的肺纤维化动物模型

DQ12石英诱导的小鼠和大鼠的肺纤维是广泛使用的肺纤维化动物模型[Shimbori等人，Exp. Lung Res. 36，292-301 (2010)]。DQ12石英是由于断裂或研磨而具有高活性的石英。在小鼠和大鼠中，气管内或吸入性施用DQ12石英导致肺泡蛋白沉积症，随后是间质性肺纤维化。动物接受单次或多次的DQ12石英的气管内或吸入滴注。从第一次滴注硅酸盐的当天或治疗3 -14天后开始用测试物质治疗动物(通过管饲法，通过加入到饲料或饮用水中，通过微渗泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)，并延续3-12周的时间。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗，以确定细胞含量和促炎症和促纤维化标志物以及进行肺功能测量和肺纤维化的组织学评价。

B-20. DQ12石英诱导的肺部炎症的动物模型

在小鼠和大鼠中，气管内给药DQ12石英导致肺部中的炎症[Shimbori等人，Exp. Lung Res. 36，292-301 (2010)]。在滴注DQ12石英的当天或一天之后，用测试物质治疗动物(通过管饲法，通过加入到饲料或饮用水中，通过微渗泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)持续24小时至最多7天。在实验结束时，进行支气管肺泡灌洗，以确定细胞含量和促炎症和促纤维化标志物。

B-21. 四氯化碳 (CCl₄)诱导的小鼠肝纤维化

将60只C57BL/6J小鼠（Charles River，雄性，8周龄）随机化并平均分为4组（每组15只小鼠）。组1用作未治疗的健康对照组，而第2-4组用作患有肝纤维化的小鼠。在整个研究时期期间，通过每周三次(周一、周三和周五)腹膜内注射50 µl CCl₄ -橄榄油悬浮液（CCl₄ +橄榄油，1 + 9 v/v）诱导肝纤维化。CCl₄是引发毒性诱导的肝纤维化的最古老且使用最广泛的物质（Starkel 和Leclercq，Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2011，25，319-333）。组2的经CCl₄处理的小鼠用作疾病对照并且没有接受任何进一步的治疗，而组3的经CCl₄处理的小鼠另外用媒介物处理，因此用作媒介物对照。组4的经CCl₄处理的小鼠用作用式（I）的化合物治疗的组。组3用媒介物溶液的口服治疗和组4用式（I）化合物的口服治疗在第1天开始，并且在整个两周的研究时期期间每天两次（早晨和晚上）继续进行。在研究结束时，将所有动物在麻醉状态下处死，将肝脏取出并固定在4％的甲醛缓冲液中，用于随后的组织学处理和分析。为此，将所有动物的肝脏样本包埋在石蜡中，并制作3 µm厚的石蜡切片。此后，将所有肝脏切片都脱蜡，并用Picro-Sirius Red（Waldeck，德国）染色以测定肝纤维化。Picro-Sirius Red染色是一种组织学技术，可用于组织中胶原蛋白的染色，因此可用于纤维化染色。使用与计算机连接的Carl Zeiss显微镜（Axio Observer），用于扫描Picro-Sirius Red染色的肝脏切片，以产生相应的图像。切片以20倍放大倍率和4.8 V的光强度进行扫描。然后将由此产生的图像转换为JPG格式，并借助于ImageJ软件（NationalInstitute of Health，USA）对红色染色的区域进行定量。结果以单位面积的天狼星红%报告。

B-22. 小鼠单侧输尿管阻塞（UUO）（肾纤维化）的动物模型

小鼠和大鼠中的单侧输尿管阻塞是间质性肾纤维化的广泛使用的动物模型（Chevalier等人，Kidney Int. 2009，75，1145-1152）。输尿管的持久性阻塞由于尿液的持续蓄积导致炎性细胞向间质的浸润增加，肾小管细胞死亡和肾实质的不可逆转的丧失。5至7天后，由于细胞外基质蛋白的沉积增加，产生间质纤维化。用异氟烷麻醉体重为20-22g的成年雄性C57B16J小鼠（Charles River Labore，Sulzfeld，德国），然后在打开腹腔后结扎输尿管并在结扎线下切断。在假手术的对照小鼠（SHAM）中，仅打开腹腔，而未结扎输尿管。手术后开始对物质组中的动物进行治疗，并持续10天。UUO后10天，将动物麻醉并通过放血处死。此后，取出肾脏，并根据促炎和促纤维化标记物的表达以及肾脏组织的组织学评估来评估肾纤维化。

B-23. 二氧化硅诱导的小鼠肺纤维化：FP拮抗剂的治疗性30天慢性研究

将体重为18-20 g的成年雌性C57Bl6J小鼠（Charles River Labore，Sulzfeld，德国）在室内用异氟烷（3％v/v）麻醉，并用2.5 mg溶解在70 µL无菌磷酸盐缓冲盐溶液中的结晶DQ12二氧化硅进行气管内处理。未经处理的对照小鼠接受相同体积的磷酸盐缓冲盐溶液。二氧化硅处理后的第10天，将物质组中的动物处理20天。二氧化硅滴注后30天，将动物用腹膜内注射*** /美托咪定（50 mg/kg和0.33 mg/kg）联合皮下注射Temgesic（0.06 mg/kg）麻醉，并通过放血处死。此后，将气管插管，并用0.5 ml冰冷的磷酸盐缓冲盐溶液灌洗动物的肺3次。之后，取出肺，称重并在干冰上速冻。肺组织匀浆后，借助于HPLC测定羟脯氨酸[Paroni等人，Clin. Chem. 1992，38，407-411; 柱: Phenomenex Synergi Hydro RP 4 µm80A，75 × 4.6 mm; 梯度: 洗脱液A: 水 (6 ml/l 三乙胺，3 ml/l 乙酸) pH 4.3; 溶剂B: 乙腈; 流速: 1.3 ml/min)。数据记录为每组8-12只动物的平均值±SEM。统计分析使用未配对的学生t检验进行。P值<0.05被认为是显著的。

B-24. FP拮抗剂对机械敏感性的影响（外周，小鼠）

使用von Frey试验，在注射后数次对注射和未注射的后爪检查机械性异常性疼痛。

通过上下方法(Chaplan等人，J. Neurosci. Meth. 1994，53，56-63)，用8种具有不同刚度（0.04; 0.07; 0.16; 0.4; 1.0. 4.0和8.0 g）的Semmes-Weinstein细丝（Stölting ©; Wood Dale，IL，USA）测量机械性异常性疼痛。将完好的雄性ND4小鼠（~ 30g，每组10只动物）置于金属栅格表面上的各个丙烯酸室中，并在测试前使其适应其环境至少15分钟。用足够的力垂直于爪子的下侧按压每根细丝，以造成相对于爪子的轻微弯曲，并保持约6秒或直到记录到正响应（爪子迅速缩回）。用0.4克细丝开始试验。如果爪子未缩回，则使用下一个更强的刺激。在爪子缩回的情况下，使用下一个更弱的刺激。重复该过程，直到在响应的初始变化（正响应后无响应或无响应后正响应）后获得4个响应。如果在达到最强的细丝后动物没有反应，或者在达到最弱的细丝后动物有反应，则在该时间点停止试验。使用以下公式计算50％响应阈值（50% Paw Response Threshold（50％爪响应阈值））:

Xf = 最后使用的von Frey细丝的值(以对数单位)

k = 正/负响应模式的表格值 (参见Chaplan等人，J. Neurosci. Meth. 1994，53，56-63，附件1，第62页)

δ = 刺激之间的平均差异 (以对数单位)。

在每个时间点为每个治疗组的每个爪确定平均值和平均值的标准偏差（SEM）。

组设计

IPL: 跖内; PO: 口服。

为了评估FP拮抗剂对氟前列烯醇诱导的机械敏感性的镇痛作用，在氟前列烯醇注射前2小时和注射后8小时以及22小时给予来自实施例153的测试物质（90 mg/kg）。在给予氟前列烯醇之前和给药后0.5、2、6和24小时检查同侧和对侧50％爪响应阈值。在用1.5 mg/kg氟前列烯醇处理的组中，与用媒介物处理的动物相比，口服给予实施例153(90 mg/kg)显著增加了氟前列烯醇注射后0.5小时的“50％爪响应阈值”。在用0.15 mg/kg氟前列烯醇处理的组中，与用媒介物处理的动物相比，口服给予实施例153(90 mg/kg)显著增加了氟前列烯醇注射后24小时的“ 50％爪响应阈值”（参见表2）。

表2: 50%爪响应阈值 (g)

。

C. 药物组合物的工作实施例

本发明的化合物可以以下列方式转化成药物制品：

片剂:

组成:

100 mg本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (BASF公司，Ludwigshafen，德国)，和2 mg硬脂酸镁。

片剂重量212毫克。直径8毫米，曲率半径12毫米。

制备:

用5%的PVP在水中的溶液(m/m)，将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。作为用于压制的标准值使用15 kN的压力。

可口服的混悬剂:

组成:

1000 mg本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(FMC公司的黄原胶，Pennsylvania，USA)，和99 g水。

10 ml口服混悬液相当于100 mg本发明的化合物的单次剂量。

制备:

将Rhodigel悬浮于乙醇中，将本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。直到Rhodigel溶胀结束搅拌约6 h。

可口服的溶液:

组成:

500 mg本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100mg本发明的化合物的单次剂量。

制备:

在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至本发明的化合物完全溶解。

静脉溶液:

将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐溶液、5% 葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中。将所述溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。