阅读说明：本技术 一种β，β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法 (Synthesis method of β -disubstituted propionate derivative ) 是由 毛建友 凌搏 杨文军 于 2019-10-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了β,β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法,属于有机合成领域,采用醛类化合物、碘代物和醇一锅法合成β,β-二取代丙酸酯衍生物,使用本发明的方法实现了对α,β-不饱和醛的β位芳基化和羰基的酯化,合成β,β-二取代丙酸甲酯。本发明减少了传统方法的合成步骤,提高了反应收率,本发明方法原料价格便宜、操作步骤简单,反应条件温和,大大的丰富了反应的底物的适用性。(The invention discloses a synthesis method of β -disubstituted propionate derivatives, which belongs to the field of organic synthesis, wherein an aldehyde compound, an iodide and an alcohol are adopted to synthesize β -disubstituted propionate derivatives by a one-pot method, the method of the invention realizes the arylation of β position of α -unsaturated aldehyde and the esterification of carbonyl, and synthesizes β -disubstituted methyl propionate.)

一种β，β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种β，β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法。

背景技术

β，β-二取代丙酸酯衍生物是重要的有机原料和化工产品，具有各种各样的生理活性。作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，β，β-二取代丙酸酯衍生物得到广泛应用，因此其合成一直是全球化学类领域的重要内容之一。当前已经发展了很多方法来合成此类，但这些方法均有各自的缺点，如需要多步反应，合成所需底物难以得到，反应条件苛刻等。相应类似目标产物化合物合成在近几年中已有报道，主要有以下几种：

第一种以肉桂酸为底物，在金属催化剂Pd(OAc)₂，配体2,2’-双联吡啶的作用下，以THF，HOAc和H₂O混合溶剂为溶剂合成β，β-二取代丙酸，在经过一步酯化得到目标产物。(Rui Liu,ZhenyuYang,YuxinNi,Kaixuan Song,Kai Shen,ShaohuiLin,and Qinmin Pan,J.Org.Chem.2017,82,8023-8030)

该方法需要两步合成目标产物，所需芳基硼酸试剂需要从芳基卤代物制备，合成目标产物步骤较多，产率较低，工业适用性较差。

第二种以芳基硼酸为原料，在金属催化剂Ni(COD)₂·6H₂O的作用下，与通过对肉桂酸酯的1,4加成反应合成目标产物(Wen Chen,Lu Sun,Xi Huang,Jiayi Wang,YanqingPeng,and Gonghua Song,Adv.Synth.Catal.2015,357,1474–1482)具体路线如下：

该方法需要以芳基硼酸为原料，常见的芳基硼酸合成方法是通过芳基锂试剂或镁试剂与硼酸酯作用，再水解得到芳基硼酸原料，这就需要以芳基卤代物合成金属试剂。但由该方法合成目标产物步骤较多，得到目标产物的产率大大降低。

第三种以芳基锂试剂为原料，通过金属CuI的催化作用与肉桂酸酯1,4加成生成目标产物(Jingyue Yang and Gregory B.Dudley,Tetrahedron Letters 48(2007)7887–7889)

该方法需要用到芳基锂试剂，这使得底物的官能团容忍性较差，底物范围较窄，无法得到结构种类多样的β，β-二取代丙酸酯衍生物。

对以上三种合成方法进行分析可知。三种方法所需底物都需要通过芳基卤代物合成金属试剂(格式试剂，锂试剂)，或者再由金属试剂与硼酸酯反应，通过水解得到芳基硼酸试剂参与反应。因此，急需开发一种由芳基卤代物直接参与反应合成β，β-二取代丙酸酯衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的在于基于解决以上问题，提供一种反应步骤较少，合成方法简单、经济、绿色环保、底物范围的适用性更加广泛，且反应条件温和适用于工业化生产的β，β-二取代丙酸衍生物的合成方法。

实现上述目的的技术方案如下：

一种β，β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法，采用式2所示的醛类化合物、式3所示的碘代物和式4所示的醇一锅法合成式1所示的β，β-二取代丙酸酯衍生物：

所述的R₁和R₂分别选自取代或未取代的苯基、取代或未取代萘基、取代或未取代苯并噻吩基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并呋喃基；

上述所述的取代包括单取代或多取代，所指的取代基选自含有1-10个碳原子的直链或直链的烷基、烷氧基、卤素基、三氟甲基、氰基、二甲氨基、羧酸甲酯基、含有1-4个碳原子的羟烷基；R₃选自1-5个碳原子的烷基。

优选的，所述的R₁和R₂分别选自苯基、单取代苯基、萘基、苯并噻吩基、噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基，其中取代苯基的取代基任选自含有1-4个碳原子的直链或直链烷基、甲氧基、卤素基、三氟甲基、氰基、二甲氨基、羧酸甲酯基、羟甲基；优选的，所述的R₃选自甲基。

优选的，合成的β，β-二取代丙酸酯衍生物为如下结构中的一种：

优选的，所述的反应采用催化剂氮杂环卡宾催化剂和过渡金属催化剂，在有机或无机强碱和配体的作用下进行，所述的配体选自双齿氮配体，三齿氮配体，双齿膦配体，单齿膦配体或双齿二茂铁类膦配体。

优选的，所述的过渡金属催化剂为钯系催化剂。

优选的，所述的氮杂环卡宾催化剂为1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁、1,3-二环己基氯化咪唑、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑或五元环三甲基苯肼三氮唑；

优选的，所述的过渡金属催化剂选自三(二亚苄基茚丙酮)二钯、四三苯基膦钯、醋酸钯或三氟乙酸钯；

优选的，所述的强碱为叔丁醇钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、甲醇钾或碳酸铯；

优选的，所述的配体为三联吡啶或L6～L32配体中的任一一种或多种。所述的L6～L32结构如下：

优选的，所述的式2所示的化合物:式3所示的化合物:强碱的摩尔比为1：1～3：1～3，优选的，式2所示的化合物:式3所示的化合物:强碱的摩尔比为1：2：1.5。

优选的，所述的反应在有机溶剂中，以难以进行化学反应的气体保护进行反应。

优选的，所述的难以进行化学反应的气体为稀有气体或氮气；所述的有机溶剂为四氢呋喃、异丙醚、***、乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚中的任一种或多种。

优选的，所述的式4所示的化合物与有机溶剂的体积比为：1：10～1：30，优选的，式4与有机溶剂的体积比为1：20。

优选的，所述反应温度为0～50℃。

本发明专利成功地通过由有机催化剂和过渡金属催化剂共同催化，实现了α,β-不饱和醛的芳基化反应。底物α,β-不饱和醛在氮杂环卡宾的作用下，实现1,4极性翻转，再亲核进攻芳基卤代物的氧化加成中间体，经还原消除的得到氮杂环卡宾结合中间体。甲醇在叔丁醇钾的作用下拔质子亲核进攻氮杂环卡宾结合中间体，脱去氮杂环卡宾得到目标产物。

采用本发明的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：

本发明采用一锅法，实现了对α,β-不饱和醛的β位芳基化和羰基的酯化，合成β，β-二取代丙酸酯衍生物。减少了传统方法的合成步骤，提高了反应收率。

本发明实验操作步骤简单，无需极端的升温或降温，反应条件温和，大大的丰富了反应的底物的适用性。

本发明方法同时大量的筛选了反应条件，确定了最优反应条件，进一步提高反应收率。

本发明所采用的的原料价格便宜，容易获得，反应易于操作和控制。

附图说明

图1～25分别为实施例1～25产物的核磁共振谱图组

其中每一组实施例产物的谱图中，A图为对应实施例产物的氢谱图，B图为对应实施例产物的碳谱图。

具体实施方式

以下实施例所有反应均在惰性气体环境中，在烘箱干燥后的玻璃器皿中进行反应。除非另有说明，否则所有试剂均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。无水四氢呋喃和甲醇购自上海百灵威试剂公司，可直接使用，其他试剂购买自安耐吉。反应通过硅胶预涂玻璃板上的薄层色谱(TLC)监测反应，并通过短波紫外光可视化。快速色谱使用青岛海洋硅胶(200–300目)进行。NMR光谱是使用Brüker400MHz傅立叶变换NMR光谱仪获得的，化学位移以自四甲基硅烷(TMS)的低场的百万分之一(ppm)的单位报告，所有偶联常数均以赫兹为单位报告.1H NMR数据已报告。如下：化学位移，多重性(s＝单重态；d＝双重态；q＝四重奏；m＝多重态)，耦合常数(Hz)和积分。13C{1H}NMR光谱的数据报告如下：化学位移，多重性(d＝双峰；q＝四重峰；sep＝七元组)，偶合常数(Hz)。红外光谱是通过使用ISrFT-IR光谱仪(ThermoFisher Corporation)用KBr板获得的。在Waters LC-TOF质谱仪(Xevo G2-XSQTof)上使用正离子或负离子电喷雾电离(ESI)获得高分辨率质谱(HRMS)数据。

实施例1在25℃，氩气气氛下的手套箱中，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯Pd₂(dba)₃(4.6mg，0.005mmol)，1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁(6.3mg，0.015mmol)，α，α，α-三联吡啶(2.3mg，0.01mmol)，四氢呋喃THF(2mL)加入烘箱干燥后的微波管(10mL)中。接下来加入碘苯(0.2mmol)，溶液从棕色变成绿色。随后，将MeOH(100uL)，肉桂醛(0.1mmol)，KOtBu(16.8mg，0.15mmol)逐步加入到混合物中(在添加KOtBu后，反应液由从绿色变为灰色)。用装有橡胶隔片的铝盖密封的微波管，然后将其从手套箱中取出。在室温25℃下搅拌12小时。取下盖子，将反应混合物暴露于空气，硅胶柱过滤(5mL乙酸乙酯冲洗)，得到深棕色溶液。用旋转蒸发仪除去挥发性物质。粗残留物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物1，β，β-二苯基丙酸甲酯(17.0mg，71％产率)。产物的氢谱图和碳谱图分别为图1A和图1B，谱图数据为¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.10(m,10H),4.56(t,J＝8.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.06(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.3,143.5,128.6,127.7,126.6,51.7,47.0,40.6ppm。

变换实施例1中的原料，设计如下实施例2-实施例25，其中实施例1对应的产物1的核磁共振谱图为图1A和图1B。其余2-25各组产物的核磁共振谱图的序号对应相应的实施例的序号。

产物1-25的具体结构如下：

以下各个实施例包括2-25各个实施例产物的1H和13C的核磁共振谱图(NMR)图谱数据结果以及部分产物的熔点Mp、红外光谱图(IR)、高分辨质谱图(HRMS)数据结果。

实施例2用4-叔丁基碘苯(52.0mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)，得到相应的无色油状物产物2(20.1mg,68％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别如图2A和图2B所示，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30–7.22(m,6H),7.20–7.12(m,3H),4.52(t,J＝8.0Hz,1H),3.57(s,3H),3.05(d,J＝8.0Hz,2H),1.27(s,9H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.5,149.3,143.7,140.5,128.6,127.8,127.3,126.6,125.6,51.8,46.6,40.7,34.5,31.4ppm.

实施例3用4-甲氧基碘苯(46.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物3(17.5mg,65％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别如图3A和图3B所示，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30–7.25(m,2H),7.23–7.12(m,5H),6.87–6.73(m,2H),4.50(t,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.57(s,3H),3.02(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ171.3,157.1,142.8,134.6,127.6,127.5,126.5,125.4,112.9,54.2,50.6,45.1,39.7ppm.

实施例4用4-二甲氨基碘苯(49.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40:1)，得到相应的无色油状物产物4(19.2mg,68％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图4A和4B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28–7.25(m,1H),7.25–7.20(m,3H),7.18–7.13(m,1H),7.11–7.06(m,2H),6.71–6.60(m,2H),4.46(t,J＝8.0Hz,1H),3.57(s,3H),3.02(d,J＝8.0Hz,2H),2.89(s,6H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.7,149.3,144.4,131.6,128.6,128.3,127.7,126.4,112.8,51.7,46.2,40.9,40.7ppm；IR(film)ν_max 3451,1730,1636,1519,1493,1436,1345,1257,1194,1158,945,699,606,537cm^-1；HRMS calcd forC₁₈H₂₂NO₂ ⁺[M+H]⁺284.1651,found284.1650.

实施例5用1-氟-4-碘苯(44.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60:1)，得到相应的无色油状物产物5(18.5mg,72％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图5A和5B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31–7.25(m,2H),7.22–7.15(m,5H),7.02–6.89(m,2H),4.53(t,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,3H),3.03(dd,J＝8.0,0.8Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.2,161.6(d,J¹ _C-F＝246.4Hz),143.4,139.3,129.2(d,J¹ _C-F＝7.1Hz),128.8,127.6,126.8,115.5(d,J² _C-F＝21.2Hz),51.9,46.3,40.8ppm.

实施例6用1-氯-4-碘苯(47.6mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60:1)，得到相应的无色油状物产物6(19.1mg,70％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图6A和6B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31–7.12(m,9H),4.52(t,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,3H),3.03(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.2,143.1,142.1,132.5,129.2,128.8,128.7,127.7,126.9,51.9,46.4,40.5ppm.

实施例7用1-三氟甲基-4-碘苯(54.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60:1)，得到相应的无色油状物产物7(19.0mg,62％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图7A和7B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56–7.49(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.32–7.26(m,2H),7.24–7.16(m,3H),4.61(t,J＝8.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.07(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.0,147.6,142.6,129.0(q,J² _C-F＝32.3Hz),128.9,128.1,127.7,127.1,125.7(q,J³ _C-F＝4.0Hz),124.2(q,J¹ _C-F＝272.7Hz),51.9,46.8,40.3ppm.

实施例8用1-氯-3-碘苯(47.6mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到相应的无色油状物产物8(20.2mg,74％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图8A和8B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32–7.26(m,2H),7.23–7.18(m,5H),7.17–7.09(m,2H),4.52(t,J＝8.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.03(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.1,145.6,142.8,134.5,130.0,128.8,128.0,127.7,127.0,126.9,126.0,51.9,46.7,40.4ppm；IR(film)ν_max 3449,2953,1729,1637,1596,1573,1496,1475,1434,1365,1260,1154,1083,1017,798,761,702,627,437cm^-1；HRMS calcd for C₁₆H₁₆ClO₂ ⁺[M+H]⁺275.0839,found 275.0839.

实施例9用1-碘-2-甲苯(43.6mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物9(15.4mg,61％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图9A和9B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.21(m,3H),7.20–7.15(m,4H),7.14–7.10(m,2H),4.74(t,J＝7.9Hz,1H),3.58(s,3H),3.03(dd,J＝7.9,2.0Hz,2H),2.28(s,3H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.5,143.2,141.3,136.5,130.8,128.6,128.0,126.6,126.5,126.3,126.2,51.8,43.1,41.0,19.9ppm；IR(film)ν_max 3567,3528,1731,1636,1434,1277,1153,1104,696,537,422cm^-1；HRMS calcd for C₁₇H₁₉O₂ ⁺[M+H]⁺255.1385,found255.1383.

实施例10用1-碘萘(50.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)，得到相应的无色油状物产物10(14.5mg,50％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图10A和10B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22–8.07(m,1H),7.87–7.80(m,1H),7.75–7.73(m,1H),7.49–7.37(m,4H),7.29–7.22(m,4H),7.19–7.13(m,1H),5.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.28–3.07(m,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.5,143.5,139.0,134.2,131.6,128.9,128.7,127.9,127.6,126.7,126.3,125.7,125.4,124.2,123.8,51.9,42.7,41.2ppm.

实施例11用4-碘苯腈(45.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到相应的无色油状物产物11(17.7mg,67％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图11A和11B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63–7.52(m,2H),7.35–7.16(m,7H),4.59(t,J＝7.9Hz,1H),3.59(s,3H),3.06(d,J＝7.9Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ171.8,149.0,142.1,132.6,129.0,128.6,127.7,127.3,118.9,110.6,52.0,47.0,40.1ppm；IR(film)ν_max3455,2227,2065,1717,1636,1436,1258,1163,557cm^-1；HRMS calcd for C₁₇H₁₆NO₂ ⁺[M+H]⁺266.1181,found266.1178.

实施例12用4-碘苯甲酸甲酯(52.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40:1)，得到相应的无色油状物产物12(19.3mg,65％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图12A和12B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00–7.90(m,2H),7.35–7.23(m,4H),7.24–7.14(m,3H),4.60(t,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.57(s,3H),3.07(d,J＝7.9Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.1,167.0,148.8,142.7,130.1,130.0,128.8,128.6,127.8,127.7,127.0,52.2,51.9,47.0,40.3ppm.

实施例13用4-碘苄醇(46.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到相应的无色油状物产物13(12.9mg,48％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图13A和13B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29–7.15(m,9H),4.62(s,2H),4.55(t,J＝8.0Hz,1H),3.57(s,3H),3.05(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.4,143.5,143.1,139.2,128.7,128.0,127.7,127.5,126.7,65.2,51.8,46.8,40.6ppm；IR(film)ν_max 3421,3028,2952,1732,1652,1513,1495,1437,1365,1260,1209,1159,1114,1080,1016,961,800,750,701,609cm^-1；HRMS calcdfor C₁₇H₁₉O₃ ⁺[M+H]⁺271.1334,found271.1338.

实施例14用3-碘噻吩(42.0mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40:1)，得到相应的无色油状物产物14(14.7mg,60％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图14A和14B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CD Cl₃)δ7.31–7.26(m,2H),7.24–7.17(m,4H),7.00-6.99(m,1H),6.88-6.87(m,1H),4.59(t,J＝7.9Hz,1H),3.59(s,3H),3.14–2.91(m,2H)ppm；¹³C{¹H}(101MHz,CDCl₃)δ172.3,144.4,143.3,128.7,127.7,127.6,126.8,125.9,120.5,51.8,43.0,41.2ppm。

实施例15用3-碘苯并[b]噻吩(52.0mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到相应的无色油状物产物15(15.0mg,51％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图15A和15B，谱图数据为：¹H NMR(401MH z,CDCl₃)δ7.91–7.75(m,1H),7.72–7.54(m,1H),7.32-7.27(m,6H),7.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),4.91(t,J＝7.9Hz,1H),3.62(s,3H),3.31–2.96(m,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.2,142.3,140.7,138.3,137.9,128.8,127.8,127.0,124.5,124.1,122.9,122.4,121.7,51.9,41.6,41.2ppm；IR(film)ν_max3568,3423,1734,1637,1560,1493,1431,1250,1153,1020,731,700,486,414cm^-1；HRMScalcd for C₁₈H₁₇O₂S⁺[M+H]⁺297.0949,found 297.0946.

实施例16用5-碘苯呋喃(48.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物16(18.7mg,67％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图16A和16B，谱图数据为：¹H NMR(401MHz,C DCl₃)δ7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.32–7.24(m,4H),7.22–7.14(m,2H),6.71(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),4.68(t,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,3H),3.12(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.5,153.9,145.4,144.0,138.3,128.7,127.7,126.6,124.4,120.0,111.5,106.7,51.8,46.9,41.1ppm；One resonance was not observed due to overla pping resonances；IR(film)ν_max 3609,3215,2952,1735,1636,1494,1467,1437,1332,1261,1196,1159,1127,1111,1030,880,767,738,700,653,429cm^-1；HRMS calcd for C₁₈H₁₇O₃ ⁺[M+H]⁺281.1178,found 281.1176.

实施例17用6-碘喹啉(51.0mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，其余操作与实施例1完全相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40:1)，得到相应的无色油状物产物17(19.2mg,66％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图17A和17B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86-8.84(m,1H),8.11-8.09(m,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.32–7.26(m,4H),7.23–7.17(m,1H),4.75(t,J＝7.9Hz,1H),3.57(s,3H),3.29–3.05(m,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.2,150.3,147.4,143.0,141.9,136.1,130.2,129.9,128.9,128.3,127.8,127.0,125.6,121.4,51.9,46.9,40.5ppm；IR(film)ν_max 3451,1717,1636,1497,1436,1253,1158,702,560,414cm^-1；HRMS calcd for C₁₉H₁₈NO₂ ⁺[M+H]⁺292.1338,found292.1335.

实施例18用1-碘-4-甲氧基苯(46.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛(16.2mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到相应的无色油状物产物18(24.0mg,80％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图18A和18B，谱图数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.15–7.08(m,4H),6.84–6.78(m,4H),4.45(t,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,6H),3.57(s,3H),2.99(d,J＝8.1Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.6,158.2,136.1,128.6,114.0,55.3,51.8,45.5,41.1ppm.

实施例19用1-氟-4-碘苯(44.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(对甲苯基)丙烯醛(14.6mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物19(19.0mg,70％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图19A和19B，谱图数据为：¹HNMR(401MHz,CDCl₃)δ7.22–7.16(m,2H),7.10(s,4H),7.00–6.91(m,2H),4.51(t,J＝8.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.02(d,J＝8.0Hz,2H),2.30(s,3H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.3,161.6(d,J¹ _C-F＝245.4Hz),140.4,139.6,136.4,129.5,129.2(d,J³ _C-F＝8.1Hz),127.5,115.5(d,J² _C-F＝21.2Hz),51.8,45.9,40.8,21.1ppm；Three resonances were notobserved due to overlapping resonances；IR(film)ν_max 3455,2962,1732,1636,1508,1436,1362,1260,1155,1097,1016,962,808,748,725,684,573,521cm^-1；HRMS calcd forC₁₇H₁₈FO₂ ⁺[M+H]⁺273.1291,found 273.1295.

实施例20用1-碘-4-甲氧基苯(46.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯醛(17.5mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到相应的无色油状物产物20(20.0mg,64％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图20A和20B，谱图数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18–7.10(m,2H),7.10–7.01(m,2H),6.83–6.76(m,2H),6.69–6.60(m,2H),4.41(t,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.57(s,3H),2.98(d,J＝8.0Hz,2H),2.89(s,6H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CD Cl₃)δ172.7,158.1,149.3,136.6,132.0,128.6,128.2,113.9,112.9,55.3,51.7,45.4,41.2,40.8ppm；IR(film)ν_max 3445,3055,2305,2054,1732,1615,1511,1438,1265,1162,895,738,705,537cm^-1；HR MS calcd forC₁₉H₂₄NO₃ ⁺[M+H]⁺314.1756,found 314.1752.

实施例21用1-碘-4-甲氧基苯(46.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(4-氟苯基)丙烯醛(15.0mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到相应的无色油状物产物21(20.0mg,61％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图21A和21B，谱图数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22–7.05(m,4H),6.98-6.92(m,2H),6.87–6.71(m,2H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.57(s,3H),2.99(d,J＝7.9Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.3,161.6(d,J¹ _C-F＝246.4Hz),158.4,139.7,135.5,129.1(d,J³ _C-F＝8.1Hz),128.6,115.4(d,J² _C-F＝21.2Hz),114.1,55.3,51.8,45.5,41.0ppm.

实施例22用1-氟-4-碘苯(44.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(4-氯苯基)丙烯醛(16.6mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到相应的无色油状物产物22(16.0mg,55％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图22A和22B，谱图数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28–7.21(m,2H),7.17-7.11(m,4H),7.01–6.92(m,2H),4.51(t,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,3H),2.99(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.0,161.7(d,J¹ _C-F＝246.4Hz),141.8,138.8,132.6,129.1(d,J³ _C-F＝8.1Hz),129.0,128.9,115.6(d,J² _C-F＝21.2Hz),51.9,45.7,40.6ppm；Three resonances were not observeddue to overlapping resonances；IR(film)ν_max 3455,1732,1636,1508,1490,1436,1362,1258,1223,1158,1090,1014,554cm^-1；HRMS calcd for C₁₆H₁₅ClFO₂ ⁺[M+H]⁺293.0745,found293.0741.

实施例23用1-氟-4-碘苯(44.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(3-三氟甲基苯基)丙烯醛(20.0mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到相应的无色油状物产物23(16.9mg,52％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图23A和23B，谱图数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49–7.34(m,4H),7.20–7.13(m,2H),7.04–6.93(m,2H),4.60(t,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,3H),3.04(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ171.8,161.8(d,J¹ _C-F＝246.4Hz)144.4,138.3(d,J³ _C-F＝3.0Hz),131.1,131.0(q,J² _C-F＝32.3Hz),129.3,129.2,124.3(q,J³ _C-F＝4.0Hz),124.1(q,J¹ _C-F＝273.7Hz),123.8(q,J³ _C-F＝4.0Hz),115.7(d,J² _C-F＝21.2Hz),51.9,46.1,40.6ppm；Two resonances were not observed dueto overlapping resonances；IR(film)ν_max 3646,3167,1717,1607,1508,1438,1074,803,748,702,660,606,530,410cm^-1；HRMS calcd for C₁₇H₁₅F₄O₂ ⁺[M+H]⁺327.1008,found327.1010.

实施例24用1-氟-4-碘苯(44.4mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(2-甲氧基苯基)丙烯醛(16.2mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)，得到相应的无色油状物产物24(20.4mg,71％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图24A和24B，谱图数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23–7.15(m,3H),7.12-7.10(m,1H),6.98–6.86(m,3H),6.84-6.82(m,1H),4.92-4.88(m,1H),3.77(s,3H),3.57(s,3H),3.13–2.85(m,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.5,161.5(d,J¹ _C-F＝245.4Hz),156.9,139.0,131.8,129.4(d,J³ _C-F＝8.1Hz),127.9,127.6,120.6,115.1(d,J² _C-F＝21.2Hz),111.1,55.5,51.7,40.0,39.6ppm；Two resonances were not observed due to overlapping resonances；IR(film)ν_max3566,3532,3455,3282,1718,1636,1508,1150,576,530,441,430,422,415cm^-1；HRMS calcdfor C₁₇H₁₈FO₃ ⁺[M+H]⁺289.1240,found289.1239.

实施例25用1-碘-4-甲氧基苯(46.8mg,0.2mmol)代替实施例1中的碘苯，用3-(2-呋喃基)丙烯醛(12.2mg,0.1mmol)代替实施例1中的肉桂醛，其余反应操作与实施例1相同，粗产物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物25(13.2mg,51％yield)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图25A和25B，谱图数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30-7.29(m,1H),7.20–7.12(m,2H),6.90–6.73(m,2H),6.27-6.25(m,1H),6.02-6.00(m,1H),4.49(t,J＝7.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.60(s,3H),3.16–2.73(m,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.1,158.6,156.6,141.8,133.3,128.8,114.1,110.2,105.6,55.3,51.9,40.7,39.8ppm；IR(film)ν_max3609,3228,1734,1636,1512,1436,1357,1246,1155,1111,1031,1010,730,599,537,406cm^-1；HRMS calcd for C₁₅H₁₇O₄ ⁺[M+H]⁺261.1127,found 261.1127.

实施例26配体种类筛选探索实验

用L6-L32所示的配体，代替所述的实施例1中的α，α，α-三联吡啶，其他操作与实施例1相同，所述的L6-L32所述的配体为下方结构：

采用不同的配体，所得到的无色油状物产物1的收率如下表所示：

上述产品中收率为微量的产品的检测方法是采用粗产品核磁共振氢谱检测方法确定产品存在的。

实施例27在25℃，氩气气氛下的手套箱中，将四三苯基膦钯(0.005mmol)，1,3-二环己基氯化咪唑(0.015mol)，α，α，α-三联吡啶(2.3mg，0.01mmol)，异丙醚(1mL)加入烘箱干燥后的微波管(10mL)中。接下来加入碘苯(0.2mmol)，溶液从棕色变成绿色。随后，将MeOH(100uL)，肉桂醛(0.1mmol)，二(三甲基硅基)氨基钠(0.15mmol)逐步加入到混合物中(在添加二(三甲基硅基)氨基钠后，反应液由从绿色变为灰色)。用装有橡胶隔片的铝盖密封的微波管，然后将其从手套箱中取出。在室温25℃下搅拌12小时。取下盖子，将反应混合物暴露于空气，硅胶柱过滤(5mL乙酸乙酯冲洗)，得到深棕色溶液。用旋转蒸发仪除去挥发性物质。粗残留物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物，通过TCL点板反应确定该产物即为产物1。

实施例28在10℃，氩气气氛下的手套箱中，将醋酸钯(0.005mmol)，1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑(0.015mol)，α，α，α-三联吡啶(2.3mg，0.01mmol)，乙二醇二甲醚(3mL)加入烘箱干燥后的微波管(10mL)中。接下来加入碘苯(0.3mmol)，溶液从棕色变成绿色。随后，将MeOH(100uL)，肉桂醛(0.1mmol)，二(三甲基硅基)氨基钾(0.3mmol)逐步加入到混合物中(在添加二(三甲基硅基)氨基钾后，反应液由从绿色变为灰色)。用装有橡胶隔片的铝盖密封的微波管，然后将其从手套箱中取出。在10℃下搅拌12小时。取下盖子，将反应混合物暴露于空气，硅胶柱过滤(5mL乙酸乙酯冲洗)，得到深棕色溶液。用旋转蒸发仪除去挥发性物质。粗残留物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物，通过TCL点板反应确定该产物即为产物1。

实施例29在50℃，氩气气氛下的手套箱中，将三氟乙酸钯(0.005mmol)，五元环三甲基苯肼三氮唑(0.015mol)，α，α，α-三联吡啶(2.3mg，0.01mmol)，环戊基甲醚(2mL)加入烘箱干燥后的微波管(10mL)中。接下来加入碘苯(0.1mmol)，溶液从棕色变成绿色。随后，将MeOH(100uL)，肉桂醛(0.1mmol)，碳酸铯(0.1mmol)逐步加入到混合物中(在添加二(三甲基硅基)氨基钾后，反应液由从绿色变为灰色)。用装有橡胶隔片的铝盖密封的微波管，然后将其从手套箱中取出。在50℃下搅拌12小时。取下盖子，将反应混合物暴露于空气，硅胶柱过滤(5mL乙酸乙酯冲洗)，得到深棕色溶液。用旋转蒸发仪除去挥发性物质。粗残留物通过快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:1)，得到相应的无色油状物产物，通过TCL点板反应确定该产物即为产物1。