阅读说明：本技术 N-[3-氯-4-（1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基）-苯基]-2,6-二氟-苯甲眯、制备方法与应用 (N- [ 3-chloro-4- (1,1, 2-trifluoro-2-trifluoromethoxy-ethyl) -phenyl ] -2, 6-difluoro-benzamidine, preparation method and application ) 是由 卢伟 赵鹏 于 2019-10-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了N-[3-氯-4-(1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2,6-二氟-苯甲眯、制备方法与应用,其分子结构式为式I；其制备方法以2-氯-4-氨基苯酚和全氟甲基乙烯基醚为起始原料,在碱性环境下反应,得中间体,再以中间体与2,6-二氟苯乙腈反应,得N-[3-氯-4-(1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2,6-二氟-苯甲眯纯品,收率达60％,该制备方法具有反应条件温和、耗能少、经济可行高的优点；N-[3-氯-4-(1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2,6-二氟-苯甲眯作为杂质对氟酰脲药效的影响评估以及其在农产品上残留的安全评估具有应用价值。(The invention discloses N- [ 3-chloro-4- (1,1, 2-trifluoro-2-trifluoromethoxy-ethyl) -phenyl ] -2, 6-difluoro-benzamidine, a preparation method and application thereof, wherein the molecular structural formula is shown as formula I; the preparation method takes 2-chloro-4-aminophenol and perfluoromethylvinyl ether as initial raw materials, the initial raw materials react in an alkaline environment to obtain an intermediate, and then the intermediate reacts with 2, 6-difluorophenylacetonitrile to obtain a pure N- [ 3-chloro-4- (1,1, 2-trifluoro-2-trifluoromethoxy-ethyl) -phenyl ] -2, 6-difluoro-benzamidine product with the yield reaching 60 percent, and the preparation method has the advantages of mild reaction conditions, low energy consumption, economy, feasibility and high practicability; the N- [ 3-chloro-4- (1,1, 2-trifluoro-2-trifluoromethoxy-ethyl) -phenyl ] -2, 6-difluoro-benzamidine has application value in evaluation of influence of impurities on the efficacy of the novaluron and safety evaluation of residues of the novaluron on agricultural products.)

N-[3-氯-4-（1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基）-苯基]-2,6- 二氟-苯甲眯、制备方法与应用

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟 -2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯、制备方法与应用。

背景技术

氟酰脲是苯甲酰脲类杀虫剂中重要的一种高效低毒杀虫剂，主要通过抑制几丁质的合成达到杀灭害虫的目的，由于其对人畜比较友善，且有极高的生物活性，因此开发氟酰脲有着积极的意义，更有利于我国绿色农产品的生产。对于农药安全性评价，除了有效成分之外，原药和制剂产品中的杂质也是重要的因素，尤其是相关有害杂质情况，也成了判定农药产品质量和安全的重要指标之一，原因在于它不仅直接关乎农药产品的使用效果，并且对人体健康、环境安全和农产品安全产生重要影响。但由于氟酰脲中杂质的种类较多且杂质的总体含量较少，一直没有被人们成功分离和确认物质信息。本发明目的在于，提出一种氟酰脲中含量较高的杂质分子结构信息及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，首先，提供了氟酰脲杂质中含量较高的N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的结构信息；其次，提供一种N-[3-氯 -4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的制备方法，该制备方法具有反应条件温和、耗能少、溶剂可回收套用和经济可行高的优点，其产率达60％；第三，N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2- 三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯作为杂质对氟酰脲药效的影响评估以及其在农产品上残留的安全评估。

N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯，其分子结构式为式I：

为了便于对N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6- 二氟-苯甲眯进行研究，现提出一种N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的制备方法，包括如下步骤：

S1：制备3-氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺，以2-氯-4- 氨基苯酚和全氟甲基乙烯基醚为原料，在碱性环境下进行加成反应，得3-氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺，反应式为：

S2：制备N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯，以步骤S1制备的3-氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基] 苯胺和2，6-二氟苯乙腈为原料，经加成反应，得N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟 -2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯，反应式为：

优选的技术方案是，所述步骤S1的具体操作为：将2-氯-4-氨基苯酚溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，同时加入一定量的氢氧化钾或氢氧化钠，室温下搅拌，然后缓慢通入一定量的全氟甲基乙烯基醚气体，升温反应至40℃，搅拌反应4h，冷却至室温，将反应产物混合液依次经过萃取、洗涤、干燥和柱层析，得3-氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基) 乙氧基]苯胺，其中2-氯-4-氨基苯酚∶全氟甲基乙烯基醚∶氢氧化钾或氢氧化钠∶全氟甲基乙烯基醚的摩尔比为1∶3∶2∶3。

进一步优选的技术方案还有，所述步骤S2的具体操作为：将3- 氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺溶解于DMF中，同时加入 2，6-二氟苯乙腈和醋酸胺，升温至80℃，搅拌反应12h，冷却至室温，将反应产物混合液依次经过萃取、洗涤、浓缩和柱层析，得N-[3-氯 -4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯，其中3-氯 -4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺∶2，6-二氟苯乙腈∶醋酸胺的摩尔比为1∶1.5∶2。

为了便于对N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6- 二氟-苯甲眯进行晶体结构分析，现提出一种N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2- 三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯晶体的培养方法，将步骤S2 制备的N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯溶于甲醇溶剂中，室温条件下，静置2～5天，析出晶体。

为了便于上述N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的推广应用，现提出一种N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2- 三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的用途：作为杂质对氟酰脲药效的影响评估以及其在农产品上残留的安全评估。

本发明的优点和有益效果在于：

本发明提出了一种在氟酰脲杂质中含量较高的N-[3-氯-4-(1，1，2- 三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的结构信息及其制备方法，其制备方法为：以2-氯-4-氨基苯酚和全氟甲基乙烯基醚为起始原料，在碱性环境下反应，得到中间体3-氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺；然后再以DMF为溶剂，中间体3-氯-4-[1，1，2- 三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺与2，6-二氟苯乙腈发生反应，将反应产物混合液经萃取，洗涤、浓缩和柱层析等处理工序，最终得N-[3-氯 -4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯纯品，收率达60％；本发明制备方法中两步合成反应均采用DMF做溶剂，步骤 S2中的DMF溶剂可回收套用至步骤S1中；另外该制备方法具有反应条件温和、耗能少、经济可行高的优点；N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯作为杂质对氟酰脲药效的影响评估以及其在农产品上残留的安全评估。

附图说明

图1是实施例1中N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的分子结构式；

图2是实施例1中N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的1H NMR图谱；

图3是实施例1中N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的MS图谱；

图4是实施例1中N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的高效液相色谱图；

图5是实施例1中N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的晶体结构图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

采用本发明制备方法制备N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯，包括如下步骤：

S1：取一250mL三口烧瓶，加入2-氯-4-氨基苯酚(10g，0.07mol)，加入DMF 150mL，后加入氢氧化钾(7.98g，0.14mol)室温下搅拌，然后缓慢加入全氟甲基乙烯基醚(34g，0.21mol)，升温至40℃，搅拌反应4h，并用薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)检测反应进程，TLC所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶液(二者体积比为3∶1)，TLC检测反应完成后冷却至室温，并将反应产物混合液依次经萃取、洗涤、干燥和柱层析分离纯化，得到中间体3-氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺(15.1g)，收率为70％。

S2：将3-氯-4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙氧基]苯胺(6.2g，0.02mol) 溶解于DMF(50mL)中，同时加入2，6-二氟苯乙腈(4.17g，0.03mol) 和醋酸胺(3.08g，0.04mol)，升温至80℃，搅拌反应12小时，TLC 检测反应进程，TLC所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶液(二者体积比为3∶1)，反应完成后冷却至室温，并将反应产物混合液依次经萃取、洗涤、干燥和柱层析分离纯化，得N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2- 三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯白色固体(5.3g)，收率为59％。

S3：将步骤S2制备的N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)- 苯基]-2，6-二氟-苯甲眯(100mg)溶解于5mL甲醇溶剂中，室温条件下，静置2～5天，自然挥发溶剂析出晶体。

N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的分子结构式见附图1；

用BUUKER AV-400型核磁共振仪对步骤S2制备的N-[3-氯 -4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯白色固体进行核磁共振分析，结果见附图2；

用Thermo LTQ-orbitrap XL质谱仪对步骤S2制备的N-[3-氯 -4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯白色固体进行质谱分析，结果见附图3；

用高效液相色谱仪对步骤S2制备的N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯白色固体进行纯度分析，结果见附图4；

用Bruker Smart Apex CCD单晶衍射仪对步骤S3培养的N-[3- 氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯单晶进行结构分析，选取大小为0.15mm×0.12mm×0.10mm的无色晶体进行晶体结构测定，采用Bruker Smart Apex CCD单晶衍射仪，使用经过石墨单色器单色化的MoK。射线(λ＝0.71073nm)，以φ～ω扫描方式收集衍射数，结果见附图5。

附图2核磁氢谱数据为1H-NMR：δppm 7.541(s，1H)，7.343 to 7.404(d，1H)，7.208to 7.242(d，2H)，7.108 to 7.126(d，1H)，7.037 to 7.076(t，2H)，6.678(s，1H)，6.542 to6.560(d，1H)，与N-[3-氯 -4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯分子式 C₁₆H₉ClF₈N₂O₂中氢原子出峰位置一致；

附图3质谱数据表明，用质谱仪(Thermo LTQ-orbitrap XL)，溶剂甲醇，Positivepolarity ESI(+)/ESI，质谱ESI(+)结果[M+H]+的m/z 为449.02976，可以推测样品分子量为448，与C₁₆H₉ClF₈N₂O₂理论分子量相符；

附图4，液相色谱图显示，产物的归一含量为98.78％；

附图5，经过SHELXTL作图软件解出化合物的晶体结构，从晶体结构图5上可以看出晶体结构与N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的分子结构式一致。

为了便于上述N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的推广应用，现提出一种N-[3-氯-4-(1，1，2-三氟-2- 三氟甲氧基-乙基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲眯的用途：作为杂质对氟酰脲药效的影响评估以及其在农产品上残留的安全评估。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。