具体实施方式

实施例1本发明中药组合物的制备(一)

按重量份配比称取柴胡9份、枳实9份、葛根15份、升麻3份、黄芩9份、黄连6份、焦栀子9份、生白术9份、生黄芪15份、党参12份。

实施例2本发明中药组合物的制备(二)

按重量份配比称取柴胡5份、枳实5份、葛根10份、升麻1份、黄芩5份、黄连2份、焦栀子5份、生白术5份、生黄芪10份、党参8份。

实施例3本发明中药组合物的制备(三)

按重量份配比称取柴胡13份、枳实13份、葛根20份、升麻5份、黄芩13份、黄连10份、焦栀子13份、生白术13份、生黄芪20份、党参16份。

实施例4本发明中药组合物的制备(四)

按重量份配比称取柴胡7份、枳实7份、葛根13份、升麻2份、黄芩7份、黄连4份、焦栀子7份、生白术7份、生黄芪13份、党参10份。

实施例5本发明中药组合物的制备(五)

按重量份配比称取柴胡11份、枳实11份、葛根18份、升麻4份、黄芩11份、黄连8份、焦栀子11份、生白术11份、生黄芪18份、党参14份。

实施例6本发明中药组合物的制备(六)

按重量份配比称取柴胡12份、枳实12份、葛根15份、升麻3份、黄芩12份、黄连6份、焦栀子12份、生白术12份、生黄芪15份、党参12份。

实施例7本发明中药组合物的制备(七)

按重量份配比称取柴胡10份、枳实10份、葛根15份、升麻3份、黄芩10份、黄连6份、焦栀子10份、生白术10份、生黄芪15份、党参12份。

实施例8本发明中药组合物的制备(八)

按重量份配比称取柴胡9份、枳实9份、葛根13份、升麻3份、黄芩9份、黄连6份、焦栀子9份、生白术9份、生黄芪13份、党参12份。

实施例9本发明中药组合物的制备(九)

按重量份配比称取柴胡9份、枳实9份、葛根15份、升麻5份、黄芩9份、黄连6份、焦栀子9份、生白术9份、生黄芪15份、党参12份。

实施例10本发明中药组合物的制备(十)

按重量份配比称取柴胡6份、枳实6份、葛根15份、升麻3份、黄芩6份、黄连6份、焦栀子6份、生白术6份、生黄芪15份、党参12份。

实施例11本发明中药组合物水煎剂的制备(十一)

按照实施例1-10任一所述的重量份配比称取各原料药，混匀，加入3-5倍的水，文火煎煮30-60分钟，(两层医用纱布)过滤，收集滤液即得水煎剂。

实施例12本发明中药组合物颗粒剂的制备(十二)

按照实施例1-10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。稠膏进行喷雾干燥，得干膏细粉。将干膏细粉加入糊精，混合均匀，按常规方法制粒，干燥，制成颗粒剂。

实施例13本发明中药组合物片剂的制备(十三)

按照实施例1-10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。将干膏细粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，按常规方法制粒，干燥，加入硬脂酸镁、二氧化硅，混匀，按常规方法压片，制成分散片。

实施例14本发明中药组合物胶囊剂的制备(十四)

按照实施例1-10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.15的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，按常规方法加入空心胶囊，制成胶囊剂。

实施例15本发明中药组合物滴丸剂的制备(十五)

按照实施例1-10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.18的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到细粉。加入适量水或/和黄酒，制成水丸剂。或加入适量乙醇和大豆油制成软材，软材用微丸制丸机制丸，干燥，过筛，制成微丸。或以聚乙二醇为基质、二甲基硅油为冷凝液，滴制成丸，制成滴丸剂。

实施例16本发明中药组合物口服液的制备(十六)

按照实施例1-10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。按常规方法取甜菊糖溶解于纯水中，加入苯甲酸钠、纯化水，与稠膏混合均匀，制成口服液。

实施例17本发明中药组合物的临床试验

1临床资料

诊断标准：

西医诊断标准：参照中华医学会糖尿病分会《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中2型糖尿病诊断标准，典型糖尿病症状加上随机血糖≥11.1mmol/L或加上空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L或加上OGTT 2h血糖≥11.1mmol/L或加上HbA1c≥6.5％，无糖尿病典型症状者，需改日复查确认。

中医诊断标准：参考《中药新药治疗消渴病的临床研究指导原则》中“消渴病”的诊断标准且辩证属“肝胃郁热”证型者，主症为口渴喜饮，小便频多，少气懒言，脘腹胀满，头身困重；次症为大便不爽、大便频多、倦怠乏力、舌苔腻、黄，脉弦滑或细滑。计分标准见表1。

表1中医症状积分评价内容

1.1纳入标准

1)符合上述西医诊断标准；2)符合上述中医诊断标准，辨证为肝胃郁热型；3)在上海市中医医院门诊就诊的T2DM患者，年龄18-85岁，基础用药为二甲双胍合并磺脲类药物降糖，糖化血红蛋白在7.0-8.5％之间的患者；4)自愿参加并签署知情同意书。

1.2排除标准

糖尿病严重并发症者、重度感染性疾病、严重肝肾功能不全、急性心脑血管疾病、精神病患者；试验期间服用其他影响血糖药物者；1型糖尿病患者、妊娠期或哺乳期妇女、过敏体质者；不合作者(中途退出或者配合差者)。

1.3一般资料

收集2020年2月-2020年12月在上海市中医医院内分泌科门诊就诊的T2DM患者，按随机数字表法分为观察组与对照组，每组53例。临床观察结束后，治疗组脱落1例，对照组脱落2例，最终纳入统计的共收集103例。观察组52例，年龄32-85岁；对照组51例；年龄34-81岁；两组间一般资料(年龄、性别、病程、体重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、FINS)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获得临床实验注册号(ChiCTR1800019287)。

表2试验组与对照组患者基线资料的比较

注：BMI为体质指数；FPG为空腹血糖；2hPBG为餐后2h血糖；HbA1c为糖化血红蛋白；FINS为空腹胰岛素；HOMA-IR为稳态模型评估胰岛素抵抗指数。

2方法

2.1治疗方法

两组患者均进行糖尿病基础治疗，包括饮食控制、运动治疗，其基础用药均为二甲双胍合并磺脲类药物(包括格列美脲，格列齐特缓释片，格列喹酮，格列吡嗪缓释片等)降糖，患者基本药物均维持原剂量服用。

表3两组基础用药情况比较

观察组：加用本发明中药组合物(清肝补脾降糖饮)治疗，组方：柴胡9份、枳实9份、葛根15份、升麻3份、黄芩9份、黄连6份、焦栀子9份、生白术9份、生黄芪15份、党参12份。由本院中药制剂科煎制，浓煎1剂/天，早晚饭前1h服。

对照组：加用磷酸西格列汀(捷诺维，默沙东公司，每日1次，每次100mg)口服。

两组患者均治疗12周。

2.2观察指标和方法

2.2.1中医证候积分

症状积分评价内容详见表1。于治疗前后各计1次。

2.2.2血糖指标评估

采集患者清晨空腹静脉血及餐后2h静脉血2ml，离心后取上层血清，干化学法(GOD氧化酶法)检测空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(PBG)。HbA1c水平测定采用色谱法测定，患者清晨空腹抽取静脉血2mL，置于EDTA抗凝管中。于治疗前后各检测1次，疗程结束后计算血糖达标率(HbA1c＜7％)。

2.2.3动态血糖监测指标及血糖变异性变化情况

对入组患者在疗程结束时行实时动态血糖监测，监测系统由一次性血糖传感器(MQ-GS型)、血糖发射器(MQ-TS型)、血糖接收器(MQ-RS型)、用户分析软件(MQ-RGMS型)组成。血糖监测仪来自湖州美奇医疗器械有限公司[产品型号：RGMS-1，国械准注：20173400694]。每3min记录1次血糖值，血糖值通过皮下传感电极传送至血糖接收器，连续监测72h，安装当天为系统调试日。动态血糖监测观察指标包括：MBG(平均血糖)、TIR(TIR定义为24h内葡萄糖在3.9-10.0mmol/L范围内的时间百分比)、TAR、TBR；血糖变异性包括：CV(变异系数)、SDBG(葡萄糖标准差)、MAGE(有效波动平均幅度)。广义的TIR可包括葡萄糖处于不同范围内的时间，理论上包括葡萄糖高于目标范围时间≥11.1mmol/L(TAR)和葡萄糖低于目标范围＜3.9mmol/L(TBR)的时间占比，TAR和TBR分别可用于评估患者高血糖及低血糖情况。

2.2.4空腹胰岛素(FINS)水平和胰岛素抵抗指数

分别在治疗前后抽取患者空腹肘静脉血2mL，4000r/min离心10min，分离血清后保存于-20℃冰箱待检验，采用罗氏电发光法检测空腹胰岛素(FINS)水平，并根据FPG、FINS值计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

HOMA-IR＝(FINS×FPG)/22.5。

2.2.5安全性观察

治疗前后检测患者的血常规、尿常规、肝功能、肾功能等，记录两组治疗过程中的不良反应。

2.3统计学方法

统计学分析采用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两样本独立t检验，配对资料采用配对t检验；计数资料以例数表示，比较采用x²检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

3结果

3.1中医证候积分的变化

治疗前两组中医症状积分无显著差异；治疗后两组的症状积分均下降，与治疗前相比均有统计学意义；治疗后观察组积分显著低于对照组(P<0.05)，说明加用中药组对于改善患者症状积分明显优于西格列汀组，见表4。

表4两组2型糖尿病患者治疗前后中医证候积分比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，^△P＜0.05。

3.2治疗后血糖达标率的比较

尽管患者实际管理目标是个体化的，但评估效果所采用的标准通常不考虑具体个体化目标，而采用指南要求的一般控制标准。结果显示观察组的糖化血红蛋白达标率46.2％，高于对照组的23.5％(P＜0.05)，见表5。

表5两组治疗后血糖达标率情况比较[n(％)]

3.3治疗后两组动态血糖指标及血糖变异性变化情况

治疗前两组MAGE、TIR、TAR、TBR均无明显差异，治疗后两组均显著改善，与治疗前相比均有统计学意义；治疗后，两组患者MAGE、TIR、TAR、TBRV比较，P值均大于0.05，差异无统计学意义，见表6。

表6两组2型糖尿病患者治疗后动态血糖指标及血糖变异性变化情况比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，^△P＜0.05。

3.4血糖水平比较

两组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c水平均显著降低(P均＜0.05)，治疗后两组间比较无统计学差异，见表7。

表7两组2型糖尿病患者治疗前后血糖指标水平比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，^△P＜0.05。

3.5空腹胰岛素(FINS)水平和胰岛素抵抗指数的比较

两组治疗后FINS水平和HOMA-IR均较治疗前显著降低(P均＜0.05)，治疗后两组间比较无显著差异，见表8。

表8两组患者治疗前后胰岛β细胞功能指标的比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，^△P＜0.05。

3.6两组患者不良反应发生情况比较

观察组无不良反应发生。对照组患者发生轻度恶心2例，症状可伴随治疗自行缓解；一过性腹泻1例，在治疗的第3天出现，次日自行好转。两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表9。

表9两组患者降糖药物不良反应发生情况比较[n(％)]

4讨论

本实验显示观察组中医证候评分，血糖达标率均显著优于对照组；两组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均较治疗前显著降低，治疗后两组间比较未见组间差异；治疗后两组MAGE、TIR、TAR、TBR均较治疗前有显著改善，治疗后两组间比较无明显差异；说明清肝补脾降糖饮疗效和西格列汀疗效降糖疗效相当，清肝补脾降糖饮治疗2型糖尿病能够有效提高TIR水平，从稳态上提高患者的降糖效果，具有临床优势和安全性。治疗后两组间血糖水平及TIR比较均未达到统计学差异，可能与治疗时间不够长有关，导致治疗结果差异不够大。

本发明中药组合物中以柴胡为君，升胆气，利疏泄，促进脾胃运化及升降，正如《脾胃论·脾胃虚实传变论》中“胆气春升，则余脏从之也”；又加升麻、葛根相伍，以助升发脾胃之气，复运化，利枢机，意在先治脾阳下陷；黄芪、党参、白术为臣，益气健脾，借风药之力上行，脾旺则清阳不陷，而阴火不生；黄芩、黄连、焦栀子为臣，佐清热燥湿泻阴火，枳实行气消积，诸药合用，共奏补脾胃、升阳气、泻阴火之功。此方寒热并用，攻补兼施，临床适用于以脾失健运为本、肝胃郁热为标的虚实夹杂、寒热错杂之证，全方也遵循了《难经》中“惟当以甘温之剂，补其中，升其阳，甘寒以泻其火则愈”的法则。近年西医的研究发现，炎症反应及氧化应激反应参与T2DM的发生和发展，炎性因子和氧自由基表达异常可引起脂肪组织巨噬细胞浸润，阻断胰岛素信号传导通路，进而导致胰岛素抵抗，血糖升高。这与方中药物具有免疫调节作用有关，黄芪、党参既能增强免疫应答，又能抑制免疫过亢；升麻、柴胡改善炎症；大量的动物和临床研究表明黄芩、黄连、焦栀子对代谢性疾病具有良好的治疗作用，其中黄连素可以促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，抑制脂肪合成，减轻脂肪组织纤维化，减少肝脂肪变性，改善肠道微生物环境等方面均有改善作用。本发明中药组合物可能在多种炎症通路中发挥了其降糖作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。