一种硫代葡萄糖类化合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种硫代葡萄糖类化合物及其制备方法 (Thioglucose compound and preparation method thereof ) 是由 陈艳君 李爱元 杨伟群 汪泠 于 2021-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种硫代葡萄糖类化合物,具有如下通式为：其中,R选自H或乙酰基。并提供了所述硫代葡萄糖类化合物的制备方法,该合成方法原料易得,生产成本低,适合工业化生产。(The invention provides a thioglucose compound, which has the following general formula:)
技术领域
本发明属于化学合成
技术领域
，具体涉及一种硫代葡萄糖类化合物及其制备方法。背景技术
5-硫代葡萄糖是葡萄糖环内氧原子被硫原子所取代形成的新型单糖化合物，这一单糖具有一些良好的化学性质和生物活性。文献报道5-硫代葡萄糖具有一定抗肿瘤活性；另外，它能抑制男性精子的生成，可作为男性避孕药；此外，5-硫代葡萄糖可以模拟葡萄糖，是合成活性化合物的关键原料，比如合成具有免疫抑制活性KRN7000类似物，抗糖尿病SGLT-2抑制剂等。然后目前关于5-硫代葡萄糖及其衍生物的合成方法的文献报道并不多见。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种新颖的5-硫代葡萄糖或1,2,3,4,6-五乙酰基5-硫代葡萄糖的合成方法，该合成方法原料易得，生产成本低，适合工业化生产。
本发明一个方面提供了一种硫代葡萄糖类化合物，所述硫代葡萄糖类化合物的结构式为：
其中R选自H或乙酰基。
当R为H时，结构式如下所示：
当R为乙酰基(Ac)时，结构式如下所示：
本发明另一个方面提供了上述硫代葡萄糖类化合物的制备方法，当R为H时，所述硫代葡萄糖类化合物的制备方法包括以下步骤：
a、化合物2溶于有机溶剂中，并加入有机碱，溶液冷却至-4～4℃后滴加酰氯，滴加完毕后在室温条件下反应2～5h，反应液倒入-4～4℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液萃取，浓缩，浓缩物倒入-4～4℃的水中，获得的固体水洗后为化合物3；
b、将化合物3溶解在乙酸水溶液中，45～65℃反应10～15h，浓缩、干燥获得化合物4；
c、化合物4溶于有机溶剂中，并加入有机碱，溶液冷却至-4～4℃后滴加酰氯，滴加完毕后在室温条件下反应2～5h；反应完成后继续加入有机碱，溶液冷却至-4～4℃后滴加甲磺酰氯，滴加完毕后在室温条件下反应1.5～3h，反应液倒入-4～4℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液萃取，萃取相洗涤、干燥、浓缩、柱层析获得化合物5；
d、将化合物5溶于溶剂中，加入碱性催化剂，室温下反应8～12h，反应液倒入-4～4℃的饱和食盐水中，分液萃取，萃取相洗涤、干燥、浓缩获得化合物6；
e、将化合物6溶于甲醇，加入硫脲室温反应36～60h，反应液浓缩、柱层析得化合物7；
f、将化合物7与乙酸钠、乙酸酐以及冰醋酸混合加热回流8～12h，反应液倒入饱和食盐水中，分液萃取，萃取相洗涤、干燥、浓缩后，溶于甲醇中，并用甲醇钠调节pH至9.5～10.5，无氧条件下反应1～4h，阳离子树脂中和后，浓缩、纯化得化合物1a；
当R为乙酰基时，所述硫代葡萄糖类化合物的制备方法包括以下步骤：
a、化合物2溶于有机溶剂中，并加入有机碱，溶液冷却至-4～4℃后滴加酰氯，滴加完毕后在室温条件下反应2～5h，反应液倒入-4～4℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液萃取，浓缩，浓缩物倒入-4～4℃的水中，获得的固体水洗后为化合物3；
b、将化合物3溶解在乙酸水溶液中，45～65℃反应10～15h，浓缩、干燥获得化合物4；
c、化合物4溶于有机溶剂中，并加入有机碱，溶液冷却至-4～4℃后滴加酰氯，滴加完毕后在室温条件下反应2～5h；反应完成后继续加入有机碱，溶液冷却至-4～4℃后滴加甲磺酰氯，滴加完毕后在室温条件下反应1.5～3h，反应液倒入-4～4℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液萃取，萃取相洗涤、干燥、浓缩、柱层析获得化合物5；
d、将化合物5溶于溶剂中，加入碱性催化剂，室温下反应8～12h，反应液倒入-4～4℃的饱和食盐水中，分液萃取，萃取相洗涤、干燥、浓缩获得化合物6；
e、将化合物6溶于甲醇，加入硫脲室温反应36～60h，反应液浓缩、柱层析得化合物7；
f、将化合物7与乙酸钠、乙酸酐以及冰醋酸混合加热回流8～12h，反应液倒入饱和食盐水中，分液萃取，萃取相洗涤、干燥、浓缩后，溶于甲醇中，并用甲醇钠调节pH至9.5～10.5，无氧条件下反应1～4h，阳离子树脂中和后，浓缩得化合物1a；
g、将化合物1a溶解于有机碱中，溶液冷却至-4～4℃后加入乙酸酐和4-二甲氨基吡啶，室温下反应8～15h后，浓缩、柱层析得化合物1b。
作为优选，步骤a和步骤c的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种。化合物2加入有机溶剂中，形成化合物2浓度为0.2～1mol/L的溶液；化合物4加入有机溶剂中，形成化合物2浓度为0.2～1mol/L的溶液。
作为优选，步骤a、步骤c以及步骤g的有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺中的一种或一种以上。
进一步优选，步骤a、步骤c第一次加入的有机碱以及步骤g的有机碱为吡啶，步骤c第二次加入的有机碱为三乙胺。
作为优选，步骤a的酰氯为乙酰氯、苯甲酰氯、特戊酰氯中的一种；步骤b的酰氯为苯甲酰氯、特戊酰氯中的一种。当步骤a的酰氯为乙酰氯时，化合物3中的R1为乙酰基(Ac)；当步骤a的酰氯为苯甲酰氯时，化合物3中的R1为苯甲酰基(Bz)；当步骤a的酰氯为特戊酰氯时，化合物3中的R1为特戊酰基(Piv)。当步骤b的酰氯为苯甲酰氯时，化合物5中的R2为苯甲酰基；当步骤b的酰氯为特戊酰氯时，化合物5中的R2为特戊酰基。
作为优选，步骤a中，化合物2、有机碱、酰氯的摩尔比为1：(1.5～2.5)：(1.0～1.5)。
作为优选，步骤b中，乙酸水溶液中乙酸的体积分数为65～80％。
作为优选，步骤c中，化合物4、第一次加入的有机碱、酰氯的摩尔比为1：(1.1～1.6)：(1.0～1.3)，化合物4、第二次加入的有机碱、甲磺酰氯的摩尔比为1：(2.0～2.6)：(1.0～1.3)。
作为优选，步骤d的溶剂为无水甲醇和二氯甲烷以体积比(3～5)：1形成的混合溶剂。
作为优选，步骤d中，化合物5、碱性催化剂的摩尔比为1：(1～1.6)，步骤e中，化合物6、硫脲的摩尔比为1：(4～6)。
作为优选，步骤d中碱性催化剂为碳酸钾、甲醇钠、碳酸钠、乙醇钠中的一种或多种。
作为优选，步骤f中，乙酸钠与化合物7的质量比为(1.5～3)：1，乙酸钠重量g与乙酸酐体积ml和冰醋酸体积ml的比值为1：(1.2～1.6)：(0.9～1.2)。化合物7与乙酸钠、乙酸酐以及冰醋酸混合后加热至130～150℃进行回流反应。
本发明相对于现有技术具有如下有益效果：
1、本发明成功研制了制备5-硫代葡萄糖以及1,2,3,4,6-五乙酰基5-硫代葡萄糖的新路线；
2、本发明可以同时制备5-硫代葡萄糖和1,2,3,4,6-五乙酰基5-硫代葡萄糖；
3、本发明制备5-硫代葡萄糖、1,2,3,4,6-五乙酰基5-硫代葡萄糖的原料易得，成本低；
4、本发明制备5-硫代葡萄糖、1,2,3,4,6-五乙酰基5-硫代葡萄糖的反应条件温和，操作简单、安全系数高，产物产率高，适合工业化大规模生产；
5、本发明的硫代葡萄糖类化合物制备方法简单高效、环境友好。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步描述说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于帮助理解本发明，不用于本发明的具体限制。如果无特殊说明，本发明的实施例中所采用的原料均为本领域常用的原料，实施例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。
本发明的室温定义为18～37℃范围内任一温度值。
产率＝实际获得的产物质量/理论获得的产物质量*100％。
实施例1
本实施例合成5-硫代葡萄糖的步骤如下：
a、将化合物2(260g，1.0mol)溶解在无水二氯甲烷(1.5L)并加入无水吡啶Py(2mol)，溶液用冰水冷却至0℃后滴加苯甲酰氯BzCl(126mL,1.1mol)，滴加完成后在室温条件下反应3h，反应完成后将反应液慢慢倾倒到0℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液用二氯甲烷萃取，萃取相浓缩，获得的油状物倒入0℃水中出现固体，固体3次水洗后直接下一步反应。
b、将步骤a获得的固体(化合物3)溶解在500ml乙酸水溶液(乙酸水溶液中乙酸的体积分数为70％)中，并在60度搅拌反应12h，浓缩除去溶剂，浓缩物在50℃下真空干燥3h，获得的物质不经分离纯化直接用于下步反应。
c、将步骤b获得的物质(化合物4)溶于无水二氯甲烷(1.5L)并加入无水吡啶(1.4mol)，溶液用冰水冷却到0℃后滴加特戊酰氯PivCl(118.76mL,1.05mol)，滴加完成后在室温条件下反应3.5h，反应完成后继续加入三乙胺(334mL，2.4mol)，冷却到0℃后滴加甲磺酰氯MsCl(83.6mL,1.08mol)至反应液中，滴加完毕后在室温反应搅拌2h，反应完成后将反应液慢慢倾倒到0℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液用二氯甲烷萃取，萃取相经水洗、1mol/L盐酸水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，减压柱层析(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝8:1(体积比))得白色固体产品446g(产率：91.7％)。
所得产物的表征数据为：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)8.06-8.08(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.47-7.51(m,2H),5.99(d,J＝3.6Hz,1H),5.57(d,J＝2.8Hz,1H),5.23-5.26(m,1H),4.75(dd,J＝12.8,2.01H),4.68(d,J＝4.0Hz 1H),4.61,(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),4.31(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.98(s,3H),1.57(s,3H),1.35(s,3H),1.26(s,9H)；
13C NMR(101M Hz,CDCl3)177.9,165.4,133.6,129.9,129.1,128.5,112.8,105.1,83.1,76.7,74.2,63.2,38.9,27.2,26.7,26.2。HRMS(ESI+)Cacl for(C22H30O10S+NH4 +):504.1898,Found 504.1900。
d、将步骤c获得的固体(化合物5)(200g，411.5mmol)溶解在无水甲醇和二氯甲烷以体积比4：1形成的混合溶剂中，加入碳酸钾(535mmol)，室温下反应10h，反应液倒入0℃的饱和食盐水中，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩获得油状物；
e、将步骤d获得的油状物(化合物6)溶于250ml无水甲醇，加入硫脲(156g，2058mmol)室温反应48h，反应液浓缩、水洗、减压柱层析(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(体积比))得到油状产物75.6g(产率84.3％)；
所得产物的表征数据为：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)5.99(d,J＝3.6Hz,1H),4.55(d,J＝3.6Hz,1H),4.24(s,1H),3.61(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.12-3.16(m,1H),5.99(d,J＝6.0,0.8Hz,1H),2.45-2.49(m,2H)；
13C NMR(101M Hz,CDCl3)111.98,105.51,86.14,84.96,76.27,29.65,26.78,26.18,25.09。
HRMS(ESI-)Cacl for(C22H30O10S-H):217.0540,Found 217.0536。
f、将步骤e获得的油状产物(化合物7)(75g，344mmol)与乙酸钠(150g)、乙酸酐(225mL)以及冰醋酸(150ml)混合后加热至140℃回流10h，反应液倒入饱和食盐水中，然后乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物溶解在70ml无水甲醇中，用甲醇钠调节pH至10，无氧条件下反应2小时后用阳离子树脂中和，浓缩得油状物。油状物用反相硅胶柱析得化合物1a 5-硫代葡萄糖62.0g(92.0％)；
所得产物的表征数据为：
1H NMR(400M Hz,D2O)4.91(d,J＝2.8Hz,1H,1α),3.90-3.72(m,2.60H),3.52-3.68(m,1H),3.43-3.59(m,2.6H),3.12-3.22(m,1.2H),2.89-2.93(m,0.2H)
实施例2
本实施例合成1,2,3,4,6-五乙酰基5-硫代葡萄糖的步骤如下：
步骤a-e的步骤同实施例1；
f、将步骤e获得的油状产物(化合物7)(75g，344mmol)与乙酸钠(150g)、乙酸酐(225mL)以及冰醋酸(150ml)混合后加热至140℃回流10h，反应液倒入饱和食盐水中，然后乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物溶解在70ml无水甲醇中，用甲醇钠调节pH至10，无氧条件下反应2小时后用阳离子树脂中和，浓缩得油状物。
g、将步骤f获得的油状物(化合物1a)溶解在无水吡啶(400ml)中，溶液冷却到0℃后加入乙酸酐(244ml)和催化量(1.95g)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温下反应12h后，浓缩、水洗、减压柱层析(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝3:1(体积比))得到泡沫状固体125.8g(产率：90.1％)。
所得产物的表征数据为：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)6.17(d,J＝3.2Hz,2H,1α),5.91(d,J＝7.2Hz,1H,1β),5.29-5.46(m,4.60H),5.11-5.26(m,0.5H),4.37-4.43(m,1.5H),4.11-4.21(m,2H)3.54-3.62(m,1H),3.29-3.37(m,0.5H)。
实施例3
本实施例同时合成5-硫代葡萄糖和1,2,3,4,6-五乙酰基5-硫代葡萄糖，具体步骤如下：
a、将化合物2(260g，1.0mol)溶解在无水四氢呋喃(1.0L)并加入无水吡啶Py(2.3mol)，溶液用冰水冷却至-2℃后滴加乙酰氯AcCl(1.3mol)，滴加完成后在室温条件下反应4h，反应完成后将反应液慢慢倾倒到0℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液用二氯甲烷萃取，萃取相浓缩，获得的油状物倒入0℃水中出现固体，固体3次水洗后直接下一步反应。
b、将步骤a获得的固体(化合物3)溶解在600ml乙酸水溶液(乙酸水溶液中乙酸的体积分数为75％)中，并在55℃搅拌反应14h，浓缩除去溶剂，浓缩物在60℃下真空干燥2.5h，获得的物质不经分离纯化直接用于下步反应。
c、将步骤b获得的物质(化合物4)溶于无水四氢呋喃(1.2L)并加入无水吡啶(1.5mol)，溶液用冰水冷却到0℃后滴加苯甲酰氯BzCl(1.2mol)，滴加完成后在室温条件下反应4h，反应完成后继续加入三乙胺(2.5mol)，冷却到0℃后滴加甲磺酰氯MsCl(92.89mL,1.2mol)至反应液中，滴加完毕后在室温反应搅拌2.5h，反应完成后将反应液慢慢倾倒到0℃的碳酸氢钠饱和溶液中，分液用二氯甲烷萃取，萃取相经水洗、1.5mol/L盐酸水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，减压柱层析(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝7:1(体积比))得白色固体产品402.2g(产率：90.6％)。
d、将步骤c获得的固体(化合物5)(182g，410mmol)溶解在无水甲醇和二氯甲烷以体积比5：1形成的混合溶剂中，加入碳酸钠(600mmol)，室温下反应12h，反应液倒入0℃的饱和食盐水中，然后用二氯甲烷萃取2次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩获得油状物；
e、将步骤d获得的油状物(化合物6)溶于300ml无水甲醇，加入硫脲(2400mmol)室温反应48h，反应液浓缩、水洗、减压柱层析(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1(体积比))得到油状产物73.7g(产率82.5％)；
f、将步骤e获得的油状产物(化合物7)(70g，321mmol)与乙酸钠(160g)、乙酸酐(230mL)以及冰醋酸(170ml)混合后加热至145℃回流12h，反应液倒入饱和食盐水中，然后乙酸乙酯萃取4次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物溶解在90ml无水甲醇中，用甲醇钠调节pH至9.8，无氧条件下反应3小时后用阳离子树脂中和，浓缩得油状物。将该油状物的一半直接用反相硅胶柱析得5-硫代葡萄糖(化合物1a)28.5g(90.6％)。
g、将步骤f获得的油状物(化合物1a)的另一半溶解在无水吡啶(210ml)中，溶液冷却到0℃后加入乙酸酐(200ml)和催化量(1.0g)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温下反应12h后，浓缩、水洗、减压柱层析(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝3:1(体积比))得到泡沫状固体58.1g(产率：89.1％)。
本文中所述具体实施例仅是对本发明精神作举例说明，并不限定本发明的保护范围。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。