阅读说明：本技术 一种阿奇霉素中间体的化学合成方法 (Chemical synthesis method of azithromycin intermediate ) 是由 李玉文 马翠丽 刘艳娣 于 2018-07-05 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种阿奇霉素中间体的化学合成方法,具体以红霉素6,9-亚胺醚为起始原料通过硼氢化钾和三氟甲磺酸锌还原,经IR.A-743或ZXC-700树脂辅助水解,高收率得到9-脱氧-9-α-氮杂-9α-同型红霉素A。(The invention relates to a chemical synthesis method of an azithromycin intermediate, which specifically comprises the steps of reducing erythromycin 6, 9-imino ether serving as a starting raw material by potassium borohydride and zinc trifluoromethanesulfonate, carrying out assisted hydrolysis by IR.A-743 or ZXC-700 resin, and obtaining 9-deoxy-9-alpha-aza-9 alpha-homoerythromycin A with high yield.)

一种阿奇霉素中间体的化学合成方法

技术领域

本发明涉及制备阿奇霉素中间体9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A的化学合成方法。

背景技术

阿奇霉素是半合成氮杂大环内酯类抗生素，可以通过其前体9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A合成而得，其方法是对9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A在9a位进行氮甲基化反应而得阿奇霉素。因此，9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A是合成阿奇霉素的关键中间体，对阿奇霉素的合成至关重要。

9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A的合成是由红霉素6,9-亚胺醚还原而得。有三种方法可以实现这种还原转化：（1）将红霉素6,9-亚胺醚以PtO₂为催化剂高压氢化还原而得；（2）在惰性气氛中电化学还原而得；（3）在甲醇溶剂中以硼氢化钠还原而得。方法（1）催化剂昂贵及高压条件，存在成本高及安全隐患，因而不适合于工业化生产；而方法（2）所使用的电解设备昂贵，成本高也不适合于规模化生产；专利US4328334公开了用NaBH₄在4℃的甲醇溶液中还原红霉素6,9-亚胺醚的方法，该法需要大大过量的NaBH₄，并且还原产物是以硼酸络合物的形式存在，需要用盐酸等无机酸进一步水解，水解诱导副反应，产生大量杂质，不适合于工业化生产。专利CN1625560A公布了用少量NaBH₄还原红霉素6,9-亚胺醚和柠檬酸酸性溶液处理反应混合物的方法，中和后可较高收率得到9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A（实际上柠檬酸酸作用有二：一方面酸性水解以硼酸络合物形式存在的还原产物，另一方面在碱性中和反应液时作为螯合剂与硼酸螯合避免已水解的游离的9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A在碱性条件下再次与硼酸络合），但反应混合液中回收柠檬酸非常困难，因而没有工业化前景。

针对以上还原过程存在的缺点，优化还原工艺条件是9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A合成的关键。

发明内容

本发明的目的是提供用于合成阿奇霉素中间体9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A的高效、环保、经济的制备方法。具体步骤如下：(1) 在0-5℃下使用2-3摩尔当量的KBH₄和0.1摩尔当量的三氟甲磺酸锌还原溶解于甲醇中的红霉素6,9-亚胺醚，反应2小时，（2）反应后的溶液中加入10%的盐酸水解所生成的硼酸络合物还原产物，然后加入AmberliteIRA743或ZXC-700树脂，随后用碱液中和至pH=9-10，过滤收集树脂，滤液用醋酸异丙酯或醋酸异丁酯萃取，可以高收率得到9-去氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A，而过滤所得络合了硼酸的树脂可以酸性处理得到硼酸和游离树脂，游离树脂经过再生后可以循环使用，硼酸可以作为副产物回收利用，该还原方法经济、环保，适合于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

向500mL三口瓶中加入红红霉素6,9-亚胺醚（40g, 55mmoL），加入200mL甲醇搅拌溶解，冷却至0℃，分批加入（8.9g, 165mmol）的KBH₄和（1.99g，5.5mmoL），控制温度不高于5℃，搅拌反应2h。向反应混合物中加入200mL水，用10%盐酸调溶液pH=3，搅拌30min后加入100mL醋酸异丁酯及45g IRA-743树脂，然后用20%的氢氧化钠溶液调pH=9.5，搅拌15min后，过滤收集树脂，滤液静置分层，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色泡状固体38.2g，收率93%。

实施例2

向1L三口瓶中加入红红霉素6,9-亚胺醚（80g, 110mmoL），加入400mL甲醇搅拌溶解，冷却至0℃，分批加入（17.8g, 330mmol）的KBH₄和（3.98g，11mmoL），控制温度不高于5℃，搅拌反应2h。向反应混合物中加入400mL水，用10%盐酸调溶液pH=3，搅拌30min后加入200mL醋酸异丙酯及90g ZXC-700树脂，然后用20%的氢氧化钠溶液调pH=9.5，搅拌15min后，过滤收集树脂，滤液静置分层，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色泡状固体76g，收率92.8%。