作为pge2受体调节剂的苯基衍生物

文档序号：1651916 发布日期：2019-12-24 浏览：18次 >En<

阅读说明：本技术 作为pge2受体调节剂的苯基衍生物 () 是由克里斯托夫·波士奥利维尔·康明比欧夫海因茨·弗雷兹伊莎贝尔·利奥蒂尔达维德·波齐于 2018-05-17 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(I)的苯基衍生物,<Image he="422" wi="609" file="DDA0002269184400000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中(R1)n、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及Ar1系如本说明书中所描述,及其通过调节包含肿瘤中免疫系统的再活化的免疫反应来治疗癌症的用途。本发明还涉及新颖的式(III)的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物及其作为药剂的用途、其制备方法、其医药学上可接受的盐及其作为药剂的用途、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物且尤其涉及其作为前列腺素2受体EP2及/或EP4的调节剂的用途。()

作为PGE2受体调节剂的苯基衍生物

【技术领域】

本发明涉及式(I)的苯基衍生物及其通过调节包含肿瘤中免疫系统的再活化的免疫反应来治疗癌症的用途。本发明还涉及新颖的式(III)的嘧啶衍生物及其作为药剂的用途。本发明还涉及包括该等化合物的制备方法、含有一或多种式(I)/式(III)的化合物的医药组合物及其作为PGE2受体EP2(别名PTGER2，别名PGE2受体EP2亚型)及/或EP4(别名PTGER4，别名EP4R，别名PGE2受体EP4亚型)调节剂的用途的相关方面。式(I)/式(III)的化合物可尤其用作单一药剂或与一或多种治疗剂及/或化学疗法及/或放射疗法及/或免疫疗法组合，用于预防/防治或治疗癌症；尤其预防/防治或治疗黑素瘤；肺癌；膀胱癌；肾癌；胃肠道癌症；子宫内膜癌；卵巢癌；子***；及神经母细胞瘤。

【背景技术】

***素E2(PGE2)为可引发与炎症及癌症相关的广泛范围的生物作用的生物活性脂质。PGE2属于脂质的***素家族。环加氧酶(COX)为称为***素的生物介体的合成中的速率限制酶，***素由***素PGD2、PGE2、PGF2α、前列环素PGI2及血栓素TXA2组成。***素经由七种跨膜G蛋白偶合受体(GPCR)的活化来发挥作用，尤其，EP1、EP2、EP3及EP4为PGE2的受体。由PGE2进行的EP2及EP4的活化可刺激腺苷酸环化酶，引起细胞质cAMP含量升高，从而经由其原型效应子蛋白质激酶A起始多个下游事件。此外，PGE2亦能够经由PI3K/AKT及Ras-MAPK/ERK信号传导来进行信号传导。

癌症为全世界死亡的主要原因。肿瘤由异常增殖恶性癌细胞组成，亦由功能支持微环境组成。此肿瘤微环境由细胞、细胞外基质组分及信号传导分子的复合数组组成且通过改变的基质与肿瘤细胞之间的通信建立。随着肿瘤尺寸扩大，其引发不同因子产生，该等因子可帮助肿瘤生长，诸如血管生成因子(促进血管向内生长)，或可帮助避开宿主免疫反应袭击。PGE2为肿瘤中产生的此类免疫调节因子。

确定COX2主要经由PGE2促进肿瘤整体生长且上调且与高百分比的常见癌症，尤其结肠直肠癌、胃癌、食道癌、胰脏癌、乳癌及卵巢癌中的临床结果相关。高COX-2及PGE2表现量与赘生性转型、细胞生长、血管生成、侵袭性、癌转移及免疫逃避相关。

有关COX2经过表现且在胃肠道(GI)癌症(尤其包括食道癌、胃癌及结肠直肠癌)中的癌发生中起重要作用的发现结果产生以下实情：COX抑制剂(昔布(Coxibs))(包括塞内昔布(Celecoxib))及其他非类固醇消炎药(NSAID)(包括阿司匹林(aspirin))属于当今研发过程中研究最多的癌症化学预防剂(关于综述，参见例如Wang R等人,Curr PharmDes.2013；19(1):115-25；Garcia Rodriguez LA等人,Recent Results Cancer Res.2013；191:67-93，Sahin IH等人,Cancer Lett.2014年4月10日；345(2):249-57；Drew DA等人,Nat Rev Cancer 2016,16:173；Brotons C等人,Am J Cardiovasc Drugs.2015年4月；15(2):113)。

除COX2及PGE2以外，EP受体，尤其EP2及EP4亦在多种类型的癌症，尤其胃肠道(GI)癌及胰脏癌中异常过表现。此外，PGE2及/或EP2及/或EP4的过表现与一些癌症类型的疾病进程相关，诸如食道鳞状细胞癌(Kuo KT等人,Ann Surg Onc 2009；16(2),352-60)；肺鳞状细胞癌(Alaa M等人,Int J Oncol 2009,34(3)；805-12)；***癌(Miyata Y等人,Urology 2013,81(1):136-42；Badawi AF and Badr MZ Int J Cancer.2003,103(1):84-90)；头部及颈部鳞状细胞癌(Gallo O等人,Hum Pathol.2002,33(7):708-14)。

根据用昔布进行的研究，在小鼠中，COX1、COX2、微粒体***素E合成酶1(mPTGES1)、EP2或EP4的基因剔除引起不同肿瘤模型中降低的肿瘤发生率及进程。相反，转殖基因小鼠中COX2或mPTGES1的过表现引起增加的肿瘤发生率及肿瘤负荷(关于综述，参见Nakanishi M.及Rosenberg D.W.,Seminars in Immunopathology 2013,35:123-137；Fischer SM等人Cancer Prev Res(Phila)2011年11月；4(11):1728-35；Fulton AM等人Cancer Res 2006；66(20)；9794-97)。

已在小鼠中进行在不同肿瘤模型中使用EP受体拮抗剂或COX2抑制剂抑制肿瘤生长及进程的若干药理学研究。EP拮抗剂及/或COX2抑制剂尤其减少以下实验模型中的肿瘤生长及转移：结肠直肠癌(例如Yang L等人Cancer Res 2006,66(19),9665-9672；Pozzi A.等人JBC 279(28)；29797-29804)、肺癌(Sharma S等人Cancer Res 2005 65(12),5211-5220)、胃肠道癌症(Oshima H等人Gastroenterology 2011,140(2)；596-607；Fu SL等人world J Gastroenterol 2004,10(13)；1971-1974)、乳癌(Kundu N等人,Breast CancerRes Treat 117,2009；235-242；Ma X等人,Oncolmmunology 2013；Xin X等人LabInvestigation 2012,1-14；Markosyan N等人；Breast Cancer Res 2013,15:R75)、***癌(Xu S等人,Cell Biochem Biophys 2014，Terada等人Cancer Res 70(4)2010；1606-1615)、胰脏癌(Al-Wadei HA等人,PLOS One 2012,7(8):e43376；Funahashi H等人,CancerRes 2007,67(15):7068-71)。COX2抑制剂批准用于治疗家族性腺瘤性息肉病(FAP)，其为结肠直肠癌的一种遗传倾向性综合征，但后来因心脏血管副作用而收回。

在机理上，PGE2信号传导主要与肿瘤与基质细胞之间的串扰有关，藉此产生有利于肿瘤生长的微环境。尤其，经由EP2及EP4进行的PGE2信号传导可例如(i)抑制自然杀手细胞的细胞毒性及细胞激素产生，(ii)使肿瘤相关巨噬细胞朝向促肿瘤M2巨噬细胞的极化偏移(参见例如Nakanishi Y等人Carcinogenesis 2011,32:1333-39)，(iii)调节Treg(调节性T细胞)及MDSC(骨髓衍生的抑制细胞)的活化、扩增及效应功能，该两种细胞为在患者及实验动物模型中的肿瘤中积聚的强效免疫抑制细胞(参见例如Sharma S等人,Cancer Res2005,5(12):5211-20；Sinha P等人Cancer Res 2007,67(9),4507-4513；Obermajer N等人,Blood 2011,118(20):5498-5505)；(iv)下调免疫细胞中的IFN-γ、TNF-αIL-12及IL-2表现，诸如自然杀手细胞、T细胞、树突状细胞及巨噬细胞，破坏此等免疫细胞诱导肿瘤细胞凋亡及限制肿瘤形成的能力(参见例如Bao YS等人,Int Immunopharmacol.2011；11(10):1599-605；Kim JG及Hahn YS,Immunol Invest.2000；29(3):257-69；Demeuere CE等人,EurJ Immunol.1997；27(12):3526-31；Mitsuhashi M等人,J Leukoc Biol.2004；76(2):322-32；Pockaj BA等人,Ann Surg Oncol.2004；11(3):328-39)；(v)抑制T细胞的活化、IL-2易反应性、扩增及T细胞毒性，藉此促进局部免疫抑制(参见例如Specht C等人,Int J Cancer200191:705-712)；(vi)抑制树突状细胞的成熟、其呈现抗原及产生IL-12的能力，引起细胞毒性T细胞的顿挫性活化(参见例如Ahmadi M等人,Cancer Res 2008,68(18):7250-9；Stolina M等人,J Immunol 2000,164:361-70)；(vii)通过增强内皮细胞活动性及存活率以及通过增加VEGF(血管内皮生长因子)的表现来调节肿瘤血管生成(形成用于营养物及氧供应的新血管)(参见例如Zhang Y及Daaka Y,Blood 2011；118(19):5355-64：Jain S等人,Cancer Res.2008；68(19):7750-9；Wang及Klein,Molecular Carcinogenesis 2007,46:912-923)；(viii)增强肿瘤细胞存活(经由PI3K/AKT及MAPK信号传导)。关于综述，参见例如Kalinski P,J Immunol 2012,188(1),21-28；Obermajer N等人,Oncoimmunology 1(5),762-4；Greenhough A等人,carcinogenesis 2009,30(3),377-86；Wang D及Dubois RN,Gut2006,55,115-122；Harris SG等人Trends Immunol 2002,22,144-150。

已证实昔布可使肿瘤细胞对放射线及化学疗法敏感且已进行或正在进行组合昔布与放射及/或化学疗法的若干临床试验(关于综述，参见例如Ghosh N等人,PharmacolRep.2010 3月-4月；62(2):233-44；Davis TW等人,Am J Clin Oncol.2003,26(4):S58-61；亦参见Higgins JP等人,Cancer Biol Ther 2009,8:1440-49)。

此外，存在一些证据表明昔布(Coxibs)与以下之间的加成作用及/或协同作用：表皮成长因子受体(EGFR)抑制剂(参见例如Zhang X等人,Clin Cancer Res.2005,11(17):6261-9；Yamaguchi NH等人,J Gastrointest Oncol.2014,5(1):57-66)；及芳香酶抑制剂(参见例如Generali D等人,Br J Cancer.2014；111(1):46-54；Lustberg MB等人,ClinBreast Cancer.2011年8月；11(4):221-7；Falandry C等人,Breast Cancer ResTreat.2009年8月；116(3):501-8；Chow LW等人,J Steroid Biochem Mol Biol.2008,111(1-2):13-7)。

此外，当组合阿司匹林(COX1/2抑制剂)与抗VEGF抗体时，在不同小鼠肿瘤模型中发现加成/协同作用(Motz GT等人；Nat Med 2014 20(6):607)且此组合当前正处于临床试验研究(NCT02659384)中。

最近，已证实若组合不同免疫治疗方法，则可具有增强的抗肿瘤功效。归因于PGE2的免疫调节特性，因此昔布亦与不同免疫治疗方法组合使用。尤其，可在以下情况下观测到加成或甚至协同作用：在大鼠神经胶质瘤模型及小鼠间皮瘤或黑素瘤模型中组合昔布与树突状细胞疫苗接种(Zhang H等人,Oncol Res.2013；20(10):447-55；Veltman JD等人,BMCCancer.2010；10:464；Toomey D等人,Vaccine.2008年6月25日；26(27-28):3540-9)；在小鼠脑瘤中组合昔布与粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)(S等人,Int JCancer.2014年6月1日；134(11):2748-53)；在脑瘤中组合昔布与干扰素γ(IFN-γ)(S等人,Cancer Immunol Immunother.2012,61(8):1191-9)；在小鼠乳癌模型中组合昔布与树突状细胞疫苗接种或GM-CSF(Hahn T等人,Int J Cancer.2006,118(9):2220-31)；及在小鼠间皮瘤模型中组合昔布与腺病毒干扰素β(IFN-β)疗法(DeLong P等人,Cancer Res.2003年11月15日；63(22):7845-52)。由此，亦可设想昔布及/或EP2及/或EP4拮抗剂与以下的加成或甚至协同作用：作用于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)的药剂，诸如抗CTLA-4抗体；抗TIM-3抗体、抗Lag-3抗体；抗TIGIT抗体；或尤其，作用于计划性细胞死亡蛋白质1(PD1)的药剂，诸如抗PD1或抗PDL1(计划性细胞死亡配位体1)抗体(YongkuiLi等人Oncoimmunology 2016,5(2):e1074374；Zelenay S等人,Cell 2015,162；1-14；WO2013/090552，其指示双重EP2及EP4阻断与作用于PD1的药剂的组合的协同作用)。

腺苷为另一种具有消炎特性的内源性因子，其经由表现于各种细胞类型(包括调节性T细胞(Treg))上的胞外核苷酸酶(CD39及CD73)的活性产生(Mandapathil M等人,JBiol Chem.2010；285(10):7176-86)。免疫细胞亦对腺苷起反应，因为其携带ADO的受体，该等受体主要为A2a/A2b类型(Hoskin DW等人,Int J Oncol 2008,32:527-535)。经由腺苷受体及EP2/EP4受体进行的信号传导会聚在细胞质腺苷酸环化酶上，引起cAMP上调。证实腺苷及PGE2在抑制由调节性T细胞介导的免疫反应方面协作(Mandapathil M等人,J BiolChem.2010；285(36):27571-80；Caiazzo E等人,Biochem Pharmacol.2016；112:72-81)。

因此，本发明的EP2及/或EP4拮抗剂可适于单独或与一或多种治疗剂及/或化学疗法及/或放射疗法及/或免疫疗法组合使用；尤其与化学疗法、放射疗法、EGFR抑制剂、芳香酶抑制剂、抗血管生成药物、腺苷抑制剂、免疫疗法(诸如尤其PD1及/或PDL1阻断)或其他靶向疗法组合；用于预防/防治或治疗癌症，特别用于预防/防治或治疗皮肤癌，包括黑素瘤，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌(bladder cancer)，包括膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿道上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；胃肠道癌症，包括结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌及胰脏癌，诸如胰腺癌或胰管癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子***；神经母细胞瘤；***癌，包括去势耐药性***癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管母细胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括***状甲状腺癌；绒膜癌；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；以及病毒诱发的肿瘤。

此外，选择性或双重EP2及/或EP4拮抗剂可适用于若干其他例如对用COX2抑制剂进行的治疗起反应的疾病或病症，其优势在于EP2及/或EP4拮抗剂不应具有在COX2抑制剂情况下发现的潜在心脏血管副作用，该等副作用主要归因于PGI2及TXA2合成的干扰(参见例如Boyd MJ等人,bioorganic and medicinal chemistry letters 21,484,2011)。举例而言，通过COX抑制剂阻断***素产生为选择用于尤其包括发炎性疼痛及痛经的疼痛的治疗。因此，EP2及/或EP4及/或双重EP2/EP4拮抗剂可用于治疗疼痛，尤其发炎性疼痛。来自EP2基因剔除小鼠的证据表明EP2拮抗剂可用于治疗发炎性痛觉过敏(Reinold H等人,JClin Invest 2005,115(3):673-9)。此外，EP4拮抗剂在发炎性疼痛模型中具有有利的活体内作用(例如Murase A,Eur J Pharmacol 2008；Clark P,J Pharmacol Exp Ther.2008；Maubach KA Br J Pharmacol.2009；Colucci J Bioorg Med Chem Lett.2010，Boyd MJ等人,Bioorg Med Chem Lett 2011，Chn Q等人Br J Phramacol 2010，Nakao K等人,JPharmacol Exp Ther.2007年8月；322(2):686-94)。EP2与EP4拮抗剂的组合给药在小鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型中展示关节炎的显著，但部分抑制(Honda T等人J Exp Med2006,203(2):325-35)。

EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂可用于降低女性生育力，亦即证实其在短尾猿中用作避孕药时可防止怀孕(Peluffo MC等人Hum Reprod 2014)。EP2基因剔除小鼠具有降低的生育力、较小每窝产仔数及减小的卵丘扩增(Matsumoto等人,Biology of reproduction2001,64；1557-65；Hitzaki等人,PNAS 1999,96(18),10501-10506；Tilley SL J ClinInves 1999,103(11):1539-45；Kennedy CR等人,Nat Med 1999 5(2):217-20)。

亦存在EP2及/或EP4拮抗剂可用于预防或治疗子宫内膜异位的基本原理：例如EP2、EP3及EP4以及COX2在子宫内膜异位细胞株及组织中过表现(例如Santulli P等人JClin Endocrinol Metab 2014,99(3):881-90)；证实拮抗剂治疗可活体外抑制子宫内膜细胞的黏着(Lee J等人Biol Reprod 2013,88(3):77；Lee J等人Fertil Steril 201,93(8):2498-506)；已证实COX2抑制剂可经由EP2降低小鼠中的子宫内膜子宫内膜(Chuang PC等人,Am J Pathol 2010,176(2):850-60)；及已证实拮抗剂治疗可活体外诱导子宫内膜细胞的凋亡(Banu SK等人,MOl endocrinol 2009,23(8)1291-305)。

双重EP2/EP4拮抗剂或选择性EP2拮抗剂与选择性EP4拮抗剂的组合可具有用于自体免疫性病症的潜在用途；例如已证实其在多发性硬化(MS)的小鼠模型中有效(Esaki Y等人PNAS 2010,107(27):12233-8；Schiffmann S等人,Biochem Pharmacol.2014,87(4):625-35；亦参见Kofler DM等人J Clin Invest 2014,124(6):2513-22)。活体外细胞中EP2/EP 4信号传导的活化(Kojima F等人Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009,89:26-33)将双重或选择性EP2及/或EP4拮抗剂与类风湿性关节炎治疗相关联。又，已在来自骨关节炎(OA)患者的滑液及软骨中报导PGE(2)的含量升高且已证实PGE2经由EP4受体刺激骨关节炎软骨细胞中的基质降解(Attur M等人,J Immunol.2008；181(7):5082-8)。

EP4过表现与患者的动脉粥样硬化斑中增强的发炎反应相关(Cipollone F等人,Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005,25(9)；1925-31)，因此指示EP4及/或双重EP2/EP4拮抗剂可用于斑块稳定化作用及预防/防治急性局部缺血综合征。此外，EP4不足可通过损害巨噬细胞存活率来抑制早期动脉粥样硬化(Babaev VR等人,Cell Metab.2008年12月；8(6):492-501)。

EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂亦适用于治疗肺炎：凋亡细胞的肺内给药显示PGE(2)经由EP2引起白细胞的肺募集之后续损伤及肺炎链球菌的清除，以及增强的活体内IL-10的产生(Medeiros AI等人J Exp Med 2009 206(1):61-8)。

此外，EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂适用于治疗神经变性疾病(关于综述，参见Cimino PJ等人,Curr Med Chem.2008；15(19):1863-9)。EP2受体促进肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的小鼠模型中的炎症进程(Liang X等人,Ann Neurol 2008,64(3):304-14)；已证实COX2抑制剂在中风、帕金森病(Parkinson disease)及ALS的啮齿动物模型中具有神经保护性(关于综述，参见Liang X等人J Mol Neurosci 2007,33(1):94-9)，在用帕金森病毒剂处理的EP2基因剔除小鼠中观测到降低的神经毒性(Jin J等人,J Neuroinflammation 2007,4:2)，PGE2经由EP2使培养的大鼠细胞中的神经退化恶化(Takadera T等人,Life Sci2006,78(16):1878-83)；若与EP2基因剔除小鼠杂交，则在阿尔茨海默病小鼠模型中观测到降低的淀粉样蛋白负荷(Liang X等人J Neurosci 2005,25(44):10180-7；Keene CD等人,Am J Pathol.2010,177(1):346-54)。EP2剔除小鼠避免神经退化性疾病中CD14依赖性/先天性免疫性介导的神经元损坏(Shie FS等人Glia 2005,52(1):70-7)；PGE2经由EP2增加培养的大鼠小神经胶质细胞中的淀粉样蛋白前驱蛋白(APP)表现(Pooler AM等人Neurosci.Lett.2004,362(2):127-30)。EP2拮抗剂限制大脑中由先天性免疫性的活化(LPS的颅内注射)引起的氧化损坏且可用于阿兹海默症或HIV相关痴呆(Montine TJ等人,JNeurochem 2002,83(2):463-70)。在阿尔茨海默病小鼠模型中，可通过EP4的遗传及药理学抑制来改良认知功能(Hoshino T等人,J Neurochem 2012,120(5):795-805)。

EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂亦可适用于治疗常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)：PGE2经由EP2诱导人类肾上皮细胞的囊肿生成；及发现EP2在患者样品中过表现(Elberg G等人,Am J Physiol Renal Physiol 2007,293(5):F1622-32)。

EP4及/或双重EP2/EP4拮抗剂亦可适用于治疗骨质疏松：PGE2主要经由EP4且部分经由EP2刺激骨骼再吸收(Suzawa T等人,Endocrinology.2000年4月；141(4):1554-9)，EP4基因剔除小鼠展示减弱的骨骼再吸收(Miyaura C等人,J Biol Chem 2000,275(26):19819-23)且EP4拮抗剂展示PGE(2)刺激的破骨细胞生成及破骨细胞骨骼再吸收的部分抑制(Tomita M等人,Bone.2002年1月；30(1):159-63)。

WO2008/152093揭示选择性EP2受体调节剂，其包含在位置3处连接至分子的其余部分的吲哚环及无论如何不经直接连接的芳族取代基取代的嘧啶部分。WO2006/044732揭示作为PGD2调节剂的嘧啶化合物，主张其适用于例如治疗过敏性疾病；然而，已在以下实验部分陈述的活体外分析法中测试例如例示化合物CAS 1001913-77-4在EP2与EP4受体上不活化。WO2008/006583揭示作为ALK-5抑制剂的嘧啶衍生物。WO2006/044732及WO2008/039882揭示作为***素D2受体拮抗剂的某些嘧啶衍生物。嘧啶-2-基衍生物揭示于WO2013/020945、WO2012/127032、WO2011/144742、WO2011/022348、WO2009/105220、Bioorg.Med.Chem 2011,21(13)4108-4114及Bioorg.Med.Chem 2011,21(1)66-75中。所主张的其他具有作为抗癌剂的活性的化合物揭示于WO2006/128129、WO2008/008059及Bioorg.Med.Chem 2013,21(2),540-546中。WO2012/149528揭示作为磷酸果糖-激酶的诱导形式的抑制剂的2-甲基-嘧啶衍生物，认为其适用于通过减少肿瘤生长来治疗癌症，该减少肿瘤生长系通过降低癌细胞中极高的糖酵解速率来实现。WO2018/013840、WO2013/163190、WO2015/058067及WO2015/058031揭示与DNA修复过程相互作用的某些DNA-PK抑制剂。认为本发明化合物适用于通过直接调节癌细胞增殖使癌细胞敏感，及增强癌症化学疗法及放射疗法的功效。

【

】

本发明提供式(I)、(II)或(III)的苯基衍生物作为***素2受体EP2及/或EP4的调节剂。某些本发明化合物为EP2与EP4受体的双重拮抗剂。因此，本发明化合物可适用于预防/防治或治疗对EP2受体及/或EP4受体的阻断起反应的疾病，尤其诸如癌症，其中特定方面为通过调节包含肿瘤中免疫系统的再活化的免疫反应来治疗癌症；以及疼痛，尤其包括发炎性疼痛及痛经；子宫内膜异位；动脉粥样硬化患者中的急性局部缺血综合征；肺炎；神经变性疾病，包括肌肉萎缩性侧索硬化、中风；帕金森病、阿尔茨海默病及HIV相关痴呆；常染色体显性多囊性肾病；及控制女性生育力。

【实施方式】

1)本发明的第一方面涉及式(I)化合物

其用于治疗癌症，其中通过调节包含肿瘤中的免疫系统的再活化的免疫反应来治疗该癌症；

其中该癌症尤其为选自以下的癌症：黑素瘤，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；胃肠道癌症，包括结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌及胰脏癌，诸如胰腺癌或胰管癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子***；神经母细胞瘤；***癌，包括去势耐药性***癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成年人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌瘤，包括***状甲状腺癌瘤；绒膜癌；尤文氏肉瘤；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡波氏肉瘤；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；及病毒诱导的肿瘤(尤其诸如选自以下的癌症：黑素瘤；肺癌；膀胱癌；肾癌；胃肠道癌症；子宫内膜癌；卵巢癌；子***；及神经母细胞瘤)；

其中，该化合物任选地与一或多种化学疗法药剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合使用；

其中在式(I)化合物中：

(R¹)_n表示苯环上任选地存在的一、二或三个取代基(亦即，n表示整数0、1、2或3)，其中该等取代基独立地选自(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3))烷氧基(尤其甲氧基)、-S-(C_1-3)烷基(尤其甲基硫烷基)、卤素(尤其氟、氯或溴)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、氰基、羟基、硝基、-CO-O-(C_1-3)烷基(尤其甲氧基羰基)、-NR^N7R^N8，其中R^N7及R^N8独立地表示氢或(C_1-4)烷基，或R^N7及R^N8与其所连接的氮一起形成4元至6元碳环(具体而言，此基团-NR^N7R^N8为甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷-1-基)；

R³表示氢、甲基或三氟甲基(尤其氢)；

R^4a及R^4b独立地表示氢、甲基，或R^4a及R^4b与其所连接的碳原子共同表示环丙-1,1-二基；

R^5a及R^5b独立地表示氢、甲基，或R^5a及R^5b与其所连接的碳原子共同表示环丙-1,1-二基；

Ar¹表示

●苯基，或5或6元杂芳基(尤其5元杂芳基，尤其噻吩基或噻唑基)；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地经单、双或三取代，其中该等取代基独立地选自

■(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基-丙-1-基、叔丁基、3-甲基-丁基)；

■(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；

■(C_1-3)氟烷基，其中该(C_1-3)氟烷基任选地经羟基取代(尤其三氟甲基、2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)；

■(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

■卤素(尤其氟、氯、溴)；

■氰基；

■(C_3-6)环烷基，其中该(C_3-6)环烷基未经取代或经氨基单取代(尤其环丙基、1-氨基-环丙基)；

■含有环氧原子的(C_4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C_4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；

■(C_3-6)环烷基至氧基(尤其环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

■羟基；

■-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-S-CH₂-*、-CF₂-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

●-OH；

●-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

●-NH-SO_2-R^S3，其中R^S3表示(C_1-4)烷基；(C_3-6)环烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_3-6)环烷基-(C_1-3)亚烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_1-3)氟烷基；或-NH₂；

●-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基，或(C_1-4)烷氧基，或-N[(C_1-4)烷基]₂；

●-O-CH₂-O-CO-R^O5，其中R^O5表示(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基；

●-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)；或

●(5-甲基-2-氧代基-[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；

[其中尤其，此类基团-X¹-CO-R^O1表示-COOH、-CO-O-CH₃、-CO-O-C₂H₅、-O-CH₂-COOH、-O-CH(CH₃)-COOH、-O-C(CH₃)₂-COOH、-O-CH₂-CH₂-COOH、-NH-CH₂-COOH、-NH-CH₂-CO-O-CH₃、-NH-CH(CH₃)-COOH、-CO-NH-SO₂-CH₃、-CO-NH-SO₂-C(CH₃)₂、-CO-NH-SO₂-环丙基、-CO-NH-SO₂-C₂H₅、-CO-NH-SO₂-NH₂、-CO-O-CH₂-COOH、-CO-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CO-O-CH₂-CO-N(CH₃)₂、-CO-O-CH₂-O-CO-O-C₂H₅、-CO-O-CH₂-O-CO-丙基、(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-O-CO-、-CH₂-COOH、-CH₂-CO-O-CH₃、-CH₂-CO-O-C₂H₅、-CH₂-CH₂-COOH、-CH＝CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C₂H₅、-CF₂-COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；

■-CO-CH₂-OH；

■

■2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；

■羟基-(C_1-4)烷基(尤其羟基甲基、1-羟基-乙基)；

■二羟基-(C_2-4)烷基(尤其1,2-二羟基乙基)；

■羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

■(C_1-4)烷氧基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；

■-(CH₂)_r-CO-NR^N3R^N4，其中r表示整数0或1；且其中R^N3及R^N4独立地表示氢、(C_1-4)烷基、羟基-(C_2-4)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-4)烷基或羟基(其中较佳地，R^N3及R^N4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NR^N3R^N4的特定实例为-CO-NH₂、-CO-NH(CH₃)、-CO-NH(C₂H₅)、-CH₂-CO-NH₂、-CO-NH-C₂H₄-OH、-CO-NH-C₂H₄-OCH₃或-CO-N(CH₃)₂、-CO-NH-异丙基或-CO-NH-OH)；

■-X²-NR^N1R^N2，其中X²表示-(CH₂)_m-，其中m表示整数0或1；或X²表示-O-CH₂-CH₂-*，其中星号指示连接至-NR^N1R^N2基团的键；且其中

R^N1及R^N2独立地表示氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基-(C_2-4)烷基、(C_3-6)环烷基或(C_2-3)氟烷基；

或R^N1独立地表示氢或(C_1-4)烷基且R^N2独立地表示-CO-H、-CO-(C_1-3)烷基、-CO-(C_1-3)亚烷基-OH或-CO-O-(C_1-3)烷基；

或R^N1及R^N2与其所连接的氮共同形成任选地含有一个环氧或环硫原子的4、5或6元饱和环，其中该环未经取代，或经环碳原子上的氧代基单取代，或经环硫原子上的氧代基双取代；

(尤其此类基团-X²-NR^N1R^N2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、氨基-甲基、甲基氨基-甲基、异丁基氨基-甲基、环丙基氨基-甲基、环丁基氨基-甲基、(2-甲氧基乙基)氨基-甲基、(2,2,2-三氟-乙基)-氨基；或-NH-CO-H、-N(C₂H₅)-CO-H、-NH-CO-C₂H₅、-NH-CO-CH₂-CH₂-OH、-NH-CO-O-CH₃、-N(CH₃)-CO-O-CH₃；或吡咯烷-1-基、2-氧代基-吡咯烷-1-基、1,1-二氧代基-异噻唑啶-2-基、吗啉-4-基、吖丁啶-1-基或哌啶-1-基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；

■-NH-CO-NR^N5R^N6，其中R^N5及R^N6独立地表示氢或(C_1-4)烷基(其中较佳R^N5及R^N6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NR^N5R^N6的特定实例为-NH-CO-NH₂、-NH-CO-NH-C₂H₅)；

■-SO₂-R^S1，其中R^S1表示羟基、(C_1-4)烷基(尤其甲基)，或-NR^N7R^N8，其中R^N7及R^N8独立地表示氢或(C_1-3)烷基(其中较佳R^N7及R^N8中的至少一者表示氢；且其中此类基团-SO2-R^S1的特定实例为-SO₂-CH₃、-SO₂-NH₂、-SO₂-OH、-SO₂-NH-CH₃)；

■-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)，或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

■-(CH₂)_q-HET¹，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET¹通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET¹表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-巯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)；

■-(CH₂)_p-HET，其中p表示整数0或1(尤其p为0，亦即HET通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET表示5或6元杂芳基(尤其选自噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、***基及四唑基的5元杂芳基)，其中该5或6元杂芳基未经取代，或经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C_1-3)烷基(尤其羟基甲基)、任选地含有一个环氧原子的(C_3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)或-NR^N9R^N10，其中R^N9及R^N10独立地表示氢、(C_1-3)烷基(尤其甲基)，或羟基-(C_2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；(尤其此类基团-(CH₂)_p-HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)；

●或Ar¹表示8至10元双环杂芳基(尤其9或10元双环杂芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并***基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基)；其中该8至10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其甲基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；卤素；氰基；羟基，或-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2，其中R^O2表示氢或(C_1-4)烷基(尤其此类基团-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2为-COOH)；(尤其此类8至10元双环杂芳基在未经取代的情况下为1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基、异喹啉-7-基、喹啉-6-基；或若经取代，则为3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)；

●或Ar¹表示结构(Ar-III)的基团：

其中环(B)表示与苯基稠合的非芳族5或6元环，其中环(B)包含一个或两个独立地选自氮及氧的杂原子(尤其此类基团(Ar-III)为2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1H-吲唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢苯并[d]异噁唑基、2,3-二氢-异吲哚基、2,3-二氢-苯并噁唑基、1,2,3,4-四氢-喹唑啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基1,2,3,4-四氢-酞嗪基)；其中该环(B)独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自氧代基、(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基)及-(C_0-3)亚烷基-COOR^O3，其中R^O3表示氢或(C_1-3)烷基(尤其此类基团(Ar-III)为2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基或1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基)。

在子实施例中，Ar¹尤其表示

●苯基，或5或6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地经单、双或三取代(尤其经双取代)，

■其中该等取代基中的一者选自含有环氧原子的(C_4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C_4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代；羟基；-X¹-CO-R^O1；2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；羟基-(C_2-4)烷氧基；-(CH₂)_r-CO-NR^N3R^N4；-NH-CO-NR^N5R^N6；-SO₂-R^S1；-(CH₂)_q-HET¹；-(CH₂)_p-HET；

■且该等取代基中的另一者(若存在)系独立地选自(C_1-6)烷基；(C_1-4)烷氧基；(C_1-3)氟烷基；(C_1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；(C_3-6)环烷基，其中该(C_3-6)环烷基未经取代或经氨基单取代；(C_3-6)环烷基-氧基；羟基；羟基-(C_1-4)烷基；二羟基-(C_2-4)烷基；羟基-(C_2-4)烷氧基；(C_1-4)烷氧基-(C_2-4)烷氧基；-X²-NR^N1R^N2；-S-R^S2；

其中以上基团及取代基如实施例1)中所定义，

●或Ar¹表示如实施例1)中所定义的8至10元双环杂芳基；其中该8至10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷氧基；(C_1-3)氟烷基；(C_1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；羟基，或-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2，其中R^O2表示氢或(C_1-4)烷基；

●或Ar¹表示如实施例1)中所定义的结构(Ar-III)的基团。

式(I)、(II)或(III)的化合物可含有一或多个立体中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子，其可以(R)-以及(S)-构型存在。式(I)、(II)或(III)的化合物可进一步涵盖具有一或多个双键的化合物，其可以Z-以及E-构型存在，及/或在环系统中具有取代基的化合物，其可相对于彼此以顺式以及反式构型存在。因此，式(I)、(II)或(III)的化合物可以立体异构体的混合物或较佳纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以熟习此项技术者所已知的方式来分离。

在特定化合物(或通用结构)称为(R)-或(S)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为系指尤其富集基本上纯的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。类似地，在化合物中的特定不对称中心称为(R)-或(S)-构型或某一相对构型的情况下，此类名称应理解为系指关于该不对称中心的相应构型，尤其富集基本上纯形式的化合物。类似地，顺式或反式名称应理解为系指尤其富集基本上纯形式的相应相对构型的相应立体异构体。类似地，在特定化合物(或通用结构)称为Z-或E-立体异构体的情况下(或在化合物中的特定双键称为呈Z-或E-构型的情况下)，此类名称应理解为系指尤其富集基本上纯的立体异构形式的相应化合物(或通用结构)(或关于双键的相应构型，尤其富集基本上纯形式的化合物)。

在本发明的情形下，应了解当在立体异构体的情况下使用时，术语“富集”意指相对于各自的其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10(亦即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。

在本发明的情形下，当在立体异构体的情况下使用时，应了解术语“基本上纯”意指相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少95重量％，尤其至少99重量％的纯度存在。

本发明亦包括同位素标记，尤其²H(氘)标记的如实施例1)至31)的式(I)、(II)或(III)的化合物，除了一或多个原子各自的由具有相同原子数，但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子置换以外，该等化合物与式(I)、(II)或(III)的化合物相同。同位素标记，尤其²H(氘)标记的式(I)、(II)或(III)的化合物及其盐属于本发明的范围内。用较重同位素²H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可引起对细胞色素P450酶的抑制降低，产生例如改良的安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物未经同位素标记，或其仅由一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(I)、(II)或(III)的化合物可类似于下文所述的方法来制备，但使用适合的试剂或起始物质的适当同位素变体。

在本专利申请案中，标绘为点线的键展示所标绘的基团的连接点。举例而言，以下标绘的基团

为2-甲基-1H-吲哚-1-基。

在一些实例中，式(I)、(II)或(III)的化合物可含有互变异构形式。此类互变异构形式涵盖于本发明的范围中。在互变异构形式存在某一残基且仅揭示或定义此类残基的一种形式的情况下，应了解其他互变异构形式涵盖于此类所揭示的残基内。举例而言，应理解，基团2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基亦涵盖其互变异构形式2-羟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基及2-羟基-3H-苯并[d]咪唑-5-基。类似地，5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(或者称为5-氧代基-4H-[1,2,4]噁二唑-3-基)涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基且3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(或者称为3-氧代基-2H-[1,2,4]噁二唑-5-基)涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基。

在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此复数形式亦意欲意指单一化合物、盐或其类似物。

视需要及有利的，应理解，任何对如实施例1)至31)的式(I)、(II)或(III)的化合物的参考亦参考此类化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。

术语“医药学上可接受的盐”系指保持本发明化合物的所需生物活性且呈现最小非所需毒理学作用的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸加成盐及/或无机碱或有机碱加成盐。作为参考，参见例如“Handbook ofPhramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,CamilleG.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,JohanWouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing，2012。

除非以其他方式明确阐述的定义提供更广泛或更窄的定义，否则本文中提供的定义意欲同等地适用于如实施例1)至22)中的任一者及(在细节上作必要修改后)本说明书及申请专利范围中所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物。应充分理解，术语的定义或较佳定义界定且可替换各自术语，独立于(及组合)如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义。当基团Ar¹或其取代基进一步定义时，此类定义意欲在细节上作必要修改后亦适用于基团(Ar-I)、(Ar-II)及(Ar-III)及其各自取代基。

当取代基称为任选的时，应理解，此类取代基可不存在(亦即各自残基关于此类任选的取代基为未经取代)，在此情况下，所有具有游离价数的位置(此类任选的取代基可能已经连接至该等位置；例如在芳环，具有游离价数的环碳原子及/或环氮原子)在适当时经氢取代。类似地，当术语“任选地”在(环)杂原子的情形下使用时，该术语意指各自任选的杂原子或其类似物不存在(亦即某一部分不含有/为碳环/或其类似物)，或各自任选的杂原子或其类似物如明确定义存在。

术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘；尤其氟、氯或溴；较佳氟或氯。

单独或组合使用的术语“烷基”系指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语“(C_x-y)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C_1-6)烷基含有一至六个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。为避免任何疑义，若基团称为例如丙基或丁基，其分别意指正丙基、正丁基。较佳为甲基及乙基。最佳为甲基。作为苯基或5或6元杂芳基的Ar¹的取代基较佳为甲基、乙基、丙基、异丁基、1-甲基-丙-1-基、叔丁基、3-甲基-丁基。

单独或组合使用的术语“-(C_x-y)亚烷基-”系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的二价键烷基。较佳地，-(C_1-y)亚烷基的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。若(C_0-y)亚烷基与另一取代基组合使用，则该术语意指该取代基经由(C_1-y)亚烷基连接至分子的其余部分，或其直接连接至分子的其余部分(亦即(C₀)亚烷基表示将该取代基连接至分子的其余部分的直接键)。若未另外明确指示，则亚烷基-C₂H₄-系指-CH₂-CH₂-。对于连接符X¹，(C_1-3)亚烷基的实例为-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-及-CH₂-CH₂-，尤其-CH₂-及-CH₂-CH₂-。如取代基-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2及(C_0-3)亚烷基-COOR^O3中所用的(C_0-3)亚烷基的实例分别为(C₀)亚烷基及亚甲基。

单独或组合使用的术语“烷氧基”系指其中烷基如先前所定义的烷基-O-基团。术语“(C_x-y)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C_1-4)烷氧基意指式(C_1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C_1-4)烷基”具有先前给出的意义。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及叔丁氧基。较佳为乙氧基且尤其甲氧基。作为苯基或5或6元杂芳基的Ar¹的取代基较佳为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基。

单独或组合使用的术语“氟烷基”系指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(C_x-y)氟烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷基。举例而言，(C_1-3)氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为(C₁)氟烷基，诸如三氟甲基。“(C_1-3)氟烷基，其中该(C_1-3)氟烷基任选地经羟基取代”的实例为2,2,2-三氟-1-羟基-乙基。

单独或组合使用的术语“氟烷氧基”系指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(C_x-y)氟烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷氧基。举例而言，(C_1-3)氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为(C₁)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基，以及2,2,2-三氟乙氧基。

单独或组合使用的术语“环烷基”系指含有三至六个碳原子的饱和单环烃环。术语“(C_x-y)环烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的环烷基。举例而言，(C_3-6)环烷基含有三至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。较佳为环丙基、环丁基及环戊基；尤其环丙基。含有一个环氧原子的环烷基的实例尤其为环氧丙烷基。其中该(C_3-6)环烷基任选地经氨基单取代的(C_3-6)环烷基的实例为环丙基、1-氨基-环丙基。其中该(C_3-6)环烷基经-COOH单取代的(C_3-6)环烷基的实例为1-羧基-环丙基、1-羧基-环戊基。

单独或组合使用的术语“-(C_x-y)亚环烷基-”系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的二价键环烷基。较佳地，任何二价键环烷基的连接点呈1,1-二基或1,2-二基配置。实例为环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基及环戊-1,1-二基；较佳为环丙-1,1-二基。

(C_3-6)环烷基-氧基的实例为环丁基-氧基及环戊基-氧基。

如基团-X¹-CO-R^O1中所用的烷基化氨基-N[(C_1-4)烷基]₂(其中R^O1表示-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示-N[(C_1-4)烷基]₂；或其中R^O1表示-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂)使得独立地选择两个相应的(C_1-4)烷基。此类氨基-N[(C_1-4)烷基]₂的较佳实例为-N(CH₃)₂。

单独或组合使用且在未以较宽或较窄方式明确定义下术语“杂环”系指含有一个或两个(尤其一个)独立地选自氮、硫及氧(尤其一个氮原子、两个氮原子、一个氮原子及一个氧原子或一个氮原子及一个硫原子)的环杂原子的饱和单环烃环。术语“(C_x-y)杂环”系指含有x至y个环原子的此类杂环。杂环未经取代或如明确定义经取代。

如关于(Ar-III)使用的由“与苯基融合的非芳族5或6元环，其中环(B)包含一个或两个独立地选自氮及氧的杂原子”组成的基团系指苯基，其与如先前所定义的(C_5-6)杂环稠合。实例为2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1H-吲唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢苯并[d]异噁唑基、2,3-二氢-异吲哚基、3-二氢-苯并噁唑-6-基、2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基、1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基及1,2,3,4-四氢-酞嗪-6-基。以上基团未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自氧代基、(C_1-6)烷基及-(C_0-3)亚烷基-COOR^O3，其中R^O3表示氢或(C_1-3)烷基(尤其甲基)；尤其取代基独立地选自氧代基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或-COOH，其中取代基连接至稠合5或6元非芳环。氧代基取代基较佳连接至处于环氮原子的α位置的环碳原子。此类基团的较佳实例为2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基；以及经氧代基取代的杂环基3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑基、2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、3-氧代基-2,3-二氢苯并[d]异噁唑基、2-氧代基-1,3-二氢-吲哚基、1-氧代基-2,3-二氢-异吲哚基、2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,4-二氧代基-1,2,3,4-四氢-酞嗪基；其中以上基团任选地具有一个(其他)独立地选自(C_1-6)烷基及-(C_0-3)亚烷基-COOR^O3的取代基，其中R^O3表示氢或(C_1-3)烷基(尤其甲基)。特定实例为2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基及1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基，及另外，2-氧代基-1,3-二氢-吲哚-5-基及1-甲基-2-氧代基-1,3-二氢-吲哚-5-基。

为避免疑义，具有互变异构形式的主要视为非芳族的某些基团，诸如2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基在本文中定义为8至10元部分芳族稠合双环杂环基，甚至其对应互变异构形式(2-羟基-1H-苯并[d]咪唑基)亦可视为8至10元双环杂芳基。

单独或组合使用的术语“芳基”意指苯基或萘基，尤其为苯基。上文所提及的芳基为未经取代或如明确定义经取代。

表示苯基的取代基Ar¹的实例尤其为在相对于分子的其余部分的连接点的对位至少经单取代的基团。此外，表示苯基的此类基团Ar¹可具有一个或两个其他取代基，尤其在一个或两个相对于分子的其余部分的连接点的间位。此类苯基的相应取代基如明确定义。

单独或组合使用的术语“杂芳基”意指含有一个至最多四个杂原子(各自独立地选自氧、氮及硫)的5至10元单环或双环芳环。此类杂芳基的实例为5元杂芳基，诸如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基；6元杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；以及8至10元双环杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基为未经取代或如明确定义经取代。

对于表示“5或6元杂芳基”的取代基Ar¹，术语意指以上提及的5或6元基团，尤其诸如吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基或噻吩基。该术语尤其系指5元基团，尤其诸如噻唑基或噻吩基；尤其，噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基。较佳为噻吩基，尤其噻吩-2-基；或噻唑基，尤其噻唑-2-基。以上基团如明确定义经取代。噻吩-2-基或噻唑-2-基尤其经位置5处的一个取代基及位置4处的第二取代基双取代(且，对于噻吩-2-基，任选地位置3处的卤素取代基)。

对于表示“8至10元双环杂芳基”的取代基Ar¹，该术语意指上文所提及的8至10元杂芳基。该术语尤其系指9或10元杂芳基，尤其诸如吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并***基、苯并噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、吡咯并吡啶基及咪唑并吡啶基，以及苯并呋喃基、苯并噻吩基及苯并噻唑基。以上基团未经取代或如明确定义经取代。特定实例为1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲氧基-1H-吲唑-6-基、6-甲氧基-1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并***-5-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、喹喔啉-6-基、异喹啉-7-基、喹啉-6-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-羧基-1H-吲哚-5-基、3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-4-基、7-羧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基及2-羧基-苯并呋喃-6-基。较佳实例为1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基及另外，咪唑[1,2-a]吡啶-6-基；以及8至10元双环杂芳基，其经-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2单取代，诸如3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基及2-羧基-苯并呋喃-6-基。

对于取代基“-(CH₂)_p-HET，其中p表示整数0或1且其中HET表示5或6元杂芳基”，此类5或6元杂芳基如先前所定义；尤其含氮5元杂芳基，尤其诸如四唑基或噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基或***基。以上基团未经取代或如明确定义经取代。基团-(CH₂)_p-较佳不存在，亦即p表示整数0且基团HET直接结合于Ar¹。-(CH₂)_p-HET的特定实例尤其为-(CH₂)₀-HET基团1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基；其他实例为3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基及2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基；以及1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、3,5-二甲基-吡唑-1-基、4-羧基-1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基、2-环丙基-1H-咪唑-4-基、2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-2-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、4-羧基-噻唑-2-基、2-羧基-噻唑-4-基、2-羟基-噻唑-4-基、2-氨基-2-氧代基乙基)噻唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-5-基、4-甲基-异噁唑-5-基、4-羧基-3-甲基-异噁唑-5-基、噁唑-5-基、2-甲基-噁唑-5-基、2-(2-羧基乙基)-噁唑-5-基、2-(2-羧基乙基)-4-甲基-噁唑-5-基、4H-[1,2,4]***-3-基、1H-[1,2,4]***-1-基、2-甲基-2H-[1,2,4]***-3-基、吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、6-二甲基氨基-嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3H-咪唑-4-基、3H-[1,2,3]***-4-基、噁唑-2-基及4,5-二甲基-噁唑-2-基。特定基团HET选自1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基，及5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基。为避免疑义，具有互变异构形式的主要视为芳族的某些基团(诸如3-羟基-异噁唑基或2-羟基-[1,3,4]噁二唑基基团)在本文中定义为杂芳基HET，甚至其对应互变异构形式(分别为3-氧代基-2,3-二氢-2H-异噁唑基、2-氧代基-2,3-二氢-3H-[1,3,4]噁二唑基)亦可视为非芳族基团。类似地，如关于取代基HET¹所定义的具有互变异构形式的主要视为非芳族的某些基团(诸如5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)在本文中定义为不为如关于HET所定义的经取代的杂芳基的部分，甚至其对应互变异构形式(分别为5-羟基-[1,2,4]噁二唑基、5-巯基-[1,2,4]噁二唑基)亦可视为杂芳基。应理解，相应的互变异构体涵盖于如所定义的各自范围中。

术语“氰基”系指基团-CN。

术语“氧代基”系指基团＝O，其较佳连接至链或如例如羰基-(CO)-或磺酰基-(SO₂)-中的环碳或硫原子。

如关于作为苯基或5或6元杂芳基的Ar¹的取代基所使用的“-X²-NR^N1R^N2”基团的实例为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、氨基-甲基、甲基氨基-甲基、异丁基氨基-甲基、环丙基氨基-甲基、环丁基氨基-甲基、(2-甲氧基乙基)氨基-甲基、(2,2,2-三氟-乙基)-氨基；或-NH-CO-H、-N(C₂H₅)-CO-H、-NH-CO-C₂H₅、-NH-CO-CH₂-CH₂-OH、-NH-CO-O-CH₃、-N(CH₃)-CO-O-CH₃；或吡咯烷-1-基、2-氧代基-吡咯烷-1-基、1,1-二氧代基-异噻唑啶-2-基、吗啉-4-基、吖丁啶-1-基或哌啶-1-基；及2-(二甲基氨基)-乙氧基。

如关于基团Ar¹的取代基使用的基团“-NH-CO-NR^N5R^N6”的实例为脲基(-NH-CO-NH₂)及3-乙基脲基(-NH-CO-NH-C₂H₅)。

如关于基团Ar¹的取代基使用的基团“-(CH₂)_r-CO-NR^N3R^N4，其中r表示整数0或1”的实例较佳为其中r表示整数0且R^N3及R^N4中的至少一者表示氢(或次较佳，甲基)的基团。此类基团-CO-NR^N3R^N4的特定实例为-CO-NH₂、-CO-NH(CH₃)、-CO-N(CH₃)₂、-CO-NH(C₂H₅)、-CO-NH-O-甲基、-CO-NH-O-乙基、-CO-NH-O-异丙基、-CO-NH-C₂H₄-OH、-CO-NH-O-C₂H₄-OH、-CO-NH-C₂H₄-OCH₃、-CO-NH-C₂H₄-N(CH₃)₂及-CO-NH-O-苯甲基。其他实例为-CO-NH-异丙基及-CO-NH-OH以及-CO-N(CH₃)₂。

如关于基团Ar¹的取代基使用的基团“-X¹-CO-R^O1”的实例尤其为以下基团：

a)X¹表示直接键；及R^O1表示-OH；(亦即-X¹-CO-R^O1表示-COOH)；或

b)X¹表示直接键；及R^O1表示-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基，或甲氧基)；(亦即-X¹-CO-R^O1表示-CO-(C_1-4)烷氧基(尤其乙氧羰基，甲氧基羰基))；或

c)X¹表示直接键；及R^O1表示-NH-SO₂-R^S3；其中R^S3表示(C_1-4)烷基；(C_3-6)环烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_3-6)环烷基-(C_1-3)亚烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_1-3)氟烷基；苯基；或-NH₂；(亦即-X¹-CO-R^O1表示-CO-NH-SO₂-R^S3，其中R^S3表示上述基团；尤其为甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、氨基；尤其-X¹-CO-R^O1表示-CO-NH-SO₂-CH₃、-CO-NH-SO₂-C(CH₃)₂、-CO-NH-SO₂-环丙基、-CO-NH-SO₂-乙基或-CO-NH-SO₂-NH₂)；或

d)X¹表示(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-S-CH₂-*、-CF₂-、-CH＝CH-或-CH≡CH-[在子实施例中，X¹尤其表示-O-CH₂-*、-NH-CH₂-*、-S-CH₂-*或(C_1-3)亚烷基]；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及R^O1表示-OH(亦即-X¹-CO-R^O1表示-X¹-COOH，其中X¹表示上述基团；尤其-X¹-CO-R^O1表示-O-CH₂-COOH或-NH-CH₂-COOH；以及-CH₂-COOH、-CH₂-CH₂-COOH、-CH＝CH-COOH、-CH≡CH-COOH、-O-CH₂-CH₂-COOH、-O-CH(CH₃)-COOH或-NH-CH(CH₃)-COOH)；或

e)-X¹表示-NH-CO-*或-CO-；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及R^O1表示-OH(亦即-X¹-CO-R^O1表示-X¹-COOH，其中X¹表示上述基团；尤其-X¹-CO-R^O1表示-NH-CO-COOH、-CO-COOH)；或

f)X¹表示(C_3-5)亚环烷基；及R^O1表示-OH；(亦即-X¹-CO-R^O1表示(C_3-6)环烷基，其经COOH单取代；尤其-X¹-CO-R^O1表示1-羧基-环丙-1-基或1-羧基-环戊-1-基)；或

g)X¹表示直接键；及R^O1表示-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基，或(C_1-4)烷氧基，或-N[(C_1-4)烷基]₂；尤其-X¹-CO-R^O1表示-CO-O-CH₂-COOH；或

其中群a)、b)、c)、d)、e)、f)及g)中的每一者形成特定子实施例。

含有基团“-X¹-CO-R^O1”的式(I)、(II)或(III)的化合物(其中X¹表示-CH＝CH-)可呈E-或Z-构型。较佳地，此类基团呈E-构型。

当基团Ar¹经包含羧酸基团-COOH的取代基(诸如在取代基-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2中，其中R^O2表示氢；-(C_0-3)亚烷基-COOR^O3，其中R^O3表示氢；或在取代基-X¹-CO-R^O1中，其中R^O1表示-OH，尤其在以上a)、d)、e)及f)的-X¹-CO-R^O1基团中)取代，此类羧酸基团可以前药基团形式存在。此类前药涵盖于本发明的范围中。在某些情况下，包含此类羧酸前药基团的化合物因此可呈现在EP2及/或EP4受体上的生物活性，而在其他情况下，包含此类羧酸前药基团的此类化合物需要(例如酶)裂解前药以呈现在EP2及/或EP4受体上的生物活性。羧酸官能基的前药为此项技术中熟知的(参见例如J.Rautio(编)Prodrugs and TargetedDelivery:Towards Better ADME Properties,第47卷,Wiley 2010,ISBN:978-3-527-32603-7；H.Maag in Stella,V.,Borchardt,R.,Hageman,M.,Oliyai,R.,Maag,H.,Tilley,J.(编)Prodrugs:Challenges and Rewards,Springer 2007,ISBN 978-0-387-49785-3)。

例如适合于-X¹-COOH基团的前药的特定实例为：

●酯基-X¹-CO-O-P¹，其中P¹为例如(C_1-4)烷基；(C_3-6)环烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基，其中C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_1-3)氟烷基；羟基-(C_2-4)烷基；或(C_1-4)烷氧基-(C_2-4)烷基(尤其P¹为(C_1-4)烷基，尤其，甲基或乙基)；

●基团-X¹-CO-NH-SO₂-R^S3，其中R^S3表示(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_1-3)氟烷基、-NH₂；(尤其R^S3为(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基；尤其，甲基)；

●基团-X¹-CO-R^O1，其中R^O1表示-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基，或(C_1-4)烷氧基，或-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-CO-O-CH₂-COOH、-CO-O-CH₂-CO-N(CH₃)₂)；

●基团-X¹-CO-R^O1，其中R^O1表示-O-CH₂-O-CO-R^O5，其中R^O5表示(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基(尤其-CO-O-CH₂-O-CO-O-乙基、-CO-O-CH₂-O-CO-丙基)；

●基团-X¹-CO-R^O1，其中R^O1表示-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-CO-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)；及

●基团-X¹-CO-R^O1，其中R^O1表示5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基氧基-。

如关于基团Ar¹的取代基使用的“羟基-(C_1-4)烷基”的实例为羟基甲基及1-羟基-乙基。

如关于基团Ar¹的取代基使用的“二羟基-(C_2-4)烷基”的实例为1,2-二羟基乙基。

如关于基团Ar¹的取代基使用的“羟基-(C_2-4)烷氧基”的实例为2-羟基-乙氧基。

如关于基团Ar¹的取代基使用的“(C_1-4)烷氧基-(C_2-4)烷氧基”的实例为2-甲氧基-乙氧基。

如关于基团Ar¹的取代基使用的基团“-SO₂-R^S1”的实例为-SO₂-CH₃、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-CH₃。

如关于基团Ar¹的取代基使用的基团“S-R^S2”的实例为甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、异丁基硫烷基、环丁基硫烷基及(氧杂环丁-3-基)-硫基。

“(C_1-4)烷氧基-(C_2-4)烷基”的实例为2-甲氧基乙基。

“羟基-(C_2-4)烷氧基”的实例为2-羟基-乙氧基。

“羟基-(C_2-4)烷基”的实例为2-羟基-乙基。

如关于基团Ar¹的取代基使用的“-CO-(C_1-4)烷氧基”的实例为乙氧羰基。此类基团亦可适用作各自-COOH取代基的前药。

当使用词语“在……之间”描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意指在该范围内包括端点40℃及80℃；或若变量定义为1与4之间的整数，则此意指该变量为整数1、2、3或4。

除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中系指自X减10％X延伸至X加10％X的区间且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”系指在本申请案中自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间且较佳指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。此外，如本文所使用的术语“室温”系指约25℃的温度。

本发明的其他实施例呈现于下文：

2)另一实施例涉及如实施例1)所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中R^4a与R^4b均表示氢。

3)另一实施例涉及如实施例1)或2)所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中R^5a与R^5b均表示氢。式(I)的特定化合物为其中R^4a与R^4b均表示氢且R^5a与R^5b均表示氢的化合物。

4)另一实施例涉及如实施例1)所定义、根据实施例1)使用的式(I)化合物，该等化合物亦为式(II)化合物

其中

(R¹)_n表示苯环上任选地存在的一个、两个或三个取代基(亦即，n表示整数0、1、2或3)，其中该等取代基独立地选自(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、-S-(C_1-3)烷基(尤其甲基硫烷基)、卤素(尤其氟、氯或溴)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、氰基、羟基、硝基、-CO-O-(C_1-3)烷基(尤其甲氧基羰基)、-NR^N7R^N8，其中R^N7及R^N8独立地表示氢或(C_1-4)烷基，或R^N7及R^N8与其所连接的氮一起形成4元至6元碳环(具体而言，此类基团-NR^N7R^N8为甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷-1-基)；

R³表示氢，或甲基(尤其氢)；

Ar¹表示

●结构(Ar-I)的苯基：

其中

■R^p表示

含有环氧原子的(C_4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C_4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；

羟基；

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

■-NH-SO₂-R^S3，其中R^S3表示(C_1-4)烷基；(C_3-6)环烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_3-6)环烷基-(C_1-3)亚烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_1-3)氟烷基；或-NH₂；

■-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基，或(C_1-4)烷氧基，或-N[(C_1-4)烷基]₂；

■-O-CH₂-O-CO-R^O5，其中R^O5表示(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基；

■-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)；或

■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基氧基-；

2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；

羟基-(C_1-4)烷基(尤其羟基甲基、1-羟基-乙基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-(CH₂)_r-CO-NR^N3R^N4，其中r表示整数0或1；且其中R^N3及R^N4独立地表示氢、(C_1-4)烷基、羟基-(C_2-4)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-4)烷基或羟基(其中较佳地，R^N3及R^N4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NR^N3R^N4的特定实例为-CO-NH₂、-CO-NH(CH₃)、-CO-NH(C₂H₅)、-CH₂-CO-NH₂、-CO-NH-C₂H₄-OH、-CO-NH-C₂H₄-OCH₃或-CO-N(CH₃)₂、-CO-NH-异丙基或-CO-NH-OH)；

-NR^N1R^N2，其中R^N1独立地表示氢或(C_1-4)烷基且R^N2独立地表示-CO-H、-CO-(C_1-3)烷基或-CO-(C_1-3)亚烷基-OH；(具体而言，此类基团-(CH₂)_m-NR^N1R^N2表示-NH-CO-H、-N(C₂H₅)-CO-H、-NH-CO-C₂H₅或-NH-CO-CH₂-CH₂-OH)；

-NH-CO-NR^N5R^N6，其中R^N5及R^N6独立地表示氢或(C_1-4)烷基(其中较佳R^N5及R^N6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NR^N5R^N6的特定实例为-NH-CO-NH₂、-NH-CO-NH-C₂H₅)；

-SO₂-R^S1，其中R^S1表示(C_1-4)烷基(尤其甲基)，或-NR^N7R^N8，其中R^N7及R^N8独立地表示氢或(C_1-3)烷基(其中较佳R^N7及R^N8中的至少一者表示氢；且其中此类基团-SO2-R^S1的特定实例为-SO₂-CH₃、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-CH₃)；

-(CH₂)_q-HET¹，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET¹通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET¹表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-巯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)；

-(CH₂)_p-HET，其中p表示整数0或1(尤其p为0，亦即HET通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET表示5元杂芳基(尤其噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、***基或四唑基)，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或双二取代，其中取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C_1-3)烷基(尤其羟基甲基)、任选地含有一个环氧原子的(C_3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)，或-NR^N9R^N10，其中R^N9及R^N10独立地表示氢、(C_1-3)烷基(尤其甲基)或羟基-(C_2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；(尤其此类基团-(CH₂)_p-HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)；

■R^m1表示

氢；

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

(C_3-6)环烷基(尤其环丙基)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-X²-NR^N1R^N2，其中X²表示直接键；或X²表示-O-CH₂-CH₂-*，其中星号指示连接至-NR^N1R^N2基团的键；且其中R^N1及R^N2独立地表示氢、(C_1-4)烷基(尤其甲基)，或(C_3-6)环烷基(尤其环丙基)；(尤其此类基团-X²-NR^N1R^N2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

其中在子实施例中，R^m1尤其与氢不同；

■R^m2表示氢、甲基、氟或氯；及

■R^o1表示氢；或在R^m2表示氢的情况下，R^o1表示氢或氟；

●或Ar¹表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：

其中

■Y表示CR⁸，其中R⁸尤其表示氢，或卤素(尤其氟、氯)；或Y表示N；

■R⁷表示

含有环氧原子的(C_4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C_4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

■-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基，或(C_1-4)烷氧基，或-N[(C_1-4)烷基]₂；

■-O-CH₂-O-CO-R^O5，其中R^O5表示(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基；

■-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)；或

■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基氧基-；

2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；

羟基-(C_1-4)烷基(尤其羟基甲基、1-羟基-乙基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-(CH₂)_r-CO-NR^N3R^N4，其中r表示整数0或1；且其中R^N3及R^N4独立地表示氢、(C_1-4)烷基、羟基-(C_2-4)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-4)烷基或羟基(其中较佳R^N3及R^N4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NR^N3R^N4的特定实例为-CO-NH₂、-CO-NH(CH₃)、-CO-NH(C₂H₅)、-CH₂-CO-NH₂、-CO-NH-C₂H₄-OH、-CO-NH-C₂H₄-OCH₃或-CO-N(CH₃)₂、-CO-NH-异丙基或-CO-NH-OH)；

-SO₂-R^S1，其中R^S1表示(C_1-4)烷基(尤其甲基)，或-NR^N7R^N8，其中R^N7及R^N8独立地表示氢或(C_1-3)烷基(其中较佳R^N7及R^N8中的至少一者表示氢；且其中此类基团-SO₂-R^S1的特定实例为-SO₂-CH₃、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-CH₃)；

■R⁶表示

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

羟基；

(C_3-6)环烷基(尤其环丙基)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-X²-NR^N1R^N2，其中X²表示直接键；或X²表示-O-CH₂-CH₂-*，其中星号指示连接至-NR^N1R^N2基团的键；且其中R^N1及R^N2独立地表示氢、(C_1-4)烷基或(C_3-6)环烷基；(尤其此类基团-X²-NR^N1R^N2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

●或Ar¹表示8至10元双环杂芳基(尤其9或10元双环杂芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基或喹啉基)；其中该8至10元双环杂芳基独立地经-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2单取代，其中R^O2表示氢或(C_1-4)烷基(尤其甲基)(其中尤其此类基团-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2为-COOH)；(尤其此类8至10元双环杂芳基为3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)；

●或Ar¹表示结构(Ar-III)的基团：

其选自2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基及1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基。

5)另一实施例涉及如实施例4)所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中Ar¹表示

●结构(Ar-I)的苯基：

其中

■R^p表示

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

■-NH-SO₂-R^S3，其中R^S3表示(C_1-4)烷基；(C_3-6)环烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_3-6)环烷基-(C_1-3)亚烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_1-3)氟烷基或-NH₂；

■-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基，或(C_1-4)烷氧基，或-N[(C_1-4)烷基]₂；

■-O-CH₂-O-CO-R^O5，其中R^O5表示(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基；

■-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)；或

■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基氧基-；

-(CH₂)_q-HET¹，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET¹通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET¹表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)，或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；

■R^m1表示

氢；

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

(C_3-6)环烷基(尤其环丙基)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-X²-NR^N1R^N2，其中X²表示直接键；或X²表示-O-CH₂-CH₂-*，其中星号指示连接至-NR^N1R^N2基团的键；且其中R^N1及R^N2独立地表示氢、(C_1-4)烷基(尤其甲基)，或(C_3-6)环烷基(尤其环丙基)；(具体而言，此类基团-X²-NR^N1R^N2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

其中在子实施例中，R^m1尤其与氢不同；

■R^m2表示氢、甲基、氟或氯；及

■R^o1表示氢；或在R^m2表示氢的情况下，R^o1表示氢或氟；

●或Ar¹表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：

其中

■Y表示CR⁸，其中R⁸特定地表示氢或卤素(尤其氟、氯)；或Y表示N；

■R⁷表示

含有环氧原子的(C_4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C_4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

■-O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基或(C_1-4)烷氧基或-N[(C_1-4)烷基]₂；

■-O-CH₂-O-CO-R^O5，其中R^O5表示(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基；

■-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)；或

■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；

[其中尤其，此类基团-X¹-CO-R^O1表示-COOH、-CO-O-CH₃、-CO-O-C₂H₅、-O-CH₂-COOH、-O-CH(CH₃)-COOH、-O-C(CH₃)₂-COOH、-O-CH₂-CH₂-COOH、-NH-CH₂-COOH、-NH-CH₂-CO-O-CH₃、-NH-CH(CH₃)-COOH、-CO-NH-SO₂-CH₃、-CO-NH-SO₂-C(CH₃)₂、-CO-NH-SO₂-环丙基、-CO-NH-SO₂-C₂H₅、-CO-NH-SO₂-NH₂、-CO-O-CH₂-COOH、-CO-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CO-O-CH₂-CO-N(CH₃)₂、-CO-O-CH₂-O-CO-O-C₂H₅、-CO-O-CH₂-O-CO-丙基、(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-O-CO-、-CH₂-COOH、-CH₂-CO-O-CH₃、CH₂-CO-O-C₂H₅、-CH₂-CH₂-COOH、-CH＝CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；

-(CH₂)_q-HET¹，w其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET¹通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET¹表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)，或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；

-(CH₂)_p-HET，其中p表示整数0或1(尤其p为0，亦即HET通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基及5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基；

■R⁶表示

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-X²-NR^N1R^N2，其中X²表示直接键；或X²表示-O-CH₂-CH₂-*，其中星号指示连接至-NR^N1R^N2基团的键；且其中R^N1及R^N2独立地表示氢、(C_1-4)烷基或(C_3-6)环烷基；(具体而言，此类基团-X²-NR^N1R^N2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

●或Ar¹表示8元至10元双环杂芳基，其选自吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基及苯并噁唑基；其中该8元至10元双环杂芳基独立地经-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2单取代，其中R^O2表示氢或(C_1-4)烷基(尤其甲基)(其中具体而言，此类基团-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2为-COOH)；(具体而言，此类8元至10元双环杂芳基为3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)；

●或Ar¹表示结构(Ar-III)的基团：

其中在子实施例中，Ar¹尤其为结构(Ar-I)的苯基(其中尤其，R^m1尤其与氢不同)，或结构(Ar-II)的5元杂芳基，如上文所定义。

6)另一实施例涉及如实施例4)所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中Ar¹表示

●结构(Ar-I)的苯基：

其中

■R^p表示

含有环氧原子的(C_4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C_4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；

羟基；

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-或-NH-CO-*；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

-(CH₂)_q-HET¹，其中q表示整数0、1或2(具体而言，q为0，亦即，HET¹经直接键连接至Ar¹)；且其中HET¹表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-巯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；

-(CH₂)_p-HET，其中p表示整数0或1(具体而言，p为0，亦即，HET经直接键连接至Ar¹)；且其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基及5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基；

■R^m1表示

氢；

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

其中在子实施例中，R^m1尤其与氢不同；

■R^m2表示氢、甲基、氟或氯；及

■R^o1表示氢；或在R^m2表示氢的情况下，R^o1表示氢或氟；

●或Ar¹表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：

其中

■Y表示CR⁸，其中R⁸尤其表示氢或卤素(尤其氟、氯)；或Y表示N；

■R⁷表示

含有环氧原子的(C_4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C_4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*，或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

■-NH-SO₂-R^S3，其中R^S3表示(C_1-4)烷基；(C_3-6)环烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子；(C_3-6)环烷基-(C_1-3)亚烷基，其中(C_3-6)环烷基任选地含有环氧原子)、(C_1-3)氟烷基；或-NH₂；

■O-CH₂-CO-R^O4，其中R^O4表示羟基或(C_1-4)烷氧基或-N[(C_1-4)烷基]₂；

■O-CH₂-O-CO-R^O5，其中R^O5表示(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基；

■-O-CH₂-CH₂-N[(C_1-4)烷基]₂(尤其-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)；或

■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；

羟基-(C_1-4)烷基(具体而言，羟基甲基、1-羟基-乙基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(具体而言，2-羟基-乙氧基)；

-(CH₂)_r-CO-NR^N3R^N4，其中r表示整数0或1；且其中R^N3及R^N4独立地表示氢，或(C_1-4)烷基(其中较佳R^N3及R^N4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NR^N3R^N4的特定实例为-CO-NH₂、-CO-NH(CH₃)、-CO-NH(C₂H₅)或-CH₂-CO-NH₂)；

NH-CO-NR^N5R^N6，其中R^N5及R^N6独立地表示氢或(C_1-4)烷基(其中较佳地，R^N5及R^N6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NR^N5R^N6的特定实例为-NH-CO-NH₂、-NH-CO-NH-C₂H₅)；

-SO₂-R^S1，其中R^S1表示(C_1-4)烷基(尤其甲基)，或-NR^N7R^N8，其中R^N7及R^N8独立地表示氢或(C_1-3)烷基(其中较佳地，R^N7及R^N8中的至少一者表示氢；且其中此类基团-SO₂-R^S1的特定实例为-SO₂-CH₃、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-CH₃)；

-(CH₂)_p-HET，其中p表示整数0或1(具体而言，p为0，亦即，HET通过直接键连接至Ar¹)；且其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基及5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基；

■R⁶表示

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

●或Ar¹表示8至10元双环杂芳基，其选自吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基及苯并噁唑基；其中该8至10元双环杂芳基独立地经-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2单取代，其中R^O2表示氢或(C_1-4)烷基(尤其甲基)(其中尤其此类基团-(C_0-3)亚烷基-COOR^O2为-COOH)；(具体言之，此类8至10元双环杂芳基为3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)；

●或Ar¹表示结构(Ar-III)的基团：

其中在子实施例中，Ar¹尤其为结构(Ar-I)的苯基(其中尤其，R^m1尤其与氢不同)，或结构(Ar-II)的5元杂芳基，如上文所定义。

7)另一个实施例涉及实施例4)中所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中Ar¹表示选自以下的基团：

或，另外Ar¹表示选自以下的基团：

其中基团A)及B)中的每一者形成特定子实施例；

其中在另一子实施例中，Ar¹尤其为苯基(尤其，经双取代的苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文中的基团A)及/或B)中所定义。

8)另一个实施例涉及实施例4)中所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中

(i)Ar¹表示选自以下的苯基：

(ii)或Ar¹表示选自以下的噻吩基：

(iii)或Ar¹表示选自以下的噻唑基：

(iv)或Ar¹表示选自以下的9元或10元双环杂芳基：

(v)或Ar¹表示选自以下的基团：

其中在子实施例中，Ar¹尤其为苯基(尤其，经双取代的苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文所定义。

9)另一个实施例涉及实施例4)中所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中

(i)Ar¹表示选自以下的苯基：

(ii)或Ar¹表示选自以下的噻吩基：

(iii)或Ar¹表示选自以下的噻唑基：

其中在子实施例中，Ar¹尤其为苯基(尤其，经双取代的苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文所定义。

10)第二实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中R³表示氢。

11)另一个实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义、根据实施例1)使用的化合物，其中R³表示甲基。

12)另一个实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义的化合物，其中根据下文实施例14)或16)至20)的片段所定义的特征

在细节上作必要修改后适用。

13)另一个实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义的化合物，其中根据下述实施例14)或15)的取代基Ar¹定义的特征在细节上作必要修改后适用。

14)本发明的第三方面涉及新颖的式(III)化合物

其中在式(III)化合物中

且Ar¹表示

●结构(Ar-I)的苯基：

其中

■R^p表示

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

HET¹，其中HET¹表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)，或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；或

HET，其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基；具体而言，HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基或2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基；

■R^m1表示

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

(C_3-6)环烷基(尤其环丙基)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；或

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；

■R^m2表示氢、甲基、氟或氯；及

■R^o1表示氢；

●或Ar¹表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：

其中

■Y表示CH或N；

■R⁷表示

-X¹-CO-R^O1，其中

X¹表示直接键、(C_1-3)亚烷基(尤其-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-)、-O-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH₂-*、-O-CH(CH₃)-*、-O-C(CH₃)₂-*、-O-CH₂-CH₂-*)、-NH-(C_1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH₂-*、-NH-CH(CH₃)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C_3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-R^O1基团的键；及

R^O1表示

■-OH；

■-O-(C_1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；

■R⁶表示

(C_1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；

卤素(尤其氟或氯)；

(C_3-6)环烷基(尤其环丙基)；

(C_3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；

羟基-(C_2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；或

-S-R^S2，其中R^S2表示(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)，或任选地含有一个环氧原子的(C_3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)。

15)另一个实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义、根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)的化合物，其中Ar¹表示选自以下的基团

或另外，Ar¹表示选自以下的基团：

及

其中基团A)及B)中的每一者形成特定子实施例。

16)另一个实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义、根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中

(R¹)_n表示苯环上任选地存在的一个、两个或三个取代基(亦即，n表示整数1、2或3)，其中该等取代基独立地选自(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基)、-S-(C_1-3)烷基(尤其甲基硫烷基)、卤素(尤其氟、氯或溴)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、氰基、羟基、硝基、-CO-O-(C_1-3)烷基(尤其甲氧基羰基)、-NR^N7R^N8，其中R^N7及R^N8独立地表示氢或(C_1-4)烷基，或R^N7及R^N8与其所连接的氮一起形成4元至6元碳环(具体而言，此类基团-NR^N7R^N8为甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷-1-基)。

17)另一个实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义、根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中

(R¹)_n表示苯环上的一个、两个或三个取代基(亦即，n表示整数1、2或3)，其中该等取代基独立地选自(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基)、-S-(C_1-3)烷基(尤其甲基硫烷基)、卤素(尤其氟、氯或溴)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、氰基或羟基。

18)另一个实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义、根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中片段

表示选自以下的基团：

苯基、4-溴-苯基、3-溴-苯基、2-溴-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-羟基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-溴-2-甲基-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,6-二氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、4-溴-2-氯-苯基、2-溴-5-氯-苯基、4-溴-3-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-氯-2,6-二氟-苯基、3-氯-2,6-二氟-苯基、2-氯-3,6-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-溴-2,5-二氟-苯基、4-溴-2,6-二氟-苯基、4-溴-2-乙基-苯基、4-溴-5-氟-2-甲基-苯基、4-溴-2-氟-5-甲基-苯基、3-羟基-4-甲氧基-苯基、4-羟基-3-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-溴-3-甲氧基-苯基、3-溴-4-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、4-溴-2-甲氧基-苯基、5-溴-2-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、4-氯-2-氰基-苯基、4-氟-2-氰基-苯基、4-氯-2-甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、3-(甲氧基-羰基)-苯基、2-甲氧基-5-(甲基硫烷基)-苯基、2-甲氧基-4-(甲基硫烷基)-苯基、4-氟-2-乙氧基-苯基、4-溴-2-乙氧基-苯基、2-乙基-4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基、4-氯-6-氟-2-甲氧基-苯基、4-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基-2-氟-苯基、2-二甲基氨基-4-溴-苯基、4-氯-2-硝基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、4-溴-2,6-二甲氧基-苯基、4-溴-2-正丙氧基-苯基、4-溴-2-三氟甲氧基-苯基、4-溴-2-(吡咯烷-1-基)-苯基，及2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基；

或除上文所列之外，该片段表示选自以下的基团

3,4-二氯-2-甲基-苯基、5-溴-2-甲基硫烷基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基、4,5-二氟-2-甲氧基-苯基、2,6-二氟-4-甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基、4-二氟甲基-5-氟-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基、4-二氟甲基-2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基，及2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯基；

其中基团A)及B)中的每一者形成特定子实施例。

19)另一个实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义、根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中片段

表示选自以下的基团：4-溴-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,6-二氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、4-溴-2-氯-苯基、2-溴-5-氯-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-氯-2,6-二氟-苯基、3-氯-2,6-二氟-苯基、2-氯-3,6-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-溴-2,5-二氟-苯基、4-溴-2,6-二氟-苯基、4-溴-2-氟-5-甲基-苯基、4-羟基-3-甲氧基-苯基、4-溴-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、4-溴-2-甲氧基-苯基、5-溴-2-甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-(甲基硫烷基)-苯基、4-溴-2-乙氧基-苯基、2-乙基-4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基、4-氯-6-氟-2-甲氧基-苯基、4-溴-2,6-二甲氧基-苯基、4-溴-2-正丙氧基-苯基，及2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基。

20)因此，本发明涉及如实施例1)中所定义、根据实施例1)使用的式(I)化合物，或涉及进一步由如实施例2)至19)中任一者的特征限制的此类化合物(考虑其相应的相依性)；其医药学上可接受的盐；及如实施例1)的此类化合物的用途且如下文中进一步描述。为避免任何疑义，尤其与式(I)化合物相关的以下实施例因此为可能的且意欲且因此以个别化形式特定揭示：

1、4+1、5+4+1、6+4+1、7+4+1、8+4+1、9+4+1、10+4+1、10+5+4+1、10+6+4+1、10+7+4+1、10+8+4+1、10+9+4+1、16+4+1、16+5+4+1、16+6+4+1、16+7+4+1、16+8+4+1、16+9+4+1、16+10+4+1、16+10+5+4+1、16+10+6+4+1、16+10+7+4+1、16+10+8+4+1、16+10+9+4+1、17+4+1、17+5+4+1、17+6+4+1、17+7+4+1、17+8+4+1、17+9+4+1、17+10+4+1、17+10+5+4+1、17+10+6+4+1、17+10+7+4+1、17+10+8+4+1、17+10+9+4+1、18+4+1、18+5+4+1、18+6+4+1、18+7+4+1、18+8+4+1、18+9+4+1、18+10+4+1、18+10+5+4+1、18+10+6+4+1、18+10+7+4+1、18+10+8+4+1、18+10+9+4+1、19+4+1、19+5+4+1、19+6+4+1、19+7+4+1、19+8+4+1、19+9+4+1、19+10+4+1、19+10+5+4+1、19+10+6+4+1、19+10+7+4+1、19+10+8+4+1、19+10+9+4+1。

在以上列表中，数字系指根据上文所提供的编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的相依性。不同个别化实施例通过逗号分离。换而言之，例如“19+9+4+1”系指实施例19)依附于实施例9)、依附于实施例4)、依附于实施例1)，亦即，实施例“19+9+4+1”相当于如实施例1)中所定义、根据实施例1)使用的式(I)化合物进一步通过实施例4)、9)及19)的所有结构特征限制。

21)因此，在考虑各自相依性情况下，本发明进一步关于如实施例14)中所定义的式(III)化合物，或由实施例15)至19)中任一者的特征进一步限制的此类化合物；其医药学上可接受的盐；以及此类化合物作为药剂尤其用于预防/防治或治疗如下文所述的对EP2受体及/或EP4受体阻断有反应的疾病的用途。为避免任何疑义，尤其与式(III)化合物相关的以下实施例因此为可能的且意欲且因此以个别化形式特定揭示：

14、15+14、16+14、16+15+14、17+14、17+15+14、18+14、18+15+14、19+14、19+15+14。

在以上列表中，数字系指根据上文所提供的编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的相依性。不同个别化实施例通过逗号分离。换而言之，例如“19+15+14”系指实施例19)依附于实施例15)、依附于实施例14)，亦即，实施例“19+15+14”相当于根据实施例14)的式(III)化合物进一步由实施例15)及19)的所有特征限制。

22)另一实施例涉及如实施例1)中所定义、根据实施例1)使用的式(I)化合物，其选自以下化合物：

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

2-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酰胺；

2-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙酸；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]。

23)除实施例22)中所列的化合物之外，如实施例1)中所定义、根据实施例1)使用的其他式(I)化合物选自以下化合物：

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-1H-吡咯-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸；及

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]。

24)另一实施例涉及如实施例4)中所定义的式(II)化合物，其系选自以下化合物：

2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-4-甲酸；

3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]。

25)除实施例24)中所列的化合物之外，根据实施例4)的其他式(II)化合物系选自以下化合物：

2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-5-甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯甲酰胺；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙基氨基-苯甲酰胺；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯甲酸；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

N-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-甲酰胺；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-4-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2,6-二甲基-苯酚；

[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-胺；

7-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-甲酸；

[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基]-[6-(1H-吲唑-5-基)-嘧啶-4-基]-胺；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基氨基-苯甲酰胺；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基氨基-苯甲酰胺；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸酰胺；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙基-噻吩-2-甲酸酰胺；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲基-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲基-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-氯-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸酰胺；

1-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-1,4-二氢-四唑-5-酮[互变异构形式：1-(5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1H-四唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲酰胺；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-丙基-苯甲酰胺；

2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酸；

6-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3H-苯并噁唑-2-酮；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酰胺；及

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-2-丙基-苯甲酰胺。

26)另一实施例涉及根据实施例14)的式(III)化合物，其系选自以下化合物：

3-氟-5-[6-(2-对甲苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；

4-{6-[2-(2-甲氧基-4-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸；

4-{6-[2-(2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-4-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；

3-(4-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

4-{6-[2-(3,4-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；

[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基]-{6-[3-乙氧基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；

N-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-草胺酸；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-氯-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-氯-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-异丁基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-二氟甲氧基-苯甲酸；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-丙酸；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯氧基)-丙酸；

(E)-3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-丙烯酸；

(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-乙酸；

(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-乙酸；

5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

5-[6-(2-对甲苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(3,4-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-氯-2-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-氯-2-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-丙氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-丙氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

5-氯-2-(2-((6-(4-乙氧基-5-(5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈[互变异构形式：5-氯-2-(2-{6-[4-乙氧基-5-(5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-苯甲腈]；

2-(2-((6-(4-乙氧基-5-(5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟苯甲腈[互变异构形式：2-(2-{6-[4-乙氧基-5-(5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-5-氟-苯甲腈]；

3-(5-{6-[2-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙基-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙基-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-3-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-3-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(2,3-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(2,3-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

[2-(4-溴-苯基)-乙基]-{6-[4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}-胺；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙氧基-噻唑-5-甲酸；

2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙基-噻唑-5-甲酸；

3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙氧基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙氧基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

5-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,3,4]噁二唑-2-醇[互变异构形式：5-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2(3H)-酮]；

N-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-羰基)-甲烷磺酰胺；

5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基-N-胺磺酰基噻吩-2-甲酰胺；

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；及

3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-异丙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-异丙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]。

27)除实施例26)中所列的化合物之外，根据实施例14)的其他式(III)化合物系选自以下化合物：

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙氧基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙基硫烷基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-环丁氧基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丁氧基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；

5-{6-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙基-噻吩-2-甲酸；及

3-乙氧基-5-[6-(2-邻甲苯-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸。

28)除实施例26)及27)中所列的化合物之外，根据实施例14)的其他式(III)化合物系选自以下化合物：

3-氟-5-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(2,4-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(3-甲氧基羰基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

3-(5-{6-[2-(3,4-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(3,4-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

3-(5-{6-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；及

3-(5-{6-[2-(4-二甲基氨基-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-二甲基氨基-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]。

29)除实施例26)至28)中所列的化合物之外，根据实施例14)的其他式(III)化合物系选自以下化合物：

5-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-醇[互变异构形式：5-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲氧基-苯基)-异噁唑-3(2H)-酮]；

5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲氧基-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(3,4-二氯-2-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

2-环丁氧基-4-{6-[2-(4-二氟甲基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；

5-{6-[2-(4-二氟甲基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

2-环丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

2-乙氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；

4-{6-[2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸；

(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(4-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-氯-6-乙基-苯基)-乙酸；

(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙基-噻吩-2-基)-乙酸；

5-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-异噁唑-3-醇[互变异构形式：5-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)异噁唑-3(2H)-酮]；

3-(5-{6-[2-(5-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(5-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；

(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-丙基-噻吩-2-基)-乙酸；及

(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-二氟甲氧基-噻吩-2-基)-乙酸。

30)除实施例26)至29)中所列的化合物之外，根据实施例14)的其他式(III)化合物系选自以下化合物：

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丁氧基-6-氟-苯甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

4-{6-[2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸,

4-{6-[2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-异丁氧基-苯甲酸；

4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-环丙氧基-苯甲酸；及

N-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酰基)-甲烷磺酰胺.

31)除实施例26)至30)中所列的化合物之外，根据实施例14)的其他式(III)化合物系选自以下化合物：

5-{6-[2-(5-氯-2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；

5-{6-[2-(2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；及

3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-4,5-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙酸。

如实施例1)至31)的式(I)、(II)或(III)的化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如以用于肠内(尤其诸如以锭剂或胶囊形式)或非经肠给药(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。

通过使所描述的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐(任选地与其他治疗上有价值的物质组合)与适合的无毒性、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药学佐剂共同形成盖伦给药剂型(galenical administrationform)，可以任何熟习此项技术者熟悉的方式实现医药组合物的制备(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])。

本发明还涉及一种用于预防/防治或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的如实施例1)至31)的式(I)、(II)或(III)的化合物。

在本发明的较佳实施例中，施用量包含于每天1mg与2000mg之间，尤其每天5mg与1000mg之间，更尤其每天25mg与500mg之间，尤其每天50mg与200mg之间。

除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中系指自X减10％X延伸至X加10％X的区间且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”系指在本申请案中自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间且较佳指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。

为了避免任何疑义，若化合物描述为可用于预防/防治或治疗某些疾病，则此类化合物同样适用于制备供预防/防治或治疗该等疾病用的药物。同样，此类化合物亦适于预防/防治或治疗此类疾病的方法，其包含向有需要的个体(哺乳动物，尤其人类)施用有效量的此类化合物。

如实施例1)至31)的式(I)、(II)或(III)的化合物适用于预防/防治或治疗与EP2及/或EP4受体相关的病症。

如实施例1)至31)的某些式(I)、(II)或(III)的化合物呈现其在生物环境中(亦即在一或多种能够使连接于羰基的共价键断裂的酶，诸如酰胺酶、酯酶或能够自羧酸基移除前药基团的其任何适合的等效物存在下)作为***素2受体EP2及/或EP4的调节剂的生物活性。

与EP2及/或EP4受体相关的疾病或病症尤其为

●癌症(尤其黑素瘤，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；胃肠癌症，包括结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌及胰脏癌，诸如胰腺癌或胰管癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子***；神经母细胞瘤；***癌，包括去势抗性***癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管母细胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括***状甲状腺癌；绒膜癌；尤文氏肉瘤；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡波氏肉瘤；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；以及病毒诱发性肿瘤；尤其黑素瘤；肺癌；膀胱癌；肾癌；胃肠癌症；子宫内膜癌；卵巢癌；子***；以及神经母细胞瘤)；

以及与EP2及/或EP4受体相关的其他疾病或病症，诸如：

●疼痛(尤其发炎性疼痛及痛经)；

●子宫内膜异位；

●常染色体显性多囊性肾病；

●动脉粥样硬化患者中的急性缺血综合征；

●肺炎；及

●神经退化性疾病，包括肌肉萎缩性侧索硬化、中风；帕金森氏病(Parkinsondisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)及HIV相关痴呆症；

●且EP2及/或EP4拮抗剂可进一步用于控制女性生育力。

如实施例1)至31)中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物尤其适用作用于预防/防治或治疗癌症的治疗剂。其可用作单个治疗剂或与一或多种化学疗法药剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合。此类组合治疗可同时、分开或在一段时间内进行。

因此，本发明还涉及医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂材料及以下：

●如实施例1)至31)中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物；

●及一或多种细胞毒性化学疗法药剂。

因此，本发明还涉及一种试剂盒，其包含

●医药组合物，该组合物包含医药学上可接受的载剂材料及：

如实施例1)至31)中任一项的式(I)、(II)或(III)的化合物；

●及如何使用该医药组合物与化学疗法及/或放射疗法及/或靶向疗法组合来预防/防治或治疗癌症的说明书。

术语“放射疗法”或“放射线疗法”或“放射线肿瘤学”系指电离放射线预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症的医疗用途；包括外部及内部放射疗法。

术语“靶向疗法”系指用一或多种抗肿瘤剂，诸如对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的小分子或抗体，预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些酶、蛋白质或与癌细胞的生长及扩散有关的其他分子的活动。其他类型的靶向疗法帮助免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或抑制肿瘤中新血管的血管生成、生长及形成；或直接传递有毒物质至癌细胞且将其杀死。尤其适于与本发明化合物组合的靶向疗法的实例为免疫疗法，尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配位体PD-L1的免疫疗法(Zelenay等人,2015,Cell 162,1-14；Yongkui Li等人,Oncoimmunology 2016,5(2):e1074374)。

当与式(I)、(II)或(III)的化合物组合使用时，术语“靶向疗法”尤其指诸如以下的药剂：

a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎鲁姆单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))；

b)RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如维罗非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、毕尼替尼(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；

c)芳香酶抑制剂(例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏罗唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；

d)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制剂，诸如贝伐单抗(Bevacuzimab)(阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；

e)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，诸如派立珠单抗(Pembrolizumab)(拉立珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475)、纳武单抗(Nivolumab)、皮立珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317；靶向PD-1的融合蛋白，诸如AMP-224；小分子抗PD1剂，诸如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中揭示的化合物；抗PD1L抗体，诸如BMS-936559、阿特唑单抗(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、艾维路单抗(avelumab)(MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)；抗PDL2抗体，诸如AMP224；抗CTLA-4抗体，诸如伊派利单抗(ipilimumab)、曲米木单抗(tremilmumab)；抗淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抗体，诸如BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体，诸如MBG453；抗CD137/4-1BB抗体，诸如BMS-663513/优瑞路单抗(urelumab)、PF-05082566；具有Ig及ITIM结构域(TIGIT)抗体的抗T细胞免疫受体，诸如RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)；

f)疫苗接种方法(例如树突状细胞疫苗接种、肽或蛋白质疫苗接种(例如用gp100肽或MAGE-A3肽)；

g)再次引入经遗传修饰以分泌免疫调节因子，诸如颗粒球单核细胞群落刺激因子(GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms相关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配位体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)或基于Toll样受体增强的GM-CSF肿瘤的疫苗(TEGVAX)的患者来源或同种异体(非自身)癌细胞；

h)基于T细胞的过继性免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)工程改造的T细胞(例如CTL019)；

i)基于细胞介素或免疫细胞介素的疗法(例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素15)；

j)Toll样受体(TLR)促效剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、葡萄吡喃糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；

k)沙力度胺(Thalidomide)类似物(例如来那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；

l)吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)及/或色胺酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂(例如RG6078/NLG919/GDC-0919；因多莫得(Indoximod)/1MT(1-甲基色胺酸)、INCB024360/艾帕斯塔(Epacadostat)、PF-06840003(EOS200271)、F001287)；

m)T细胞共刺激受体的活化剂(例如抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族，成员4，诸如RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562)、抗OX40-配位体/CD252；抗糖皮质激素诱发的TNFR家族相关基因(GITR)(诸如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156)、抗-CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(诸如达西珠单抗(Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD40-配位体抗体(诸如BG9588)；抗CD27抗体，诸如瓦里木单抗(Varlilumab))；

n)结合肿瘤特定抗原以及T细胞表面标记物的分子，诸如双特异性抗体(例如靶向CEA及CD3的RG7802)或抗体片段、抗体模拟蛋白(诸如经设计的锚蛋白重复蛋白，DARPINS)、双特异性T细胞接合分子(BITE，例如AMG103、AMG330)；

o)靶向群落刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如埃玛图单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡比拉单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、PLX3397)；

p)靶向自然杀手细胞上免疫细胞检查点的药剂，诸如针对杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如利瑞路单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)；

q)靶向腺苷受体或将ATP转变成腺苷的核酸外切酶CD39及CD73的药剂，诸如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)。

当与式(I)、(II)或(III)的化合物组合使用时，诸如在d)下列出的免疫检查点抑制剂及尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配位体PD-L1的免疫检查点抑制剂的免疫检查点抑制剂为较佳的。

术语“化学疗法”系指用一或多种细胞毒性抗肿瘤剂(“细胞毒性化学疗法药剂”)治疗癌症。化学疗法通常与诸如放射线疗法或手术的其他癌症治疗结合使用。该术语尤其系指通过杀死迅速***(大部分癌细胞的主要特性之一)的细胞来起作用的习知细胞毒性化学治疗剂。化学疗法可每次使用一种药物(单剂化学疗法)或一次使用若干药物(组合化学疗法或多化学疗法)。使用仅在曝光时方转变成细胞毒活性的药物的化学疗法称为光化学疗法或光动力疗法。

如本文中所使用，术语“细胞毒性化学疗法药剂”或“化学疗法药剂”系指诱发细胞凋亡或坏死性细胞死亡的活性抗肿瘤剂。当与式(I)、(II)或(III)的化合物组合使用时，该术语尤其系指习知细胞毒性化学疗法药剂，诸如：

a)烷基化剂(例如甲氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、链脲菌素(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、福莫司汀(fotemustine)、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine)；尤其环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、达卡巴嗪或替莫唑胺)；

b)铂药物(尤其顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin))；

c)抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、叶酸/甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉宾(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed)；尤其5-氟尿嘧啶、叶酸/甲酰四氢叶酸、卡培他滨、甲胺喋呤、吉西他滨或培美曲塞)；

d)抗肿瘤抗生素(例如道诺比星(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃达霉素(idarubicin)、放射菌素-D(actinomycin-D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)或米托蒽醌(mitoxantrone)；尤其小红莓)；

e)有丝***抑制剂(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)或雌氮芥(estramustine)；尤其太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆或长春新碱)；或

f)拓朴异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan)；尤其依托泊苷或伊立替康)。

当与式(I)、(II)或(III)的化合物组合使用时，较佳细胞毒性化学疗法药剂为以上提及的烷基化剂(尤其福莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、达卡巴嗪及其前药，诸如尤其替莫唑胺或此等化合物的医药学上可接受的盐；尤其替莫唑胺)；有丝***抑制剂(尤其太平洋紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆；或此等化合物的医药学上可接受的盐；尤其太平洋紫杉醇)；铂药物(尤其顺铂、奥沙利铂及卡铂)；以及依托泊苷及吉西他滨。

化学疗法可在治愈意图下提供或其可旨在延长生命或减轻症状。

●组合形式化学疗法为使用药物与其他癌症治疗，诸如放射线疗法或手术。

●诱导化学疗法为使用化学治疗药物的第一线癌症治疗。此类型化学疗法用于治愈意图。

●巩固化学疗法在缓解后提供，以延长整体无疾病时间且提高整体存活率。施用的药物与实现缓解的药物相同。

●加强化学疗法与巩固化学疗法一致，但使用与诱导化学疗法不同的药物。

●组合化学疗法涉及同时用许多不同药物治疗患者。该等药物的机制及副作用不同。最大优点为对任一药剂形成抗性的几率降至最低。又，药物通常可以较低剂量使用，降低毒性。

●新辅助化学疗法在诸如手术的局部治疗前提供且经设计以缩小原发性肿瘤。其亦用于具有高风险微转移疾病的癌症。

●辅助化学疗法在局部治疗(放射疗法或手术)后提供。其可在几乎无癌症存在的证据但存在复发风险时使用。其亦可用于杀死已扩散至其他身体部分的任何癌细胞。此等微小转移灶可用辅助化学疗法治疗且可降低由此等散播性细胞引起的复发率。

●维持化学疗法为重复低剂量治疗以延长缓解。

●补救性化学疗法或缓解性化学疗法在无治愈意图下提供，但仅降低肿瘤负荷及延长预期寿命。对于此等方案，通常预期更佳毒性概况。

在提及给药类型时，“同时”在本申请案中意指相关给药类型在于在大致相同时间施用两种或更多种活性成分及/或治疗；其中应理解，同时施用将使个体同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗。当同时施用时，该两种或更多种活性成分可呈固定剂量组合或呈同等的非固定剂量组合(例如借助于通过相同给药途径在大致相同时间使用两种或更多种待施用的不同医药组合物)，或通过非固定剂量组合，使用两种或更多种不同给药途径来施用；其中该给药使得个体基本上同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗。举例而言，当与化学疗法及/或适合靶向疗法组合使用时，本发明的EP2/EP4拮抗剂将可能“同时”使用。

当提及给药类型时，“固定剂量组合”在本申请案中意指相关给药类型在于施用包含两种或更多种活性成分的一种单个医药组合物。

当参考给药类型时，“分开”在本申请案中意指相关给药类型由在不同时间点进行的两种或更多种活性成分及/或治疗的给药组成；其中应理解，分开给药将引起其中个体同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗的治疗阶段(例如至少1小时，尤其至少6小时，尤其至少12小时)；但分开给药亦可引起其中个体在某一时间段(例如至少12小时，尤其至少一天)仅暴露于该两种或更多种活性成分及/或治疗中的一者的治疗阶段。分开给药尤其系指其中活性成分及/或治疗中的至少一者以与每天(诸如每天一次或两次)给药实质上不同的周期性提供的情形(例如其中例如一天一次或两次提供一种活性成分及/或治疗且例如每隔一天或一周一次或以甚至更长间隔提供另一种活性成分及/或治疗)。举例而言，当与放射疗法组合使用时，本发明的EP2/EP4拮抗剂将可能“分开”使用。

“在一段时间内”施用在本申请案中意指在不同时间相继施用两种或更多种活性成分及/或治疗。该术语尤其系指其中活性成分及/或治疗之一的整个给药在另一/其他活性成分及/或治疗的给药开始前完成的给药方法。以此方式，可施用活性成分及/或治疗之一继续若干个月，接着施用其他活性成分及/或治疗。

“在一段时间内”施用亦涵盖其中在初始化学治疗剂(例如诱导化学疗法)及/或放射治疗及/或靶向疗法治疗终止后开始的治疗中将使用式(I)、(II)或(III)的化合物的情形，其中任选地该治疗将与其他/继续化学治疗剂及/或放射治疗及/或靶向疗法治疗组合(例如与巩固化学疗法、加强化学疗法、辅助化学疗法或维持化学疗法或其放射治疗等效物组合)；其中此类其他/继续化学治疗及/或放射治疗及/或靶向疗法治疗将在“不以相同周期提供”的意义上同时、分开或在一段时间内。

在1)至31)实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物亦适用于调节患有肿瘤的个体中的免疫反应的方法，其包含施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物[其中值得注意的是，该有效量的该给药引起EP2受体或EP4受体或EP2及EP4受体两者的药理学活性阻断]；其中该有效量使该个体的肿瘤中的免疫系统再活化；其中尤其该有效量：

●对抗肿瘤相关巨噬细胞极化成促进肿瘤的M2巨噬细胞；及/或

●下调肿瘤中累积的免疫抑制细胞(尤其调节T细胞(Tregs)及/或骨髓衍生抑制细胞(MDSC))的活化、扩增及/或效应功能；及/或

●上调诸如自然杀手细胞、T细胞、树突状细胞及巨噬细胞的免疫细胞中IFN-γ及/或TNF-α及/或IL-12及/或IL-2表现(诱发肿瘤细胞细胞凋亡及/或限制肿瘤形成)；及/或

●直接或间接对抗细胞毒性T细胞的遏制活化、IL-2反应及扩增(从而减少局部免疫抑制)。

如实施例1)至31)中所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物亦适用于在患有肿瘤的个体中减缓肿瘤生长及/或减小肿瘤尺寸的方法，其包含施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物[其中值得注意的是，该有效量的该给药引起EP2受体或EP4受体或EP2及EP4受体两者的药理学活性阻断]；其中该有效量下调肿瘤血管生成(尤其通过降低内皮细胞活动性及/或存活率，及/或通过减少VEGF(血管内皮生长因子)的表现)；及/或其中该有效量减少肿瘤细胞存活及/或诱导肿瘤细胞凋亡(尤其经由抑制PI3K/AKT及MAPK信号传导)。

如实施例1)至31)中所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物亦适用于调节患有肿瘤的个体中的免疫反应的方法，其包含施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物[其中值得注意的是，该有效量的该给药引起EP2受体或EP4受体或EP2及EP4受体两者的药理学活性阻断]；其中该有效量再活化该个体的肿瘤中的免疫系统；其中该有效量活化自然杀手细胞及/或细胞毒性T细胞的细胞毒性及细胞激素产生。

此外，关于式(II)或(III)化合物(无论关于化合物本身、其盐、含有化合物或其盐的组合物或化合物或其盐的用途等)所指示的任何较佳情况及(子)实施例在细节上作必要修改后将适用于式(I)化合物。

制备式(I)、(II)或(III)的化合物：

可通过熟知文献方法、下文提供的方法、以下实验部分中提供的方法或类似方法制备式(I)、(II)或(III)的化合物。虽然最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可由熟习此项技术者通过常规优化程序来决定。在一些情况下，进行以下反应流程及/或反应步骤的次序可变化以促进反应或避免不合需要的反应产物。在以下概述的反应的一般顺序中，通用基团R¹、R³、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b及Ar¹如关于式(I)、(II)或(III)所定义。本文所用的其他缩写明确定义，或如实验部分中定义。在一些情况下，通用基团R¹、R³、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b及Ar¹可与以下流程中所展示的装配不兼容且因此将需要使用保护基(PG)。保护基的使用为在此项技术中熟知的(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。在一些情况下，最终产物可进一步例如通过操作取代基进行改质以得到新的最终产物。此等操作可包括(但不限于)熟习此项技术者通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化、水解及过渡金属催化的交叉偶合反应。所得化合物亦可以本身已知的方式转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。

本发明的式(I)、(II)或(III)的化合物可根据以下概述的一般反应序列制备。

实现式(I)化合物的制备的一般合成途径呈现于流程1中。因此，可通过在室温下或在高温下，在诸如异丙醇、丁醇、DMF或THF的溶剂中，在诸如TEA、DIPEA或K₂CO₃的碱存在下，一级胺(1)与嘧啶(2)(其中X为氯、溴或碘)之间的亲核芳族取代来获得前驱体(3)。可经由嘧啶卤化物衍生物(3)与式(4)化合物的金属催化交叉偶合反应(当化合物(4)为硼酸或硼酸酯时，经由铃木偶合)来制备式(I)化合物。典型铃木交叉偶合反应可典型地在高温下，在如乙醇、THF、水或其混合物的溶剂中，在诸如K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、K₃PO₄或CsF的碱及诸如Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂或Pd(OAc)₂的催化剂存在下进行。硼酸或硼酸酯(4)可自市售来源获得，或通过文献中描述的方法合成，或通过熟习此项技术者已知的方法获得。硼酸衍生物可通过宫浦硼基化反应(Miyaura borylation reaction)，通过双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)与芳基卤或三氟甲磺酸盐在诸如乙酸钾的碱及诸如Pd(dppf)Cl₂的催化剂存在下进行交叉偶合来形成。或者，硼酸衍生物可通过通常在低温下使用丁基锂或二异丙氨基锂作为碱以及硼酸三异丙酯或异丙氧基硼酸频哪醇酯在诸如Et₂O或THF的溶剂中进行锂化/硼基化顺序来形成。在变化形式中，可经由一级胺(1)与经取代的嘧啶卤化物(5)(其中X为氯、溴或碘)之间的亲核芳族取代来制备式(I)化合物(流程1)。

流程1.式(I)化合物的一般制法

所需一级胺1的制备方法描述于流程2中。氨基乙基化芳族化合物(8)可经由相应的芳族或杂芳族亲电子试剂(6)(溴化物、碘化物或三氟甲磺酸盐)与由Boc保护的β-氨基乙基三氟硼酸钾(7)的铃木-宫浦交叉偶合反应(Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions)来产生。此类交叉偶合反应可使用所描述的条件进行[Pd(dppf)Cl₂或Pd(OAc)₂与RuPhos的组合作为催化系统，Cs₂CO₃作为碱，在甲苯/H₂O的混合物中，在高温下]。相应的一级胺(1)可在酸性条件下，在衍生物(8)的Boc去保护之后获得且可用流程1中描述的合成序列转化成式(I)化合物。在流程2中呈现的变化形式中，可以羰基前驱体(9)及硝基化合物(10)为起始物质，经由亨利反应(Henry reaction)(丁胺/乙酸/分子筛/90℃)及所产生的硝基烯烃(11)的后续还原(铝氢化锂/THF，或NaBH₄/BF₃.Et₂O/THF)制备一级胺(1)。

流程2.制备经取代的β-氨基乙基芳族化合物(1)

式(5)嘧啶可以通过式(4)化合物(典型地为硼酸或酯)与式(2)二卤基嘧啶(其中X＝Cl、Br或I)之间的交叉偶合反应而获得(流程3)。式(5)化合物(其中X＝OH)可以通过使式(13)化合物(其中Alk典型地为Me或Et)在酸性条件(HCl、HBr或BBr₃)下去烷基化来获得。(13)又可通过式(12)化合物(其中X＝Cl、Br、I)与式(4)化合物(典型地为硼酸或酯)之间的交叉偶合反应而形成。

流程3.制备嘧啶(5)

提供以下实例以说明本发明。此等实例仅为说明性且不应视为以任何方式限制本发明。

实验部分

I.化学方法

所有温度皆以℃陈述。市售起始物质未经进一步纯化即按原样使用。除非另外说明，否则所有反应皆在烘干玻璃器皿中，在氮气氛围下进行。化合物通过硅胶急骤管柱层析或通过制备型HPLC来纯化。描述于本发明中的化合物通过使用下文列举的条件的LC-MS数据(以分钟给定滞留时间t_R；获自质谱的分子量以克/摩尔给定)表征。在本发明化合物呈现为构形异构体的混合物的情况下，尤其在其LC-MS谱图中可见，给出最大量构像的滞留时间。在一些情况下，化合物在纯化后以对应铵盐(*1)、各自的甲酸盐(*2)或盐酸盐(*3)形式分离；因此标记此类化合物。

分析型LC-MS设备：

HPLC泵：二元梯度泵，Agilent G4220A或等效物

自动取样器：Gilson LH215(具有Gilson 845z注射器)或等效物

管柱隔室：Dionex TCC-3000RS或等效物

脱气器：Dionex SRD-3200或等效物

补给泵：Dionex HPG-3200SD或等效物

DAD检测器：Agilent G4212A或等效物

MS检测器：单四极质量分析器，Thermo Finnigan MSQPlus或等效物

ELS检测器：Sedere SEDEX 90或等效物

在酸性条件下进行的LC-MS

方法A：管柱：Zorbax SB-aq(3.5μm，4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经1.5分钟95％B→5％B(流动速率：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。

方法B：管柱：Zorbax RRHD SB-aq(1.8μm，2.1×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经2.0分钟95％B→5％B(流动速率：0.8mL/min)。检测：UV/Vis+MS。

方法C：Waters Acquity Binary，溶剂管理器，MS：Waters SQ检测器，DAD：AcquityUPLC PDA检测器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：ACQUITY UPLC CSH C18 1.7μm，2.1×50mm，来自Waters，在Acquity UPLC管柱管理器中在60℃下恒温。洗脱剂：A：H₂O+0.05％甲酸；B：MeCN+0.045％甲酸。方法：梯度：经2.0分钟2％B至98％B。流动速率：1.0mL/min。检测：UV 214nm及ELSD，及MS，t_R以分钟给出。

方法E：管柱：Waters BEH C18(2.5μm,2.1x 50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：95％B→5％B，历经2.0min(流量：0.8mL/min)。检测：UV/Vis+MS。

在碱性条件下进行的LC-MS

方法D：管柱：Waters BEH C₁₈，3.0×50mm，2.5μm，洗脱剂：A：水/NH₃[c(NH₃)＝13mmol/l]，B：MeCN，方法：1.2分钟内5％B至95％B，流动速率：1.6ml/min，检测UV：214nm。

制备型HPLC设备：

配备有Gilson LH215的Gilson 333/334HPLC泵、Dionex SRD-3200脱气器、DionexISO-3100A补给泵、Dionex DAD-3000DAD检测器、单四极质量分析器MS检测器、ThermoFinnigan MSQ Plus、MRA100-000分流器、Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS检测器。

在碱性条件下进行的制备型HPLC

管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％NH₄OH(25％水溶液)[洗脱剂B]；梯度参见表1(流动速率：75mL/min)，视待纯化的化合物的极性来决定洗脱剂A的起始百分比(x)。检测：UV/Vis+MS

表1

t(min)	0	0.01	4.0	6.0	6.2	6.6
							洗脱剂A(％)	x	x	95	95	x	x
洗脱剂B(％)	100-x	100-x	5	5	100-x	100-x

在酸性条件下进行的制备型HPLC

管柱：Waters Atlantis T3(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％HCO₂H[洗脱剂B]；梯度参见表2(流动速率：75mL/min)，视待纯化的化合物的极性来决定洗脱剂A的起始百分比(x)。检测：UV/Vis+MS

表2

t(min)	0	0.01	4.0	6.0	6.2	6.6
							洗脱剂A(％)	x	x	95	95	x	x
洗脱剂B(％)	100-x	100-x	5	5	100-x	100-x

缩写(如上文或下文中使用)：

AcOH 乙酸

aq. 水性

atm 氛围

Boc 叔丁氧基羰基

BOP 六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)-参(二甲基氨基)-膦

d 天

DBU 1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯

DCM 二氯甲烷

DIBAL/DIBAL-H 氢化二异丁基铝

DIPEA 二异丙基-乙胺，惠尼格氏碱(Hünig's base)

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺

Et 乙基

Et₂O 二***

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Ex. 实例

FC 硅胶急骤层析

h 小时

HATU 六氟磷酸(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡锭3-氧化物

hept 庚烷

HOBT 1-羟基苯并***

HPLC 高效液相层析

HV 高真空条件

ⁱBu 异丁基

ⁱPr 异丙基

LAH 铝氢化锂

LC-MS 液相层析-质谱

Lit. 文献

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

mL 毫升

min 分钟

MW 微波

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

ⁿPr 正丙基

OAc 乙酸酯

Pd₂dba₃ 参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)

Pd(dppf)Cl₂·DCM [1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物

Ph 苯基

PPh₃ 三苯基膦

PyBOP 六氟磷酸(苯并***-1-基-氧基)-三吡咯烷基-膦

rac 外消旋

RM 反应混合物

RT 室温

s 秒

sat. 饱和

tBu 叔丁基＝叔丁基

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层层析

tosyl 对甲苯-磺酰基

t_R 滞留时间

triflate 三氟甲烷磺酸酯

通用程序

通用程序A：硝基-醇醛缩合及脱水

在室温下，向芳族醛(10mmol)于硝基甲烷(20ml)中的溶液中添加丁胺(0.117mL，1.18mmol)、乙酸(0.116mL，2.04mmol)及分子筛(100mg)。反应混合物在90℃搅拌1小时，接着冷却至室温且真空浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间。有机相再次用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化粗产物。

通用程序B：用NaBH₄及BF₃.Et₂O还原硝基苯乙烯

在0℃，向硼氢化钠(251mg，6.51mmol)于THF(7mL)中的溶液中添加BF₃.Et₂O(1.06mL，8.14mmol)。反应混合物在0℃搅拌10分钟，接着在室温下搅拌15分钟。逐滴添加硝基苯乙烯(1.36mmol)于THF(3mL)中的溶液且使反应混合物回流隔夜。在0℃冷却反应混合物且用2NHCl(8.8mL，17.6mmol)小心地处理。反应混合物在80℃加热1小时，接着冷却至室温，且在减压下移除有机溶剂。残余水层用Et₂O萃取。水层用10％NaOH处理以达到pH>12且用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化粗产物。

通用程序C：与三氟硼酸酯发生铃木宫浦偶合(Suzuki Miyaura coupling)

将芳基溴化物或三氟甲磺酸酯(1.91mmol)、N-[2-(三氟硼烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾(555mg，2.1mmol)、碳酸铯(2489mg，7.64mmol)、乙酸钯(II)(21.5mg，0.0955mmol)、RuPhos(93.8mg，0.191mmol)及甲苯(15mL)及水(5mL)装入反应容器。反应混合物用氩气冲洗，接着在95℃下加热隔夜。将反应混合物冷却至室温且经由玻璃微纤维过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物分配于DCM与NH₄Cl饱和溶液之间。分离各相且水层用DCM萃取两次以上。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空蒸发。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化粗产物。

通用程序D：脱除Boc保护基(TFA)

在0℃，向Boc保护的胺(1.91mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。搅拌反应混合物2小时，使温度升高至室温。接着真空浓缩。将残余物再次溶解于DCM中且真空蒸发(两次)，得到呈TFA盐形式的游离胺。或者，将蒸发之后的残余物溶解于DCM中且用1N NaOH洗涤。有机层经MgSO₄干燥、过滤且真空蒸发。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化粗产物。

通用程序E：脱除Boc保护基(HCl)

在0℃，向Boc保护的胺(1.91mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加HCl(4N，于二噁烷中，10mL)。搅拌反应混合物2小时，使温度升高至室温。接着真空浓缩，得到呈HCl盐形式的游离胺。或者，将蒸发之后的残余物溶解于DCM中且用1N NaOH洗涤。有机层经MgSO₄干燥、过滤且真空蒸发。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化粗产物。

通用程序F：4,6-二-卤基-嘧啶的SNAr

使芳基-乙胺(21.1mmol)、4,6-二氯嘧啶(3.00g，20.1mmol)及TEA(3.08mL，22.2mmol)于2-丙醇(50mL)中的溶液回流2小时，接着允许冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。分离各层，且用EtOAc再次萃取水层。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化粗产物。

通用程序G：与Pd(PPh₃)₄发生的铃木偶合

相应嘧啶卤化物衍生物(3)(0.15mmol)、相应硼酸衍生物(4)(0.18mmol)及2M K₂CO₃(0.3mL，0.6mmol)于乙醇(3mL)中的混合物用氩气净化，添加肆(三苯膦)钯(0.0075mmol)，且在90℃下加热反应混合物隔夜。或者，反应可在MW装置中，在120℃下进行15-30分钟。反应混合物经0.45um玻璃微纤维过滤器过滤，用EtOH/MeCN及DMF洗涤。通过制备型HPLC或FC纯化滤液。或者，用水稀释，需要时调节pH值且用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)且在减压下浓缩。通过制备型HPLC或FC纯化残余物。

通用程序H：与Pd(PPh₃)₄发生的铃木偶合，随后进行酯水解

相应嘧啶卤化物衍生物(3)(0.15mmol)、相应硼酸衍生物(4)(0.18mmol)及2M K₂CO₃(0.3mL，0.6mmol)于EtOH(3mL)中的混合物用氩气净化，添加Pd(PPh₃)₄(0.0075mmol)，且在90℃下加热反应混合物隔夜。或者，反应可在MW装置中，在120℃下进行15-30分钟。添加NaOH(32％溶液，0.5mL)，且反应混合物在室温下搅拌2-20小时或在90℃搅拌0.5-20小时。接着经0.45μm玻璃微纤维过滤器过滤，用EtOH及水洗涤。滤液通过制备型HPLC直接纯化或用1N HCl稀释，且用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)且在减压下浓缩。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化残余物。

通用程序I：鏻介导的SNAr

向6-羟基-嘧啶衍生物(5)(0.196mmol)于DMF(2mL)及TEA(0.109mL，0.784mmol)中的溶液中添加PyBOP(163mg，0.313mmol)。在室温下搅拌黄色溶液15分钟，接着添加相应芳基-乙胺(1)(0.245mmol)且在80℃下搅拌反应混合物隔夜。使反应混合物冷却至室温且用几滴水处理且通过制备型HPLC纯化。或者，反应混合物用EtOAc稀释且用盐水洗涤两次。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化残余物。

或者，用DBU(0.15mmol)及BOP(0.13mmol)处理6-羟基-嘧啶衍生物(5)(0.1mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在室温下搅拌溶液15分钟-1小时，接着添加相应芳基-乙胺(1)(0.125mmol)且在80℃下搅拌反应混合物2-20小时。使反应混合物冷却至室温且用几滴水处理且通过制备型HPLC纯化。或反应混合物用EtOAc稀释且用盐水洗涤两次。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。需要时，通过制备型HPLC或FC纯化残余物。

A-前驱物及中间物的制备

A.1.式(1)的苯乙胺衍生物的合成

A.1.1. 2-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺

使用(E)-4-溴-1-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲氧基)苯，根据上述通用程序B制备标题化合物，且以白色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.64min；[M+H]⁺＝284.02。

A.1.1.1.(E)-4-溴-1-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲氧基)苯

使用4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛，根据上述通用程序A制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.06min；无电离。

A.1.2. 2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙-1-胺

使用(E)-4-溴-2-乙氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯，根据上述通用程序B制备标题化合物，且以棕色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.62min；[M+H]⁺＝244.18。

A.1.2.1.(E)-4-溴-2-乙氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯

使用4-溴-2-乙氧基苯甲醛，根据上述通用程序A制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.09min；无电离。

A.1.3. 2-(4-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)乙-1-胺

使用(E)-5-氯-1-氟-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯，根据上述通用程序B制备标题化合物，且以粉红色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.56min；[M+H]⁺＝204.29。

A.1.3.1.(E)-5-氯-1-氟-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯

使用4-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛，根据上述通用程序A制备标题化合物，且以淡黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.98min；无电离。

A.1.4. 2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)乙-1-胺

使用(E)-5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯，根据上述通用程序B制备标题化合物，且以淡黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.59min；[M+H]⁺＝250.08。

A.1.4.1.(E)-5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯

使用4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛，根据上述通用程序A制备标题化合物，且以淡黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.03min；无电离。

A.1.5. 2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)乙-1-胺

使用(E)-5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯，根据上述通用程序B制备标题化合物，且以米色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.59min；[M+H]⁺＝260.15。

A.1.5.1.(E)-5-溴-1,3-二甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯

使用4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛，根据上述通用程序A制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.08min；无电离。

A.1.6. 2-(4-溴-2-丙氧基苯基)乙-1-胺

使用(E)-4-溴-1-(2-硝基乙烯基)-2-丙氧基苯，根据上述通用程序B制备标题化合物，且以橙色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.67min；[M+H]⁺＝257.99。

A.1.6.1.(E)-4-溴-1-(2-硝基乙烯基)-2-丙氧基苯

使用4-溴-2-丙氧基苯甲醛，根据上述通用程序A制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.11min；无电离。

A.1.7. 2-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺

使用(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序D制备标题化合物，且以黄色油状获得。LC-MS B:t_R＝0.67min；[M+H]⁺＝234.30。

A.1.7.1.(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用4-溴-3-乙氧基苯三氟化物，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.09min；[M+H]⁺＝334.21。

A.1.8. 2-(2-氨基乙基)-5-氯-N-甲基苯胺

使用(4-氯-2-(甲基氨基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序D制备标题化合物，且以深色油状获得。LC-MS B:t_R＝0.56min；[M+H]⁺＝185.26。

A.1.8.1.(4-氯-2-(甲基氨基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用N-甲基2-溴-5-氯苯胺盐酸盐，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以淡黄色油状获得。LC-MS B:t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝284.56。

A.1.9. 2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)乙-1-胺盐酸盐

使用(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以白色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.55min；[M+H]⁺＝198.18。

A.1.9.1.(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫烷基)苯，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以白色泡沫状获得。LC-MS B:t_R＝1.01min；[M+H]⁺＝298.17。

A.1.10. 2-(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基)乙-1-胺

使用(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.59min；[M+H]⁺＝218.22。

A.1.10.1.(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以黄色油状获得。LC-MS B:t_R＝1.02min；无电离。

A.1.11. 2-(2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺

使用(E)-1-氟-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)-5-(三氟甲基)苯，根据上述通用程序B制备标题化合物，且以琥珀油状获得。LC-MS B:t_R＝0.64min；[M+H]⁺＝238.22。

A.1.11.1.(E)-1-氟-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)-5-(三氟甲基)苯

使用2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛，根据上述通用程序A制备标题化合物，且以浅橙色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.05min；无电离。

A.1.11.2. 2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛

2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，4.81mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液在室温下用碳酸铯(1.879g，5.77mmol)及碘甲烷(0.604mL，9.61mmol)处理且反应混合物在室温下、在氮气下搅拌2小时。添加水且用Et₂O萃取混合物三次。接着，合并的有机层用水洗涤两次，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(962mg，90％)。LC-MS B:t_R＝0.91min；无电离。

A.1.12. 2-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺

使用(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝254.24。

A.1.12.1.(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以淡黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.08min；无电离。

A.1.12.2. 1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯

2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯酚(3.00g，10.40mmol)于无水DMF(40mL)中的溶液在室温下用碳酸铯(4.050g，12.40mmol)及碘甲烷(1.30mL，20.70mmol)处理且反应混合物在室温下、在氮气下搅拌1小时。添加水且用Et₂O萃取混合物三次。接着，合并的有机层用水洗涤两次，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈无色固体状的1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(2.748g，92％)。LC-MS B:t_R＝1.06min；无电离。

A.1.13. 2-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺

使用(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝256.22。

A.1.13.1.(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以黄色油状获得。LC-MS B:t_R＝1.06min；无电离。

A.1.14. 2-(3,4-二氯-2-甲基苯基)乙-1-胺

使用(3,4-二氯-2-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以橙色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.62min；[M+H]⁺＝204.21。

A.1.14.1.(3,4-二氯-2-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用1-溴-3,4-二氯-2-甲基苯，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以黄色油状获得。LC-MS B:t_R＝1.08min；无电离。

A.1.15. 2-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-胺

使用(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.57min；[M+H]⁺＝220.12。

A.1.15.1.(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用1-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以黄色油状获得。LC-MS B:t_R＝1.02min；无电离。

A.1.15.2. 1-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯

向4-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(1.500g，6.11mmol)于DCM(30mL)中的混合物中逐滴添加三氟化(二乙基氨基)硫(1.37mL，10.40mmol)且在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应混合物接着用饱和NaHCO₃水溶液及DCM处理。用DCM进一步萃取水层且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈米色固体状的1-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离。

A.1.16. 2-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)乙-1-胺

使用(4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.60min；[M+H]⁺＝216.17。

A.1.16.1.(4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-甲酰基-2-甲氧基-5-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.38mmol)于DCM(4mL)中的混合物中逐滴添加三氟化(二乙基氨基)硫(85μL，0.64mmol)且在室温下搅拌反应混合物隔夜。接着添加额外的三氟化(二乙基氨基)硫(85μL，0.64mmol)且在室温下进一步搅拌反应混合物2小时。反应混合物接着用饱和NaHCO₃水溶液及DCM处理。用DCM进一步萃取水层且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体状的(4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS B:t_R＝1.04min；无电离。

A.1.16.2.(4-甲酰基-2-甲氧基-5-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用三氟甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-5-甲基苯酯，根据上述通用程序C制备标题化合物，且以淡黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。

A.1.16.3.三氟甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-5-甲基苯酯

4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯酚(220mg，1.17mmol)及TEA(0.42mL，3.04mmol)于无水DCM(11mL)中的溶液在室温下用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(506mg，1.40mmol)逐份处理且反应混合物在室温下、在氮气下搅拌隔夜。接着在减压下浓缩反应混合物。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的三氟甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-5-甲基苯酯(155mg)。LC-MS B:t_R＝1.01min；无电离。

A.1.16.4. 4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯酚

1-(苯甲氧基)-4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯(426mg，1.53mmol)与10％钯/活性炭(42mg)的混合物置放于氮气下，随后小心地添加甲醇(30ml)。所得悬浮液置放于真空下，接着置放于氢气(1atm)下，且在室温下剧烈搅拌反应混合物隔夜。反应混合物在硅藻土垫上过滤，且在减压下浓缩，得到呈绿色固体状的4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯酚，进一步在HV(220mg；76％)下干燥。LC-MS B:t_R＝0.79min；无电离。

A.1.16.5. 1-(苯甲氧基)-4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯

向4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲醛(740mg，2.89mmol)于DCM(20mL)中的混合物中逐滴添加三氟化(二乙基氨基)硫(0.64mL，4.91mmol)且在室温下搅拌反应混合物隔夜。接着添加额外的三氟化(二乙基氨基)硫(0.30mL，2.34mmol)且在室温下进一步搅拌反应混合物8小时。反应混合物接着用饱和NaHCO₃水溶液及DCM处理。用DCM进一步萃取水层且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的1-(苯甲氧基)-4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯。LC-MS B:t_R＝1.05min；无电离。

A.1.16.6. 4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲醛

向1-(苯甲氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯(1.130g，3.68mmol)于无水THF(40mL)中的冷(-78℃)溶液中添加BuLi(1.6M于己烷中，3.45mL，5.52mmol)且在-78℃下、在氮气下进一步搅拌反应混合物1分钟。接着向先前混合物中逐滴添加无水DMF(538mg，7.36mmol)且在-78℃下继续搅拌30分钟。反应混合物接着用NH₄Cl饱和水溶液逐滴处理且允许温热至室温。接着添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O进一步萃取水层且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲醛(0.816g，87％)。LC-MS B:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝257.27。

A.1.16.7. 1-(苯甲氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯

2-(苯甲氧基)-1-甲氧基-4-甲基苯(1.025g，4.49mmol)于无水MeCN(20mL)中的溶液用N-溴丁二酰亚胺(879mg，4.94mmol)逐份处理。在室温下进一步搅拌反应混合物隔夜。添加NaHCO₃饱和水溶液及DCM且分离各层。有机层进一步用NaHCO₃饱和水溶液洗涤两次，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至EtOAc)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(苯甲氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯(1.35g，98％)。LC-MS B:t_R＝1.09min；[M+H]⁺＝307.02。

A.1.16.8. 2-(苯甲氧基)-1-甲氧基-4-甲基苯

在室温下，向2-甲氧基-5-甲基苯酚(1.00g，7.09mmol)于无水MeCN(22mL)中的溶液中依次添加苯甲基溴(0.92mL，7.80mmol)、碳酸钾(2.00g，14.20mmol)及碘化钾(119mg，0.70mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至80℃隔夜。接着允许反应混合物冷却至室温，过滤且所得滤液在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的2-(苯甲氧基)-1-甲氧基-4-甲基苯(1.65g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝229.28。

A.2.式(3)嘧啶卤化物衍生物的合成

A.2.1. 6-氯-N-(4-甲基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(对甲苯基)乙胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以灰白色固体状获得。LC-MS A:t_R＝0.87min；[M+H]⁺＝248.18。

依循关于上述A.2.1.合成所述的程序，以相应的市售苯乙胺或苯乙胺A.1.1.-A.1.9.及4,6-二氯嘧啶或4,6-二碘嘧啶(参见表3)为起始物，合成以下嘧啶卤化物衍生物。

表3：嘧啶卤化物衍生物A.2.2.-A.2.11.

A.2.12. 6-氯-N-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)嘧啶-4-胺

使用4,6-二氯嘧啶及2-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(A.1.7.)，依循通用程序F获得呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.08min；[M+H]⁺＝346.09。

A.2.13. 6-氯-N-(2,6-二氟-4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用4,6-二氯嘧啶及2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙-1-胺，依循通用程序F获得呈棕色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝300.15。

A.2.14. 6-氯-N-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以灰白色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝292.25。

A.2.15. 6-氯-N-(2-甲氧基-5-(甲硫基)苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(2-甲氧基-5-(甲硫基)苯基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝310.14。

A.2.16. 6-氯-N-(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基)乙-1-胺(A.1.10.)及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝330.10。

A.2.17. 6-氯-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝332.14。

A.2.18. 6-氯-N-(2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(A.1.11.)及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以浅橙色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝350.05。

A.2.19. 6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(A.1.12.)及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.07min；[M+H]⁺＝366.09。

A.2.20. 6-氯-N-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(A.1.13.)及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物且以灰白色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝368.07。

A.2.21. 6-氯-N-(3,4-二氯-2-甲基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(3,4-二氯-2-甲基苯基)乙-1-胺(A.1.14.)及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序E制备标题化合物，且以黄色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝316.06。

A.2.22. 6-氯-N-(2-氟-6-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝282.23。

A.2.23. 6-氯-N-(4,5-二氟-2-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝300.16。

A.2.24. 6-氯-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝348.07。

A.2.25. 6-氯-N-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-胺(A.1.15.)及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以无色固体状获得。LC-MS B:t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝332.13。

A.2.26. 6-氯-N-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯乙基)嘧啶-4-胺

使用2-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)乙-1-胺(A.1.16.)及4,6-二氯嘧啶，根据上述通用程序F制备标题化合物，且以米色固体状获得。LC-MS B:t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝328.13.。

A.3.式(4)硼酸衍生物的合成

A.3.1. 3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸(3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophene-2-carboxylicacid)

在-78℃下，向二异丙基氨基锂(2.0M于THF/庚烷/乙苯中，9.84mL，39.4mmol)于THF(74mL)中的溶液中逐滴添加3-氟-2-噻吩甲酸(2.00g，13.1mmol)于THF(37mL)中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，接着逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊(4.1mL，19.7mmol)于THF(37mL)中的溶液，反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，接着使其温热至室温且搅拌1小时。在0℃，向反应混合物中添加1N HCl(105mL，105mmol)，且搅拌5分钟。用EtOAc萃取混合物(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩至干燥。粗物质通过FC(DCM/MeOH 1:0至9:1)纯化，得到呈绿色-黄色固体状的标题化合物(2.64g，74％)。LC-MS A:t_R＝0.46min；无电离。

A.3.2. 3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯，根据A.3.1.的合成来制备标题化合物；LC-MS B:t_R＝1.10min；[M+H]⁺＝297.27.

A.3.3. 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸

使用3-乙基噻吩-2-甲酸，根据A.3.1.的合成来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.48min；[M+H]⁺＝217.07(硼酸，得自LC-MS管柱上的频哪醇酯的水解)。

A.3.4. 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸

根据关于A.3.1.所述的程序，以3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸乙酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.59min；无电离。

A3.4.1. 3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸

向3-(三氟甲基)噻吩(0.4mL，3.68mmol)于无水THF(10mL)中的-78℃溶液中逐滴添加丁基锂溶液(1.38M于己烷中，2.93mL，4.05mmol)且搅拌反应混合物30分钟。接着将反应混合物倾倒于新近压碎的过量干冰二氧化碳上。在反应混合物恢复至室温后，添加1N HCl直至pH<3且用DCM萃取混合物(3次)。有机层经MgSO₄干燥且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.72g，定量)。LC-MS A:t_R＝0.69min；无电离。

A.3.5. 5-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-四唑

将2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲腈(500mg，1.83mmol)、叠氮基三丁基锡(IV)(0.768mL，2.75mmol)及无水甲苯(4mL)装入MW小瓶中，将小瓶密封且在180℃下、在MW照射下加热1小时。使混合物冷却至室温，用0.1N HCl处理且用EtOAc萃取。有机层经MgSO₄干燥且真空浓缩。残余物经由FC(庚烷:EtOAc 100:0至10:90)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(135mg，23％)。LC-MS B:t_R＝0.87min；[M+H]⁺＝317.14。

A.3.5.1. 2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲腈

2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲腈(1.50g，6.12mmol)、K₂CO₃(1.69g，12.2mmol)于DMF(4mL)及碘乙烷(0.596mL，7.34mmol)中的溶液在120℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，分配于DCM与1N NaHCO₃之间。水层用DCM再萃取，将合并的有机物干燥(MgSO₄)且在减压下浓缩。由此得到呈米色固体状的标题化合物(1.31g，78％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；[M+CH₃CN+H]⁺＝315.10。

A.3.6. 2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸

在室温下，向4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸(1.00g，3.56mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1.355g，5.34mmol)、KOAc(1.047g，10.7mmol)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(208mg，0.285mmol)。在100℃下搅拌反应混合物17小时，接着冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAC洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层(2次)。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。用DCM洗脱，通过FC纯化残余物，得到呈橙色固体的标题化合物(846mg，76％)。LC-MS A:t_R＝0.37min；[M+H]⁺＝313.11。

依循关于上述A.3.6.合成所述的程序，以相应的市售卤化物为起始物来合成以下硼酸衍生物(参见表4)。

表4：硼酸衍生物A.3.7.-A.3.11.

A.3.12. 2-氟-6-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸

根据关于A.3.6.所述的程序，以4-溴-2-氟-6-丙基苯甲酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS D:t_R＝0.48min；[M-H]+＝307.11。

A.3.12.1. 4-溴-2-氟-6-丙基苯甲酸

在0℃，历经30分钟将溴化正丙基镁(2M于THF中，21.6mL，43.2mmol)逐滴添加至4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5.00g，21.1mmol)于THF(50mL)中的溶液中。使反应混合物达到室温且搅拌17小时，接着在0℃下用MeOH(10mL)小心地淬灭。搅拌5分钟之后，在减压下移除溶剂。将残余物分配于EtOAc与2N HCl之间。水相用EtOAc再萃取(2次)。合并的有机相用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc 100:0至70:30)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.45g，81％)。LC-MS A:t_R＝0.84min；无电离。

A.3.13. 3-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮

根据关于A.3.6.所述的程序，以3-(4-溴-2-乙氧基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝333.06。

A.3.13.1. 3-(4-溴-2-乙氧基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮

4-溴-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(1.395g，5.38mmol)、1,1'-羰基二咪唑(1.31g，8.08mmol)及DBU(1.23mL，8.08mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液在90℃下搅拌4小时30分钟。一旦达到室温，则添加1M HCl，产物沉淀。二噁烷部分地经由N₂流蒸发，随后在真空下滤出固体，用水洗涤。获得呈白色固体状的标题化合物(1.375g，90％)。LC-MS A:t_R＝0.81min,[M+MeCN]⁺＝325.89。

A.3.13.2. 4-溴-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒

4-溴-2-乙氧基苯甲腈(1.50g，6.5mmol)、羟胺盐酸盐(913mg，13mmol)及NaHCO₃(1.365g，16.3mmol)于水(1.32mL)及EtOH(26.6mL)中的悬浮液在密封管中、在90℃下搅拌3小时。一旦达到室温，则添加水，产物自反应混合物中沉淀。滤出固体，用水及一些Et₂O洗涤。由此获得呈白色固体状的第一批纯标题化合物(947mg)。用EtOAc萃取滤液。接着，有机层用盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(hept/EtOAc 1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的另一批纯标题化合物(448mg)，与沉淀所得的第一批合并。获得呈白色固体状的标题化合物(1.395g，83％)。LC-MS A:t_R＝0.53min,[M+H]⁺＝259.03。

A.3.14. 3-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)丙酸

根据关于A.3.6.所述的程序，以3-(4-溴-2-乙氧基苯氧基)丙酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS D:t_R＝0.45min；[M-H]⁺＝335.18。

A.3.14.1. 3-(4-溴-2-乙氧基苯氧基)丙酸

将4-溴-2-乙氧基苯酚(1300mg，5.98mmol)、H₂O(5mL)、32％NaOH(1.332mL，14.38mmol)及3-氯丙酸(674mg，6.08mmol)装入MW小瓶。将其密封且在120℃照射40分钟。反应混合物在水中稀释且用2N HCl使pH值降低至pH 9，接着用EtOAc萃取两次。接着将碱性水层酸化至pH2且用EtOAc萃取两次，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且蒸发至干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(0.448g，56％)。LC-MS A:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝289.10。

A.3.15.(E)-3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯

根据关于A.3.1.所述的程序，以(E)-3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝339.14。

A.3.15.1.(E)-3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯

3-乙氧基噻吩-2-甲醛(2.90g，18.6mmol)、溴乙酸甲酯(3.07mL，33.4mmol)及三苯膦(7.305g，27.8mmol)于饱和NaHCO₃水溶液(100mL)中的悬浮液在室温下搅拌5小时。添加THF(30mL)且在室温下搅拌反应混合物隔夜。接着用DCM萃取两次。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。通过FC(Hept/EtOAc 9:1)纯化粗物质，得到呈深橙色油状的标题化合物(2.9g，100％)。LC-MS A:t_R＝0.69min；[M+MeCN]⁺＝198.26。

A.3.16. 3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)丙酸

向(E)-3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯[A.3.15.](250mg，0.786mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加5％湿Pd/C(50mg)。接着，容器用N₂惰性化且用H₂冲洗。将混合物置放于高压釜中且在4巴H₂下，在室温下搅拌隔夜，接着在4巴H₂下，在50℃下搅拌1天。在沃特曼过滤器上过滤之后，添加10％NaOH(1.18mL，11.8mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。接着，用2N HCl处理直至pH<1且用EtOAc萃取两次。有机层经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈深黄色油状的标题化合物(287mg，74％)。LC-MS A:t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝327.09。

A.3.17. 3-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)氧杂环丁-3-醇

根据关于A.3.1.所述的程序，以3-(3-甲氧基噻吩-2-基)氧杂环丁-3-醇为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.78min；[M-H₂O]+＝295.12。

A.3.17.1. 3-(3-甲氧基噻吩-2-基)氧杂环丁-3-醇

在0℃，向3-甲基噻吩(1.00g，8.58mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.55mL，10.3mmol)于Et₂O(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加丁基锂(1.6M于己烷中，6.4mL，10.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着逐滴添加3-氧杂环丁酮(0.761mL，12.9mmol)且在室温下搅拌反应混合物35分钟，接着用水稀释，用EtOAc萃取水层三次且合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(Hept至Hept/EtOAc 8:2)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.123g，70％)。LC-MS A:t_R＝0.53min；[M-H₂O]+＝169.04。

A.3.18. 2-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯

2-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙酸甲酯(815mg，4.07mmol)、双(频哪醇合)二硼(633mg，2.44mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(28.9mg，0.0437mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(26.8mg，0.0999mmol)于THF(19.3mL)中的悬浮液用氮气流脱气15分钟且接着在80℃搅拌隔夜。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过FC(Hept至Hept/EtOAc 9:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物，其在静置后结晶。LC-MS B:t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝327.14。

A.3.18.1. 2-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙酸甲酯

向2-叠氮基-1-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙-1-酮(2025mg，10.3mmol)及TEA(4.31mL，31mmol)于MeOH(52.7mL)中的溶液中逐份添加苯甲酸银(1800mg，7.78mmol)且在室温下搅拌反应混合物2小时。接着用EtOAc稀释且经硅藻土过滤。滤液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(Hept至Hept/EtOAc 95:5)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(817mg，40％)。LC-MS B:t_R＝0.86min,[M+H]⁺＝201.14。

A.3.18.2. 2-重氮基-1-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙-1-酮

3-乙氧基噻吩-2-甲酸(2500mg，14.1mmol)于DCM(120mL)中的溶液用亚硫酰氯(1.56mL，21.1mmol)逐滴处理。在室温下搅拌反应混合物隔夜，接着真空浓缩且使残余物溶解于MeCN(80mL)中。逐滴添加TEA(2.2mL，15.8mmol)且使溶液冷却至0℃。逐滴添加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2M溶液，15mL，30mmol)且在室温下搅拌反应混合物2天。接着通过逐滴添加AcOH小心地淬灭，直至不再观测到鼓泡。接着浓缩反应混合物且将残余物分配于EtOAc与水之间。接着，有机层用饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)且浓缩。通过FC(Hept至Hept/EtOAc 8:2)纯化残余物，得到呈深黄色固体状的标题化合物(2.028g，73％)。LC-MSB:t_R＝0.78min,[M+H]⁺＝197.15。

A.3.19. 2-((2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)氨基)-2-氧代基乙酸乙酯

根据关于A.3.6.所述的程序，以2-((4-溴-2-乙氧基苯基)氨基)-2-氧代基乙酸乙酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝364.21。

A.3.19.1. 2-((4-溴-2-乙氧基苯基)氨基)-2-氧代基乙酸乙酯

在室温下，向4-溴-2-乙氧基苯胺(1.10g，4.84mmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加TEA(0.748mL，5.32mmol)。使反应混合物冷却至0℃且逐滴添加乙基乙二酰氯(0.61mL，5.32mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，接着升温至室温且搅拌30分钟。将反应混合物分配于EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间。分离两个层且有机层用水、盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥，过滤且在真空下移除溶剂，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.52g，99％)。LC-MS A:t_R＝0.92min；[M+MeCN]⁺＝316.04。

A.3.20. 2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)乙-1-醇

向4-羟基-3-甲氧苯基硼酸、频哪醇酯(100mg，0.4mmol)于DMF(4mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(456mg，1.4mmol)及2-碘乙醇(0.0563mL，0.72mmol)。接着在100℃下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温且添加2-碘乙醇(0.0281mL，0.36mmol)。将反应混合物加热至100℃且搅拌1小时，接着冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤(3次)。有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过酸式制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(23mg，20％)。LC-MS B:t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝295.25。

A.3.21. 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-磺酰胺

将3-乙氧基噻吩-2-磺酰胺(308mg，1.49mmol)、双(频哪醇合)二硼(578mg，2.23mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(49.3mg，0.0743mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(32.6mg，0.119mmol)于环己烷(12mL)中装入MW小瓶中，将其加盖且在MW照射下、在120℃下搅拌反应混合物30分钟。浓缩反应混合物且通过FC(DCM/(MeOH/NH₃ 98:2)，100:0至80:20)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(670mg，定量)。LC-MS B:t_R＝0.47min；[M+H]⁺＝252.26(质量得自频哪醇酯在LC-MS分析期间裂解而产生的硼酸)。

A.3.21.1. 3-乙氧基噻吩-2-磺酰胺

在室温下，将EtOH(2mL，34.3mmol)、NaH(241mg，10mmol)依序添加至3-氟噻吩-2-磺酰胺(607mg，3.35mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。在90℃下搅拌反应混合物隔夜。将其冷却至室温，添加NaH(241mg，10mmol)及EtOH(1mL)且在90℃搅拌反应混合物4小时。将其冷却至室温，用水淬灭，且用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水MgSO₄上干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过FC(庚烷/EtOAc，100:0至1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(308mg，44％)。LC-MS B:t_R＝0.56min；[M+H]⁺＝208.28。

A.3.22. 2-(2-羟基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯

根据关于A.3.6.所述的程序，以4-溴-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝323.26。

A.3.22.1. 4-溴-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯

向4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(500mg，2.1mmol)于DMF(5mL)中的0℃溶液中逐份添加NaH(101mg，4.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物几分钟，接着添加2-溴乙醇(0.235mL，3.15mmol)且在90℃下搅拌反应混合物2小时45分钟，接着冷却至室温。向反应混合物中添加水且用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc，1:0至6:4)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(358mg，62％)。LC-MS B:t_R＝0.77min；[M+H]⁺＝275.14。

A.3.23. 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3-二氢-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧呯-5-酮

根据关于A.3.21.所述的程序，以2,3-二氢-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧呯-5-酮为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.51min；[M+H]⁺＝215.41(质量得自频哪醇酯在LC-MS分析期间裂解而产生的硼酸)。

A.3.23.1. 2,3-二氢-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧呯-5-酮

将K₂CO₃(623mg，4.5mmol)、3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯(250mg，1.5mmol)及DMF(5mL)装入MW小瓶中。搅拌反应混合物几分钟，接着添加2-溴乙醇(0.146mL，1.95mmol)，将小瓶加盖且在100℃下、在MW照射下加热2小时。添加2-溴乙醇(0.0319mL，0.45mmol)且在热条件下，在90℃下搅拌反应混合物隔夜。一旦达到室温，则添加水且用EtOAc萃取反应混合物三次。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅棕色固体状的粗标题化合物(338mg，定量)。LC-MS B:t_R＝0.61min；[M+H]⁺＝170.94。

A.3.24. 4-氯-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯

根据关于A.3.21.所述的程序，以4-氯-3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.75min；无电离。

A.3.24.1. 4-氯-3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯

在室温下，向4-氯-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯(528mg，2.74mmol)于DMF(27mL)中的溶液中添加碳酸钾(792mg，5.62mmol)。在60℃下搅拌反应混合物15分钟，接着添加碘乙烷(0.267mL，3.29mmol)且在60℃下搅拌反应混合物1小时30分钟，冷却至室温，且分配于EtOAc与水之间。有机层用水再次洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，且蒸发至干燥，得到呈黄色油状的标题化合物(570mg，94％)。LC-MS B:t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝221.03。

A.3.25. 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮

根据关于A.3.6.所述的程序，以3-(4-溴苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.90min；[M+MeCN]⁺＝330.12。

A.3.26. 3-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮

根据关于A.3.6.所述的程序，以3-(4-溴-2-乙氧基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.98min；[M+H]+＝333.18。

A.3.26.1. 3-(4-溴-2-乙氧基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮

(Z)-4-溴-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(1.25g，4.82mmol)、1,1'-羰基二咪唑(1.17g，7.24mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.1mL，7.24mmol)于二噁烷(18mL)中的溶液在90℃搅拌90分钟。一旦达到室温，则添加1M HCl，产物沉淀。二噁烷部分地经由N₂流蒸发，随后在真空下滤出固体，用水洗涤。获得呈白色固体状的标题化合物(1.096g，80％)。LC-MS B:t_R＝0.53min,无电离；¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:12.22-12.56(m,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝1.7Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),4.14-4.25(m,2H),1.33-1.39(m,3H)。

A.3.26.2.(Z)-4-溴-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒

4-溴-2-乙氧基苯甲腈(1.50g，6.5mmol)、羟胺盐酸盐(913mg，13mmol)及NaHCO₃(1.365g，16.3mmol)于水(1.32mL)及EtOH(26.6mL)中的悬浮液在密封管中、在90℃下搅拌6小时。一旦达到室温，则添加水，产物自反应混合物中沉淀。在高真空下滤出固体，用水及一些Et₂O洗涤。由此获得呈白色固体状的第一批纯标题化合物(947mg)。用EtOAc萃取滤液。接着，有机层用盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(hept/EtOAc 1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的另一批纯标题化合物(448mg)，与沉淀所得的第一批合并。获得呈白色固体状的标题化合物(1.395g，83％)。LC-MS B:t_R＝0.53min,[M+H]⁺＝259.12。

A.3.27. 1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

根据关于A.3.6.所述的程序，以7-溴-1-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝289.18。

A.3.28. 2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-2-氧代基乙酸乙酯

根据关于A.3.6.所述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)-2-氧代基乙酸乙酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝349.19。

A.3.28.1. 2-(4-溴-2-乙氧基苯基)-2-氧代基乙酸乙酯

向2-(4-溴-2-羟基苯基)-2-氧代基乙酸(1.00g，3.88mmol)及K₂CO₃(1.605g)于DMF(10mL)中的溶液中添加碘乙烷(0.799mL，9.69mmol)且在50℃下搅拌反应混合物2天。添加K₂CO₃(1.605g，11.6mmol)及碘乙烷(0.799mL，9.69mmol)且在60℃下搅拌反应混合物20小时。过滤反应混合物，用DCM冲洗且在减压下浓缩。通过FC(Hept/EtOAc 1:0至4:1)纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物(0.921g，79％)。LC-MS A:t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝303.03。

A.3.29.(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)甘胺酸甲酯

根据关于A.3.6.所述的程序，以(4-溴-2-乙氧基苯基)甘胺酸甲酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝336.28。

A.3.29.1.(4-溴-2-乙氧基苯基)甘胺酸甲酯

向4-溴-2-乙氧基苯胺(0.60g，2.64mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中依序添加DIPEA(0.673mL，3.96mmol)及溴乙酸甲酯(0.275mL，2.9mmol)。在微波装置中，在90℃下搅拌混合物1小时。在高真空下蒸发DMF且用Hept/EtOAc 1:0至17:3洗脱、通过FC纯化残余物，得到呈深红色油状的标题化合物(0.71g，94％)。LC-MS A:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝288.08。

A.3.30. 3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸

在室温下，向3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(650mg，1.85mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加THF(4mL)及H₂O(4mL)，添加10％NaOH(3.71mL，9.26mmol)且在室温下搅拌反应混合物隔夜。真空移除溶剂。碱性水层使用1NHCl酸化至pH＝3-4且用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到呈棕色固体状的标题化合物，在HV下充分干燥(365mg，69％)。LC-MS B:t_R＝0.44min；[M+H]⁺＝203.3(硼酸，得自频哪醇酯在LC-MS管柱上发生的水解)。

A.3.30.1. 3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯

根据关于A.3.18.所述的程序，以3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.56min；[M+H]⁺＝216.99(硼酸，得自频哪醇酯在LC-MS管柱上发生的水解)。

A.3.31. 2-乙氧基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸

将2-乙氧基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸乙酯(960mg，2.38mmol)溶解于MeOH/THF(1:1)(10mL)中。接着，添加10％NaOH(4.77mL，11.9mmol)且在室温下搅拌反应混合物4小时。用2N HCl(约10mL)处理以达到酸性pH值(<2)且用EtOAc萃取。所得有机相经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.735g，81％)。LC-MS B:t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝311.26。

A.3.31.1. 2-乙氧基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸乙酯

根据关于A.3.6.所述的程序，以4-溴-2-乙氧基-3-氟苯甲酸乙酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.10min；[M+H]⁺＝339.26。

A.3.31.2. 4-溴-2-乙氧基-3-氟苯甲酸乙酯

向4-溴-3-氟-2-羟基苯甲酸(750mg，3.1mmol)及K₂CO₃(1070mg，7.74mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加乙基碘化物(0.508mL，6.35mmol)。在室温下搅拌反应物2.5天，接着将其分配于DCM与盐水之间。水层用DCM再萃取，合并的有机物用盐水洗涤，接着干燥(MgSO₄)且在减压下浓缩，得到呈深橙色油状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝291.01。

A.3.32. 2-(甲基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺

将2-(甲基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸(300mg，1.08mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加TEA(0.452mL，3.25eq)及HATU(535mg，1.41mmol)，搅拌2分钟之后，添加氨(0.5M于二噁烷中，2.6mL，1.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着用1mL的25％氨处理且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)且浓缩。残余物通过FC(Hept/EtOAc 1:0至1:3)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(165mg，55％)。LC-MSE:t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝277.25。

A.3.33. 2-(乙基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺

根据关于A.3.32.所述的程序，以2-(乙基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝291.25。

A.3.33.1. 2-(乙基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸

根据关于A.3.6.所述的程序，以4-溴-2-(乙基氨基)苯甲酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝292.18。

A.3.34. N-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)甲酰胺

根据关于A.3.6.所述的程序，以N-(4-溴-2-乙氧基苯基)甲酰胺为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝292.23。

A.3.34.1. N-(4-溴-2-乙氧基苯基)甲酰胺

4-溴-2-乙氧基苯胺(1283mg，5.64mmol)、甲酸乙酯(18.5mL，226mmol)及TEA(3.14mL，22.6mmol)的混合物在密封管中、在85℃搅拌5天。在减压下浓缩反应混合物。残余物通过FC(EtOAc:Hept 0:1至4:6)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(788mg，57％)。LC-MS B:t_R＝0.84min；[M+H]⁺＝285.06。

A.3.35. 2-丁氧基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸

根据关于A.3.6.所述的程序，以4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝339.21。

A.3.35.1. 4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸

将4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸甲酯(1246mg，3.94mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加32％NaOH(1.82mL，19.7mmol)且将加热反应混合物至60℃维持1小时。使其冷却至室温且用EtOAc稀释。添加2N HCl(约10mL)以达到酸性pH值(<2)。用EtOAc萃取水层两次。所得有机相经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈白色粉末状的标题化合物(1.15g，99％)。LC-MS D:t_R＝0.52min；[M-H]⁺＝290.89。

A.3.35.2. 4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸甲酯

向4-溴-2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(1.00g，4.02mmol)于DMF(10mL)中的溶液中依序添加Cs₂CO₃(2.62g，8.03mmol)及1-碘丁烷(0.685mL，6.02mmol)。反应混合物在微波中、在120℃搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物分配于DCM与水之间。水层用DCM再萃取，将合并的有机物干燥(MgSO₄)且在减压下浓缩。通过FC(Hept/EtOAc 1:0至19:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.24g，99％)。LC-MS A:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝306.84。

A.3.36. 3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)丙酸甲酯

在氩气下，将3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙酸甲酯(593mg，2.77mmol)、双(频哪醇合)二硼(574mg，2.22mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(91.8mg，0.138mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(59.5mg，0.222mmol)于环己烷(20mL)中装入MW小瓶中。小瓶用氩气净化，密封且在MW装置中、在130℃下加热15分钟。在减压下浓缩反应混合物，且残余物通过FC(Hept/DCM 1:1至0:1)纯化，得到呈黄色透明油状的标题化合物(2.178g，77％)。LC-MSB:t_R＝1.07min；[M+H]⁺＝341.12。

A.3.36.1. 3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙酸甲酯

向(E/Z)-3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(1818mg，8.31mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加10％湿Pd/C(300mg)。接着，容器用N₂惰性化且用H₂冲洗。在50℃下、在5巴H₂下加热混合物隔夜。将10％湿Pd/C(300mg)添加至混合物中且在6巴H₂下、在50℃下进一步加热4天。混合物在Whatman 0.45um上过滤，用MeOH冲洗且浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.78g，100％)。LC-MS B:t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝215.36。

A.3.36.2.(E/Z)-3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯

3-乙氧基噻吩-2-甲醛(2.90g，18.6mmol)、溴乙酸甲酯(3.07mL，33.4mmol)及三苯膦(7.305g，27.8mmol)于饱和NaHCO₃水溶液(100mL)中的悬浮液在室温下搅拌5小时。添加THF(30mL)且在室温下搅拌反应混合物隔夜。接着用DCM萃取两次。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。通过FC(Hept/EtOAc 9:1)纯化粗物质，得到呈深橙色油状的标题化合物(3.10g，79％)。LC-MS A:t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝213.25。

A.3.37. 3-乙氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)环丁-3-烯-1,2-二酮

将3-乙氧基-4-(三丁基锡烷基)环丁-3-烯-1,2-二酮(335mg，0.807mmol)及4-碘苯基硼酸频哪醇酯(298mg，0.904mmol)溶解于DMF(4mL)中，同时用N₂鼓泡5分钟。添加反-苯甲基(氯)双(三苯膦)钯(II)(36.7mg，0.0484mmol)及CuI(15.4mg，0.0807mmol)且在室温下搅拌反应混合物3小时，接着经微玻璃过滤器过滤，在真空下浓缩且通过FC(Hept:EtOAc 100:0至80:20)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(127mg，48％)。LC-MS A:t_R＝0.97min；[M+MeCN]⁺＝370.07。

A.3.38. 2-(2-丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸

向2-(2-丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸丙酯(308mg，0.85mmol)于EtOH(9mL)中的溶液中添加NaOH(10％水溶液，3.4mL)且在室温下搅拌混合物2小时。真空移除EtOH。所得碱性水层的pH使用1N HCl调节至pH＝3-4且用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到呈白色粉末状的标题化合物(0.238g，87％)。LC-MS A:t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝321.08。

A.3.38.1. 2-(2-丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸丙酯

根据关于A.3.6.所述的程序，以2-(4-溴-2-丙氧基苯基)乙酸丙酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝363.12。

A.3.38.2. 2-(4-溴-2-丙氧基苯基)乙酸丙酯

向4-溴-2-羟基苯乙酸(1.50g，6.37mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加1-碘丙烷(1.38mL，14mmol，2.2eq.)及Cs₂CO₃(6.23g，19.1mmol)。在100℃下搅拌反应混合物隔夜，接着冷却至室温。添加水，且在减压下移除DMF。使残余物分配于EtOAc与水之间。用EtOAc再萃取水层两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)且真空浓缩。通过FC(Hept:EtOAc100:0至90:10)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.775g，39％)。LC-MS A:t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝315.07。

A.3.39. 2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸

使用2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸乙酯，依循A.3.38.的合成，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝307.25。

A.3.39.1. 2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸乙酯

根据关于A.3.6.所述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸乙酯为起始物来制备标题化合物。LC-MS A:t_R＝1.01min；[M+H]⁺＝287.04。

A.3.39.2. 2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸乙酯

使用4-溴-2-羟基苯乙酸及碘乙烷，依循A.2.38.2.的合成，获得呈无色油状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝287.10。

A.3.40. 5-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)异噁唑-3-醇

在-78℃下，在氮气下，将2.5M丁基锂溶液(2mL，5.03mmol)逐滴添加至5-(4-溴-2-乙氧基苯基)异噁唑-3-醇(286mg，1.01mmol)及2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊(0.733mL，3.52mmol)于无水THF(15mL)中的经搅拌溶液中。在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，接着在-78℃下添加水且在室温下搅拌混合物40分钟。添加饱和NH₄Cl溶液且用EtOAc萃取水相。有机层用盐水洗涤两次，接着经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(Hept至Hept/EtOAc 1:1)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(390mg，定量)。LC-MS B:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝332.34&[M+H+MeCN]⁺＝373.55。

A.3.40.1. 5-(4-溴-2-乙氧基苯基)异噁唑-3-醇

向3-(4-溴-2-乙氧基苯基)丙炔酸乙酯(1017mg，3.42mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(721mg，10.3mmol)，随后逐滴添加10％NaOH(6.85mL，18.8mmol)；在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下蒸馏出溶剂，使所得残余物悬浮于水中，且用2N HCl水溶液将悬浮液调节至pH 2-3。滤出所得固体，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，39％)。LC-MS B:t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝284.17/286.25。

A.3.40.2. 3-(4-溴-2-乙氧基苯基)丙炔酸乙酯

在反应装置中设置CO_2(气体)入口且将CO₂连续鼓入((4-溴-2-乙氧基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(1950mg，6.56mmol)于DMSO(20mL)中的经搅拌溶液中。添加氟化铯(1220mg，7.87mmol)且在室温下搅拌反应混合物2小时。停止CO₂鼓泡且逐滴添加碘乙烷(0.639mL，7.87mmol)。在室温下进一步搅拌反应混合物3小时且接着倾入水中。用EtOAc萃取水相两次，且合并的有机层用水且最后用盐水反洗。有机相经MgSO₄干燥且浓缩至干燥。通过FC(Hept:EtOAc 100:0至85:15)纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(1.017g，52％)。LC-MSB:t_R＝1.08min；[M+H]⁺＝297.20/299.23。

A.3.40.3.((4-溴-2-乙氧基苯基)乙炔基)三甲基硅烷

向4-溴-2-乙氧基-1-碘苯(2120mg，6.48mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加TEA(2.71mL，19.5mmol)、乙炔基甲基硅烷(1.12mL，7.78mmol)及碘化铜(61.7mg，0.324mmol)。使反应混合物脱气且在氩气下置放3次。接着，添加反-二氯双(三苯膦)钯(II)(91mg，0.13mmol)且将反应混合物最后一次脱气，置放在氩气下且在70℃下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且分配于EtOAc与水之间。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且蒸发溶剂。通过FC(Hept:EtOAc 100:0至90:10)纯化所得残余物，得到呈橙色油状的标题化合物(1.95g，100％)。LC-MS B:t_R＝1.18min；无电离；¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(dd,J₁＝1.7Hz,J₂＝8.1Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H),0.22(s,9H)

A.3.41. 2-(2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙酸甲酯(1.45g，5.27mmol)于无水DMF(12mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.352g，5.27mmol)、乙酸钾(2.069g，21.10mmol)及Pd(dppf)Cl₂(428mg，0.58mmol)。在氮气下将反应混合物加热至90℃维持17小时。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至EtOAc)纯化，得到呈淡黄色固体状的2-(2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(664mg，39％)。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝323.16。

A.3.41.1. 2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙酸(1.86g，7.12mmol)于无水DMF(17mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.901g，8.90mmol)及碘甲烷(0.667mL，10.70mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙酸甲酯(1.45g，74％)。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离。

A.3.41.2. 2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙酸

2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙腈(1.76g，7.27mmol)、水(7mL)、95％硫酸(7.8mL)及乙酸(5.4mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持4.5小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙酸(1.86g，98％)。LC-MS B:t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝260.70。

A.3.41.3. 2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙腈

(5-溴-2-(氯甲基)苯基)(甲基)硫烷(2.45g，9.74mmol)于MeCN(26mL)及水(3.4mL)中的溶液用***(646mg，12.70mmol)处理且反应混合物在氮气下加热至80℃维持16小时。接着添加额外的***(238mg，4.85mmol)且将混合物加热至80℃维持4小时。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取反应混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈淡黄色固体状的2-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙腈(1.76g，75％)。LC-MS B:t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝241.81。

A.3.41.4.(5-溴-2-(氯甲基)苯基)(甲基)硫烷

(4-溴-2-(甲硫基)苯基)甲醇(2.31g，9.91mmol)及氯化锌(33.8mg，0.248mmol)于无水DCM(20mL)中的冷(0℃)混合物用亚硫酰氯(1.45mL，19.80mmol)逐滴处理且反应混合物在0℃搅拌3小时，且接着在室温下搅拌15小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的(5-溴-2-(氯甲基)苯基)(甲基)硫烷(2.45g，98％)。LC-MS B:t_R＝1.04min；无电离。

A.3.41.5.(4-溴-2-(甲硫基)苯基)甲醇

向4-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(2.87g，11.00mmol)于无水THF(30mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，33.0mL，33.0mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌15分钟且依次用水(31mL)及2.8N NaOH水溶液(22mL)处理经冷却的反应混合物。接着使混合物升温至室温，添加EtOAc且分离各层。用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的(4-溴-2-(甲硫基)苯基)甲醇(2.31g，90％)。LC-MS B:t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝232.99。

A.3.41.6. 4-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-巯基苯甲酸(3.00g，12.20mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(11.952g，36.70mmol)且在室温下搅拌混合物15分钟。接着用碘甲烷(1.92mL，30.60mmol)处理经冷却(0℃)的混合物且在室温下搅拌反应混合物16小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡橙色固体状的4-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(2.87g，90％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝261.06。

A.3.42. 2-(2-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-丙基苯基)乙酸甲酯(2.380g，8.78mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(2.251g，8.78mmol)、乙酸钾(3.446g，35.10mmol)及Pd(dppf)Cl₂(714mg，0.96mmol)。在氮气下将反应混合物加热至90℃维持16小时。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的2-(2-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.230g，80％)。LC-MS B:t_R＝1.10min；[M+H]⁺＝319.31。

A.3.42.1. 2-(4-溴-2-丙基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-丙基苯基)乙酸(2.770g，10.80mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.265g，16.20mmol)及碘甲烷(1.02mL，16.20mmol)且在氮气下，在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(4-溴-2-丙基苯基)乙酸甲酯(2.380g，81％)。LC-MS B:t_R＝1.04min；无电离。

A.3.42.2. 2-(4-溴-2-丙基苯基)乙酸

2-(4-溴-2-丙基苯基)乙腈(2.570g，10.80mmol)、水(10mL)、95％硫酸(11.5mL)及乙酸(8mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持3小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅灰色固体状的粗2-(4-溴-2-丙基苯基)乙酸(3.390g，定量)。LC-MSB:t_R＝0.91min；无电离。

A.3.42.3. 2-(4-溴-2-丙基苯基)乙腈

4-溴-1-(氯甲基)-2-丙基苯(2.980g，12.00mmol)于MeCN(32mL)及水(3.9mL)中的溶液用***(767mg，15.60mmol)处理且在氮气下将反应混合物加热至80℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取反应混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至EtOAc)纯化，得到呈淡黄色油状的2-(4-溴-2-丙基苯基)乙腈(2.570g，90％)。LC-MS B:t_R＝1.02min；无电离。

A.3.42.4. 4-溴-1-(氯甲基)-2-丙基苯

用亚硫酰氯(1.69mL，23.10mmol)逐滴处理(4-溴-2-丙基苯基)甲醇(2.650g，11.60mmol)及氯化锌(39.4mg，0.289mmol)于无水DCM(23mL)中的冷(0℃)混合物且反应混合物在0℃下搅拌3小时，且接着在室温下搅拌隔夜。在减压下浓缩反应混合物，得到呈灰色油状的粗4-溴-1-(氯甲基)-2-丙基苯(2.98g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.10min；无电离。

A.3.42.5.(4-溴-2-丙基苯基)甲醇

向4-溴-2-丙基苯甲酸甲酯(3.300g，12.80mmol)于无水THF(60mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，38.5mL，38.5mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌45分钟且依次用水(1.5mL)、2.8N NaOH水溶液(1.5mL)及水(4mL)处理经冷却的反应混合物。接着使混合物升温至室温且继续搅拌30分钟。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤且滤液在减压下浓缩至干燥。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的(4-溴-2-丙基苯基)甲醇(2.650g，90％)。LC-MS B:t_R＝0.91min；无电离。

A.3.42.6. 4-溴-2-丙基苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-丙基苯甲酸(3.590g，14.80mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(9.623g，29.50mmol)及碘甲烷(1.86mL，29.50mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的4-溴-2-丙基苯甲酸甲酯(3.300g，87％)。LC-MS B:t_R＝1.05min；无电离。

A.3.42.7. 4-溴-2-丙基苯甲酸

向4-溴-2-氟苯甲酸(5.000g，22.40mmol)于无水THF(40mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加溴化丙基镁溶液(2.0M于THF中，33.50mL，67.00mmol)且反应混合物进一步在室温下、在氮气下搅拌隔夜。接着将MeOH(10mL)逐滴添加至冷(0℃)反应混合物中，在0℃进一步搅拌5分钟。接着，所得混合物在减压下浓缩至干燥且将残余物分配于EtOAc与2M HCl水溶液之间。分离各层，且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/2)纯化，得到呈无色固体状的4-溴-2-丙基苯甲酸(3.590g，66％)。LC-MS B:t_R＝0.93min；无电离。

A.3.43. 2-(2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙基苯基)乙酸甲酯(900mg，3.24mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(832mg，3.24mmol)、乙酸钾(1.274g，13.00mmol)及Pd(dppf)Cl₂(264mg，0.35mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至90℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈淡黄色油状的2-(2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(708mg，72％)。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝305.22。

A.3.43.1. 2-(4-溴-2-乙基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙基苯基)乙酸(2.118g，8.05mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.246g，16.10mmol)及碘甲烷(1.01mL，16.10mmol)且在氮气下，在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈浅黄色油状的2-(4-溴-2-乙基苯基)乙酸甲酯(2.043g，99％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；无电离。

A.3.43.2. 2-(4-溴-2-乙基苯基)乙酸

2-(4-溴-2-乙基苯基)乙腈(1.859g，7.99mmol)、水(7.5mL)、95％硫酸(8.3mL)及乙酸(5.8mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持4小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈琥珀色固体状的粗2-(4-溴-2-乙基苯基)乙酸(2.118g，定量)。LC-MSB:t_R＝0.85min；无电离。

A.3.43.3. 2-(4-溴-2-乙基苯基)乙腈

用***(553mg，10.80mmol)处理4-溴-1-(氯甲基)-2-乙基苯(2.050g，8.34mmol)于MeCN(24mL)及水(3mL)中的溶液且在氮气下将反应混合物加热至80℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取反应混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈无色固体状的2-(4-溴-2-乙基苯基)乙腈(1.859g，99％)。LC-MS B:t_R＝0.95min；无电离。

A.3.43.4. 4-溴-1-(氯甲基)-2-乙苯

用亚硫酰氯(1.21mL，16.60mmol)逐滴处理(4-溴-2-乙基苯基)甲醇(1.854g，8.30mmol)及氯化锌(28.3mg，0.208mmol)于无水DCM(20mL)中的冷(0℃)混合物且在0℃下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈浅紫色油状的粗4-溴-1-(氯甲基)-2-乙苯(2.050g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.04min；无电离。

A.3.43.5.(4-溴-2-乙基苯基)甲醇

向4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(2.219g，9.01mmol)于无水THF(60mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，27.0mL，27.0mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌45分钟且依次用水(1mL)、2.8NNaOH水溶液(1mL)及水(3mL)处理经冷却的反应混合物。接着使混合物升温至室温且进一步搅拌30分钟。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤且滤液在减压下浓缩至干燥。添加EtOAc及水且分离各层。用EtOAc萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到(4-溴-2-乙基苯基)甲醇(1.854g，96％)。LC-MS B:t_R＝0.84min；无电离。

A.3.43.6. 4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-乙基苯甲酸(3.003g，12.80mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(8.355g，25.60mmol)及碘甲烷(1.61mL，25.60mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(2.735g，88％)。LC-MS B:t_R＝1.02min；无电离。

A.3.43.7. 4-溴-2-乙基苯甲酸

向4-溴-2-氟苯甲酸(5.000g，22.40mmol)于无水THF(40mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加溴化乙基镁溶液(1.0M于THF中，67.1mL，67.1mmol)且反应混合物进一步在室温下、在氮气下搅拌3小时。接着将MeOH(15mL)逐滴添加至冷(0℃)反应混合物中，在0℃进一步搅拌5分钟。接着，所得混合物在减压下浓缩至干燥且将残余物分配于EtOAc与2M HCl水溶液之间。分离各层，且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈无色固体状的4-溴-2-乙基苯甲酸(3.003g，59％)。LC-MS B:t_R＝0.87min；无电离。

A.3.44. 2-(2-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙酸甲酯(2.271g，7.13mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.828g，7.13mmol)、乙酸钾(2.798g，28.50mmol)及Pd(dppf)Cl₂(579mg，0.78mmol)。在氮气下将反应混合物加热至95℃维持16小时。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.822g，77％)。LC-MS B:t_R＝1.13min；[M+H]⁺＝333.24。

A.3.44.1. 2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙酸(2.457g，8.64mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.633g，17.30mmol)及碘甲烷(1.09mL，17.30mmol)且在氮气下，在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙酸甲酯(2.271g，92％)。LC-MS B:t_R＝1.06min；无电离。

A.3.44.2. 2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙酸

2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙腈(2.162g，8.41mmol)、水(8mL)、95％硫酸(9mL)及乙酸(6mL)的混合物在氮气下加热至110℃隔夜。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈琥珀色油状的粗2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙酸(2.457g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。

A.3.44.3. 2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙腈

用***(597mg，11.70mmol)处理4-溴-1-(氯甲基)-2-异丁基苯(2.381g，9.00mmol)于MeCN(24mL)及水(3mL)中的溶液且在氮气下将反应混合物加热至80℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取反应混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2-异丁基苯基)乙腈(2.162g，95％)。LC-MS B:t_R＝1.05min；无电离。

A.3.44.4. 4-溴-1-(氯甲基)-2-异丁基苯

用亚硫酰氯(1.29mL，17.70mmol)逐滴处理(4-溴-2-异丁基苯基)甲醇(2.192g，8.83mmol)及氯化锌(30.1mg，0.221mmol)于无水DCM(20mL)中的冷(0℃)混合物且在0℃搅拌反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈浅粉色油状的粗4-溴-1-(氯甲基)-2-异丁基苯(2.381g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.13min；无电离。

A.3.44.5.(4-溴-2-异丁基苯基)甲醇

向4-溴-2-异丁基苯甲酸甲酯(2.712g，9.71mmol)于无水THF(60mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，29.1mL，29.1mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌30分钟且依次用水(1mL)、2.8N NaOH水溶液(1mL)及水(3mL)处理经冷却的反应混合物。接着使混合物升温至室温且进一步搅拌30分钟。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤且滤液在减压下浓缩至干燥。添加EtOAc及水且分离各层。用EtOAc萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到(4-溴-2-异丁基苯基)甲醇(2.192g，93％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。

A.3.44.6. 4-溴-2-异丁基苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-异丁基苯甲酸(4.254g，14.30mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(9.304g，28.60mmol)及碘甲烷(1.80mL，28.60mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈浅黄色油状的4-溴-2-异丁基苯甲酸甲酯(3.462g，89％)。LC-MS B:t_R＝1.11min；无电离。

A.3.44.7. 4-溴-2-异丁基苯甲酸

向4-溴-2-氟苯甲酸(5.000g，22.40mmol)于无水THF(40mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加溴化异丁基镁溶液(2.0M于Et₂O中，33.5mL，67.0mmol)且在氮气下、在室温下进一步搅拌反应混合物隔夜。接着，向经冷却(0℃)的反应混合物中逐滴添加MeOH(10mL)，在0℃下进一步搅拌5分钟。接着，所得混合物在减压下浓缩至干燥且将残余物分配于EtOAc与2M HCl水溶液之间。分离各层，且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈浅黄色固体状的4-溴-2-异丁基苯甲酸(4.254g，74％)。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离。

A.3.45. 2-(2-乙基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙酸甲酯(1.176g，4.34mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.112g，4.34mmol)、乙酸钾(1.703g，17.30mmol)及Pd(dppf)Cl₂(353mg，0.47mmol)。在氮气下将反应混合物加热至90℃维持16小时。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈浅绿色油状的2-(2-乙基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(895mg，65％)。LC-MS B:t_R＝1.08min；[M+H]⁺＝319.28。

A.3.45.1. 2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙酸(2.993g，11.60mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(7.585g，23.30mmol)及碘甲烷(1.46mL，23.30mmol)且在氮气下、在室温下搅拌反应混合物5小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈黄色油状的2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙酸甲酯(1.176g，37％)。LC-MS B:t_R＝1.03min；无电离。

A.3.45.2. 2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙酸

2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙腈(2.477g，10.40mmol)、水(10mL)、95％硫酸(11mL)及乙酸(7.5mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持1.5小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙酸(2.993g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.81min；无电离。

A.3.45.3. 2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙腈

5-溴-2-(氯甲基)-1-乙基-3-甲基苯(2.849g，11.50mmol)于MeCN(30mL)及水(3.7mL)中的溶液用***(764mg，15.00mmol)处理且反应混合物在氮气下加热至80℃维持1小时。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取反应混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)乙腈(2.477g，90％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；无电离。

A.3.45.4. 5-溴-2-(氯甲基)-1-乙基-3-甲基苯

用亚硫酰氯(1.61mL，22.00mmol)逐滴处理(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)甲醇(2.525g，11.00mmol)及氯化锌(37.6mg，0.276mmol)于无水DCM(30mL)中的冷(0℃)混合物且在0℃搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈浅棕色油状的粗5-溴-2-(氯甲基)-1-乙基-3-甲基苯(2.849g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.08min；无电离。

A.3.45.5.(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)甲醇

向4-溴-2-乙基-6-甲基苯甲酸甲酯(3.355g，13.00mmol)于无水THF(60mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，39.0mL，39.0mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌1小时且依次用水(1mL)、2.8N NaOH水溶液(1mL)及水(3mL)处理经冷却的反应混合物。接着使混合物升温至室温且进一步搅拌30分钟。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤且滤液在减压下浓缩至干燥。添加EtOAc及水且分离各层。用EtOAc萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到(4-溴-2-乙基-6-甲基苯基)甲醇(2.525g，84％)。LC-MS B:t_R＝0.87min；无电离。

A.3.45.6. 4-溴-2-乙基-6-甲基苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-乙基-6-甲基苯甲酸(3.465g，14.30mmol)于无水DMF(35mL)中的溶液中添加碳酸铯(9.288g，28.50mmol)及碘甲烷(1.79mL，28.50mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈透明油状的4-溴-2-乙基-6-甲基苯甲酸甲酯(3.355g，92％)。LC-MS B:t_R＝1.02min；无电离。

A.3.45.7. 4-溴-2-乙基-6-甲基苯甲酸

向4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(4.000g，16.30mmol)于无水THF(40mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加溴化乙基镁(1.0M于THF中，49.0mL，49.0mmol)且在室温下、在氮气下进一步搅拌反应混合物隔夜。接着，向经冷却(0℃)的反应混合物中逐滴添加MeOH(15mL)，在0℃下进一步搅拌5分钟。接着，所得混合物在减压下浓缩至干燥且将残余物分配于EtOAc与2M HCl水溶液之间。分离各层，且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈无色固体状的4-溴-2-乙基-6-甲基苯甲酸(3.465g，87％)。LC-MS B:t_R＝0.86min；无电离。

A.3.46. 2-(2-氯-6-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙酸甲酯(254mg，0.87mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(223mg，0.87mmol)、乙酸钾(342mg，3.48mmol)及Pd(dppf)Cl₂(70mg，0.095mmol)。在氮气下将反应混合物加热至90℃维持5.5小时。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈淡黄色油状的2-(2-氯-6-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(126mg，43％)。LC-MS B:t_R＝1.14min；[M+H]⁺＝339.35。

A.3.46.1. 2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙酸(259mg，0.93mmol)于无水DMF(9mL)中的溶液中添加碳酸铯(456mg，1.40mmol)及碘甲烷(70μL，1.12mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物30分钟。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈淡黄色固体状的2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙酸甲酯(254mg，93％)。LC-MS B:t_R＝1.03min；无电离。

A.3.46.2. 2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙酸

2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙腈(511mg，1.98mmol)、氢氧化钾(333mg，5.93mmol)于EtOH(15mL)及水(15mL)中的混合物在氮气下加热至110℃维持24小时。接着，使反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。依次添加1M HCl水溶液及DCM，接着分离各层且用DCM萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙酸(259mg)。LC-MS B:t_R＝0.90min；无电离。

A.3.46.3. 2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙腈

5-溴-1-氯-2-(氯甲基)-3-乙苯(740mg，2.76mmol)于MeCN(14mL)及水(2mL)中的溶液用***(176mg，3.59mmol)处理且反应混合物在氮气下加热至80℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的2-(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)乙腈(511mg，72％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；无电离。

A.3.46.4. 5-溴-1-氯-2-(氯甲基)-3-乙苯

用亚硫酰氯(0.37mL，5.17mmol)逐滴处理(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)甲醇(645mg，2.58mmol)及氯化锌(9mg，0.064mmol)于无水DCM(10mL)中的冷(0℃)混合物且反应混合物在0℃搅拌3小时，且接着在室温下搅拌隔夜。在减压下浓缩反应混合物，得到呈灰色油状的粗5-溴-1-氯-2-(氯甲基)-3-乙苯(740mg，定量)。LC-MS B:t_R＝1.09min；无电离。

A.3.46.5.(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)甲醇

向4-溴-2-氯-6-乙基苯甲酸甲酯(2.115g，7.62mmol)于无水THF(50mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，45.7mL，45.7mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌45分钟且依次用水(2mL)、2.8N NaOH水溶液(2mL)及水(5mL)处理经冷却的反应混合物。接着使混合物升温至室温且进一步搅拌30分钟。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤且滤液在减压下浓缩至干燥。添加EtOAc及水且分离各层。用EtOAc萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到纯(4-溴-2-氯-6-乙基苯基)甲醇(645mg，34％)。LC-MS B:t_R＝0.89min；无电离。

A.3.46.6. 4-溴-2-氯-6-乙基苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-氯-6-乙基苯甲酸(2.660g，10.10mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(4.933g，15.10mmol)及碘甲烷(0.76mL，12.10mmol)且在室温下搅拌反应混合物1.5小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的4-溴-2-氯-6-乙基苯甲酸甲酯(1.930g，69％)。LC-MS B:t_R＝1.03min；无电离。

A.3.46.7. 4-溴-2-氯-6-乙基苯甲酸

向4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸(4.530g，17.00mmol)于无水THF(40mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加溴化乙基镁溶液(1.0M于THF中，67.9mL，67.9mmol)且在室温下、在氮气下进一步搅拌反应混合物50分钟。接着，向经冷却(0℃)的反应混合物中逐滴添加MeOH(20mL)，在0℃下进一步搅拌5分钟。接着，所得混合物在减压下浓缩至干燥且将残余物分配于EtOAc与2MHCl水溶液之间。分离各层，且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的4-溴-2-氯-6-乙基苯甲酸(2.660g，59％)。LC-MS B:t_R＝0.86min；无电离。

A.3.47. 2-(2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸甲酯(2.614g，9.42mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(2.416g，9.42mmol)、乙酸钾(3.697g，37.70mmol)及Pd(dppf)Cl₂(766mg，1.04mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至90℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈浅绿色油状的2-(2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.939g，63％)。LC-MS B:t_R＝1.08min；[M+H]⁺＝325.19。

A.3.47.1. 2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸(2.648g，10.00mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.548g，20.10mmol)及碘甲烷(1.26mL，20.10mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸甲酯(2.614g，94％)。LC-MSB:t_R＝1.00min；无电离。

A.3.47.2. 2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸

2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙腈(2.504g，10.20mmol)、水(9mL)、95％硫酸(11mL)及乙酸(7mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持4小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙酸(2.648g，98％)。LC-MS B:t_R＝0.86min；无电离。

A.3.47.3. 2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙腈

5-溴-1-氯-2-(氯甲基)-3-甲基苯(2.752g，10.80mmol)于MeCN(30mL)及水(4mL)中的溶液用***(719mg，14.10mmol)处理且反应混合物在氮气下加热至80℃维持1小时。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈无色固体状的2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)乙腈(2.504g，94％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。

A.3.47.4. 5-溴-1-氯-2-(氯甲基)-3-甲基苯

用亚硫酰氯(1.57mL，21.50mmol)逐滴处理(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)甲醇(2.529g，10.70mmol)与氯化锌(36.6mg，0.268mmol)于无水DCM(30mL)中的冷(0℃)混合物且在0℃搅拌反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈深粉色固体状的粗5-溴-1-氯-2-(氯甲基)-3-甲基苯(2.752g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.05min；无电离。

A.3.47.5.(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)甲醇

向4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(3.450g，12.60mmol)于无水THF(60mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，38.0mL，38.0mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物30分钟且接着使其升温至室温。在室温下继续搅拌1.5小时，且接着依次用水(1mL)、2.8N NaOH水溶液(1mL)及水(3mL)处理经冷却的反应混合物。使混合物升温至室温且进一步搅拌30分钟。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤且滤液在减压下浓缩至干燥。添加EtOAc及水且分离各层。用EtOAc萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到纯(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)甲醇(2.529g，85％)。LC-MS B:t_R＝0.90min；无电离。

A.3.47.6. 4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸(3.500g，13.30mmol)于无水DMF(35mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(8.685g，26.70mmol)及碘甲烷(1.68mL，26.70mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈深橙色油状的4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(3.450g，98％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；无电离。

A.3.48. 2-(2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙酸甲酯(974mg，3.73mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(957mg，3.73mmol)、乙酸钾(1.464g，14.90mmol)及Pd(dppf)Cl₂(303mg，0.41mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至95℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(918mg，80％)。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝309.23。

A.3.48.1. 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙酸(980mg，3.97mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.585g，7.93mmol)及碘甲烷(0.499mL，7.93mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙酸甲酯(974mg，94％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。

A.3.48.2. 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙酸

2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙腈(897mg，3.93mmol)、水(4mL)、95％硫酸(4mL)及乙酸(3mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持2小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈无色固体状的粗2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙酸(980mg，定量)。LC-MSB:t_R＝0.82min；无电离。

A.3.48.3. 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙腈

5-溴-2-(氯甲基)-1-氟-3-甲基苯(1.027g，4.32mmol)于MeCN(12mL)及水(1.5mL)中的溶液用***(287mg，5.62mmol)处理且反应混合物在氮气下加热至80℃维持2.5小时。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取反应混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙腈(897mg，91％)。LC-MS B:t_R＝0.91min；无电离。

A.3.48.4. 5-溴-2-(氯甲基)-1-氟-3-甲基苯

用亚硫酰氯(0.639mL，8.77mmol)逐滴处理(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)甲醇(1.000g，4.38mmol)及氯化锌(14.9mg，0.11mmol)于无水DCM(10mL)中的冷(0℃)混合物且在0℃搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的粗5-溴-2-(氯甲基)-1-氟-3-甲基苯(1.027g，99％)。LC-MS B:t_R＝1.02min；无电离。

A.3.49. 2-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸甲酯(2.575g，10.00mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(2.569g，10.00mmol)、乙酸钾(3.931g，40.10mmol)及Pd(dppf)Cl₂(814mg，1.10mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至95℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的2-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.333g，77％)。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝305.23。

A.3.49.1. 2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸(2.553g，10.50mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.843g，21.00mmol)及碘甲烷(1.32mL，20.00mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸甲酯(2.575g，95％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；无电离。

A.3.49.2. 2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸

2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙腈(3.048g，13.50mmol)、水(12.5mL)、95％硫酸(14mL)及乙酸(10mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持4小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈无色固体状的粗2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸(2.553g，78％)。LC-MS B:t_R＝0.85min；无电离。

A.3.49.3. 2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙腈

5-溴-2-(氯甲基)-1,3-二甲苯(3.328g，14.30mmol)于MeCN(30mL)及水(3.5mL)中的溶液用***(946mg，18.50mmol)处理且在氮气下将反应混合物加热至80℃维持2小时。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈无色固体状的2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙腈(3.048g，95％)。LC-MS B:t_R＝0.95min；无电离。

A.3.49.4. 5-溴-2-(氯甲基)-1,3-二甲苯

用亚硫酰氯(2.03mL，27.90mmol)逐滴处理(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇(3.000g，13.90mmol)与氯化锌(47.5mg，0.349mmol)于无水DCM(30mL)中的冷(0℃)混合物且在0℃搅拌反应混合物2小时。反应混合物在减压下浓缩至干燥，得到呈无色固体状的粗5-溴-2-(氯甲基)-1,3-二甲苯(3.328g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.04min；无电离。

A.3.50. 2-(2-乙氧基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙酸甲酯(1.370g，4.71mmol)于无水DMF(12mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.207g，4.71mmol)、乙酸钾(1.847g，18.80mmol)及Pd(dppf)Cl₂(383mg，0.51mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至90℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的2-(2-乙氧基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.970g，61％)。LC-MS B:t_R＝1.09min；[M+H]⁺＝339.21。

A.3.50.1. 2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙酸(1.440g，5.20mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.117g，6.50mmol)及碘甲烷(0.48mL，7.80mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物15分钟。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙酸甲酯(1.370g，91％)。LC-MSB:t_R＝1.01min；[M+H]⁺＝290.99。

A.3.50.2. 2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙酸

2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙腈(1.440g，5.58mmol)、水(5mL)、95％硫酸(6mL)及乙酸(7mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持3小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈无色固体状的粗2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙酸(1.440g，93％)。LC-MS B:t_R＝0.88min；无电离。

A.3.50.3. 2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙腈

5-溴-2-(氯甲基)-1-乙氧基-3-氟苯(2.860g，10.10mmol)于MeCN(27mL)及水(3.5mL)中的溶液用***(669mg，13.10mmol)处理且反应混合物在氮气下加热至80℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的2-(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)乙腈(1.440g，55％)。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离。

A.3.50.4. 5-溴-2-(氯甲基)-1-乙氧基-3-氟苯

用亚硫酰氯(1.28mL，17.50mmol)逐滴处理(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)甲醇(2.180g，8.75mmol)及氯化锌(29.8mg，0.219mmol)于无水DCM(17mL)中的冷(0℃)混合物且在0℃搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈浅粉色油状的粗5-溴-2-(氯甲基)-1-乙氧基-3-氟苯(2.330g，99％)。LC-MS B:t_R＝1.07min；无电离。

A.3.50.5.(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)甲醇

向4-溴-2-乙氧基-6-氟苯甲酸甲酯(3.150g，11.40mmol)于无水THF(30mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，34.1mL，34.1mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌45分钟且依次用水(35mL)及2.8N NaOH水溶液(25mL)处理经冷却的反应混合物。使混合物升温至室温且进一步搅拌30分钟。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤。添加EtOAc及水且分离各层。用EtOAc萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至EtOAc)纯化，得到呈无色固体状的(4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基)甲醇(2.680g，95％)。LC-MS B:t_R＝0.84min；无电离。

A.3.50.6. 4-溴-2-乙氧基-6-氟苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(2.930g，11.20mmol)于无水DMF(14mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(3.642g，11.20mmol)及碘乙烷(0.90mL，11.20mmol)且在室温下搅拌反应混合物30分钟。接着再添加碳酸铯(3.729g，11.40mmol)及碘乙烷(0.92mL，11.40mmol)且在室温下搅拌反应混合物20分钟。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的4-溴-2-乙氧基-6-氟苯甲酸甲酯(3.150g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝277.08。

A.3.51. 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.896g，5.58mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.432g，5.58mmol)、乙酸钾(2.192g，22.30mmol)及Pd(dppf)Cl₂(454mg，0.61mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至95℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用Et₂O洗涤。用水洗涤滤液且用Et₂O萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈绿色油状的2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.574g，78％)。LC-MS B:t_R＝1.09min；[M+H]⁺＝361.13。

A.3.51.1. 2-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(2.000g，6.56mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(4.277g，13.10mmol)及碘甲烷(0.82mL，13.10mmol)且在氮气下，在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.896g，92％)。LC-MS B:t_R＝1.01min；无电离。

A.3.52. 2-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(800mg，2.71mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(695mg，2.71mmol)、乙酸钾(1.064g，10.80mmol)及Pd(dppf)Cl₂(220mg，0.29mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至90℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(367mg，40％)。LC-MS B:t_R＝1.03min；无电离。

A.3.52.1. 2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸(3.560g，12.70mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.191g，19.00mmol)及碘甲烷(0.95mL，15.20mmol)且在氮气下，在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(2.390g，64％)。LC-MS B:t_R＝0.94min；无电离。

A.3.52.2. 2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸

在室温下，向2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙腈(3.460g，13.20mmol)于EtOH(100mL)及水(100mL)中的混合物中添加氢氧化钾(2.222g，39.60mmol)且在回流下、在氮气下加热反应混合物隔夜。接着，使反应混合物冷却至室温且在减压下移除乙醇。所得混合物用1MHCl水溶液处理且用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸(3.560g，96％)。LC-MS B:t_R＝0.82min；无电离。

A.3.52.3. 2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙腈

用***(913mg，18.60mmol)处理4-溴-1-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(3.890g，14.30mmol)于MeCN(38mL)及水(5mL)中的溶液且在氮气下将反应混合物加热至85℃维持3小时。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取混合物两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至EtOAc)纯化，得到呈淡黄色固体状的2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙腈(3.560g，95％)。LC-MS B:t_R＝0.92min；无电离。

A.3.52.4. 4-溴-1-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)苯

用亚硫酰氯(2.06mL，28.30mmol)逐滴处理(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(3.580g，14.10mmol)及氯化锌(48.2mg，0.354mmol)于无水DCM(28ml)中的冷(0℃)混合物且在0℃搅拌反应混合物3.5小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈无色油状的粗4-溴-1-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)苯(3.890g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.00min；无电离。

A.3.52.5.(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)

向4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(3.820g，15.20mmol)于无水MeOH(75mL)中的冷(0℃)溶液中逐份添加硼氢化钠(1.727g，45.70mmol)且在0℃、在氮气下进一步搅拌混合物1小时。接着在减压下移除甲醇。添加DCM及水且分离各层。用DCM萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(3.890g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.81min；无电离。

A.3.52.6. 4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛

向4-溴-2-羟基苯甲醛(5.000g，24.40mmol)于MeCN(135mL)及水(135mL)中的冷(0℃)溶液中添加氢氧化钾(27.355g，488.00mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，且接着冷却至-30℃。向经冷却的混合物中一次性添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(13.283g，48.80mmol)且接着在室温下继续搅拌2小时。添加Et₂O，分离各层且进一步用Et₂O萃取水层。合并的有机层依次用1M NaOH水溶液、水及盐水洗涤且接着经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈淡黄色固体状的4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(3.820g，62％)。LC-MS B:t_R＝0.92min；无电离。

A.3.53. 2-(3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯

2-(3-乙基噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.340g，7.27mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.119g，4.36mmol)、二氯化双(1,5-环辛二烯)二铱(I)(50.4mg，0.0727mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(47.8mg，0.175mmol)于THF(35mL)中的混合物用氮气流脱气且接着在80℃、在氮气下搅拌隔夜。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc＝4/1)，得到呈淡黄色油状的2-(3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.781g，79％)。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝311.22。

A.3.53.1. 2-(3-乙基噻吩-2-基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(3-乙基噻吩-2-基)乙酸(1.248g，7.33mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.581g，11.00mmol)及碘甲烷(0.55mL，8.79mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物40分钟。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(3-乙基噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.340g，99％)。LC-MS B:t_R＝0.87min；[M+H]⁺＝185.19。

A.3.53.2. 2-(3-乙基噻吩-2-基)乙酸

在室温下，向2-(3-乙基噻吩-2-基)乙腈(1.150g，7.60mmol)于EtOH(6mL)及水(6mL)中的混合物中添加氢氧化钾(1.280g，22.80mmol)且在氮气下，在回流下加热反应混合物75分钟。接着，使反应混合物冷却至室温且在减压下移除乙醇。所得混合物用1M HCl水溶液处理且用DCM萃取两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗2-(3-乙基噻吩-2-基)乙酸(1.247g，96％)。LC-MS B:t_R＝0.72min；[M+H]⁺＝170.94。

A.3.53.3. 2-(3-乙基噻吩-2-基)乙腈

用***(617mg，12.60mmol)处理2-(氯甲基)-3-乙基噻吩(506mg，3.15mmol)于无水DMSO(20mL)中的溶液且在氮气下将反应混合物加热至80℃维持40分钟。接着使反应混合物冷却至室温且用水稀释。所得混合物用EtOAc萃取三次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(3-乙基噻吩-2-基)乙腈(360mg，76％)。LC-MS B:t_R＝0.83min；无电离。

A.3.53.4. 2-(氯甲基)-3-乙基噻吩

向(3-乙基噻吩-2-基)甲醇(500mg，3.52mmol)于无水DCM(18mL)中的冷(0℃)溶液中依次添加三乙胺(0.63mL，4.57mmol)及4-二甲氨基吡啶(43mg，0.35mmol)。接着逐滴添加甲磺酰氯(0.32mL，4.22mmol)且在氮气下，在室温下搅拌所得混合物1小时。接着用水稀释反应混合物，分离各层且用DCM萃取水层两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗2-(氯甲基)-3-乙基噻吩(505mg，90％)。LC-MS B:t_R＝0.86min；无电离。

A.3.53.5.(3-乙基噻吩-2-基)甲醇

向3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯(2.270g，13.30mmol)于无水THF(80mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，40.0mL，40.0mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物10分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌30分钟，且接着依次用水(1.5mL)、15％NaOH水溶液(1.5mL)及水(4mL)处理经冷却的反应混合物。使混合物升温至室温且进一步搅拌1小时。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤。添加EtOAc及水且分离各层。用EtOAc萃取水层两次且合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的(3-乙基噻吩-2-基)甲醇(2.030g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.66min；无电离。

A.3.53.6. 3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯

在室温下，向3-乙基噻吩-2-甲酸(3.130g，19.00mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(9.303g，28.60mmol)及碘甲烷(1.44mL，22.80mmol)且在室温下搅拌反应混合物1.5小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯(3.340g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝171.04。

A.3.54. 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯

在室温下，向6-溴苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.850g，6.87mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.763g，6.87mmol)、乙酸钾(2.699g，27.50mmol)及Pd(dppf)Cl₂(559mg，0.75mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至95℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用Et₂O洗涤。用水洗涤滤液且用Et₂O萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.528g，70％)。LC-MS B:t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝317.23。

A.3.55. 2-(2-环丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-环丙氧基苯基)乙酸甲酯(2.009g，7.05mmol)于无水1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.807g，7.05mmol)、乙酸钾(2.766g，28.20mmol)及Pd(dppf)Cl₂(573mg，0.77mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至95℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。接着，合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-环丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.912g，82％)。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝333.25。

A.3.55.1. 2-(4-溴-2-环丙氧基苯基)乙酸甲酯

用三氟乙酸(1.72mL，22.30mmol)逐滴处理二乙基锌(1M于己烷中，32.6mL，32.6mmol)于无水DCM(30mL)中的冷(0℃)溶液且在氮气下，在0℃下搅拌混合物10分钟。接着向经冷却的混合物中逐滴添加二碘甲烷(5.35mL，65.20mmol)且在0℃下继续搅拌10分钟。接着逐滴添加2-(4-溴-2-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯(2.396g，8.57mmol)于无水DCM(40mL)中的溶液且所得混合物在0℃进一步搅拌30分钟，且接着在室温下搅拌5小时。接着用饱和NH₄Cl水溶液处理反应混合物且分离各层。用DCM萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈浅黄色油状的2-(4-溴-2-环丙氧基苯基)乙酸甲酯(2.009g，82％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；无电离。

A.3.55.2. 2-(4-溴-2-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸甲酯(3.160g，12.90mmol)于无水甲苯(35mL)中的溶液中依次添加碳酸钠(820mg，7.74mmol)及二氯化双(1,5-环辛二烯)二铱(I)(89.3mg，0.129mmol)，且混合物用氮气脱气。接着添加乙酸乙烯酯(2.4mL，25.80mmol)且所得混合物在氮气下加热至100℃维持5小时。使反应混合物冷却至室温且添加水。混合物用EtOAc萃取三次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(4-溴-2-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯(2.253g，64％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。

A.3.55.3. 2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸甲酯

用浓HCl(12M，1.02mL，12.30mmol)于无水MeOH(15mL)中的溶液逐滴处理2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸(3.000g，12.30mmol)于无水MeOH(45mL)中的溶液且所得溶液在氮气下加热至70℃维持2小时。接着，使反应混合物冷却至室温且在减压下移除甲醇。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色固体状的2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸甲酯(2.733g，90％)。LC-MS B:t_R＝0.80min；无电离。

A.3.56. 1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.567g，6.75mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.715g，6.75mmol)、乙酸钾(2.651g，27.00mmol)及Pd(dppf)Cl₂(494mg，0.67mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至90℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈浅黄色油状的1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(841mg，45％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝280.24。

A.3.56.1. 4-溴-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.500g，7.21mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.494g，10.80mmol)及碘乙烷(1.43mL，8.65mmol)且在氮气下，在室温下搅拌反应混合物2.5小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的4-溴-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.567g，94％)。LC-MS B:t_R＝0.94min；无电离。

A.3.57. 1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-1-丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.721g，6.99mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.776g，6.99mmol)、乙酸钾(2.745g，28.00mmol)及Pd(dppf)Cl₂(512mg，0.69mmol)。在氮气下，将反应混合物加热至90℃隔夜。接着使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色油状的1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.036g，51％)。LC-MS B:t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝294.33。

A.3.57.1. 4-溴-1-丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.500g，7.21mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.494g，10.80mmol)及碘乙烷(0.84mL，8.65mmol)且在氮气下，在室温下搅拌反应混合物隔夜。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的4-溴-1-丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.721g，97％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；无电离。

A.3.58. 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯

3-乙氧基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(265mg，1.57mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(402mg，1.57mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(15.9mg，0.0235mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(15mg，0.054mmol)于THF(5mL)中的混合物用氮气流脱气且接着在室温下、在氮气下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过FC(庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(490mg，定量)。LC-MS B:t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝296.25。

A.3.58.1. 3-乙氧基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯

在室温下，向3-羟基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(300mg，2.06mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(299mg，2.17mmol)及碘乙烷(0.174mL，2.17mmol)且在室温下、在氮气下搅拌反应混合物隔夜。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的3-乙氧基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(265mg，76％)。LC-MS B:t_R＝0.60min；[M+H]⁺＝170.09。

A.3.59. 3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯

3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(300mg，1.59mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(408mg，1.59mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(16.1mg，0.0239mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(15.2mg，0.055mmol)于THF(2.5mL)中的混合物用氮气流脱气且接着在室温下、在氮气下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈黄色固体状的3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(389mg，80％)。LC-MSB:t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝306.04。

A.3.60. 1-(2-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸

根据关于A.3.6.所述的程序，以1-(4-溴-2-丙基苯基)环丙烷-1-甲酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.02min；[M+MeCN]⁺＝372.47。

A.3.60.1. 1-(4-溴-2-丙基苯基)环丙烷-1-甲酸

在含有1-(4-溴-2-丙基苯基)环丙烷-1-甲腈(465mg，1.69mmol)且装备有冷凝器的烧瓶中，依次添加H₂O(1.6mL)、AcOH(1.2mL)及H₂SO₄(1.8mL)。在110℃下搅拌反应混合物3天，接着冷却至室温。将反应混合物倾入冰水中且用DCM萃取混合物(3次)。合并的有机层用1NNaOH洗涤。碱性水层再次用EtOAc萃取。通过添加2N HCl将水层酸化至pH 2-3。此酸性水层接着用EtOAc萃取两次。合并此等有机层(酸性萃取)，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(283mg，65％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ:12.13-12.49(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.23-7.33(m,1H),7.13-7.22(m,1H),2.59-2.67(m,2H),1.61(m,2H),1.43-1.56(m,2H),1.06-1.15(m,2H),0.81-0.98(m,3H)。

A.3.60.2. 1-(4-溴-2-丙基苯基)环丙烷-1-甲腈

在室温下、在氩气下，向2-(4-溴-2-丙基苯基)乙腈(A.3.42.3.，1180mg，4.81mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(1.26mL，14.4mmol)、氯化苯甲基三乙基铵(89.4mg，0.385mmol)及NaOH(1346mg，33.6mmol)。在110℃下搅拌反应混合物2夜，接着使其冷却至室温且添加1,2-二溴乙烷(1.26mL，14.4mmol)、氯化苯甲基三乙基铵(89.4mg，0.385mmol)及NaOH(1346mg，33.6mmol)且在110℃下搅拌反应混合物隔夜。一旦达到室温，则用水淬灭反应混合物且真空浓缩。使残余物分配于EtOAc与水之间。水性物质再次用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空蒸发。通过FC(Hept:EtOAc，100:0至95:5)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(468mg，37％)。LC-MS B:t_R＝1.06min；[M+H]⁺＝263.92。

A.3.61. 1-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸

根据关于A.3.6.所述的程序，以1-(4-溴-2-乙氧基苯基)环丙烷-1-甲酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝333.44。

A.3.61.1. 1-(4-溴-2-乙氧基苯基)环丙烷-1-甲酸

根据关于A.3.60.1.所述的程序，以1-(4-溴-2-乙氧基苯基)环丙烷-1-甲腈为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:tR＝0.90min；[M+H]+＝285.17。

A.3.61.2. 1-(4-溴-2-乙氧基苯基)环丙烷-1-甲腈

根据关于A.3.6.2.所述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈(实例282-d)为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝265.94。

A.3.62. 5-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)异噁唑-3-醇

在-78℃下，在氮气下，将丁基锂(1.6M于己烷中，1.1mL，1.76mmol)逐滴添加至5-(4-溴-2-甲氧基苯基)异噁唑-3-醇(158mg，0.585mmol)于无水THF(4mL)中的经搅拌溶液中。在-78℃下搅拌反应混合物25分钟，接着逐滴添加异丙氧基硼酸频哪醇酯(0.418mL，2.05mmol)且反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，接着在室温下搅拌40分钟。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(Hept:EtOAc 9:1至8:2)纯化残余物，得到呈白色固体状的预期产物(42mg，23％)。LC-MS A:t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝318.14。

A.3.62.1. 5-(4-溴-2-甲氧基苯基)异噁唑-3-醇

在室温下，向3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-氧代基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺(284mg，0.763mmol)于MeOH(1.7mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加浓HCl(6.8mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加水(4mL)且滤出沉淀物，用1.2mL水洗涤，得到呈白色固体状的预期产物(169mg，82％)。LC-MS A:t_R＝0.79min,[M+H]⁺＝271.99。

A.3.62.2. 3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-氧代基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺

在室温下，向3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-氧代基丙酸乙酯(971mg，1.33mmol)于NMP(15.7mL)中的溶液中依序添加O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(512mg，4.19mmol)及DMAP(433mg，3.55mmol)。将反应混合物加热至115℃且搅拌隔夜，接着冷却至室温。将混合物分配于40mL 0.5M HCl(pH 2)与40mL EtOAc之间。有机层用40mL饱和NaCl洗涤三次。水层用40mL EtOAc再萃取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(Hept:EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(301mg，25％)。LC-MS A:t_R＝0.76min,[M+H]⁺＝373.98。

A.3.62.3. 3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-氧代基丙酸乙酯

使1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酮(1.00g，4.37mmol)溶解于碳酸二乙酯(5.6mL，46.2mmol)中。小心地添加NaH(于油中的66％悬浮液，384mg，9.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。小心地添加水且用EtOAc萃取混合物两次。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(Hept-EtOAc)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(933mg，71％)。LC-MS A:t_R＝0.87min,[M+H]⁺＝303.01。

A.3.63. 3-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙酸甲酯

在室温下，向3-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.899g，3.26mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(0.835g，3.26mmol)、乙酸钾(1.278g，13.00mmol)及Pd(dppf)Cl₂(265mg，0.35mmol)。在氮气下将混合物加热至90℃隔夜。使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈浅黄色油状的3-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙酸甲酯(0.752g，72％)。LC-MS B:t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝321.22。

A.3.63.1. 3-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯

在室温下，向3-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酸(1.000g，3.86mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.515g，7.72mmol)及碘甲烷(0.485mL，7.72mmol)且在室温下、在氮气下搅拌混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的3-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.899g，85％)。LC-MS B:t_R＝0.96min；无电离。

A.3.64. 2-(2-乙氧基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙酸甲酯(1.939g，6.66mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.708g，6.66mmol)、乙酸钾(2.615g，26.60mmol)及Pd(dppf)Cl₂(0.542g，0.73mmol)。在氮气下将混合物加热至90℃隔夜。使反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈深绿色油状的2-(2-乙氧基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.254g，56％)。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝339.23。

A.3.64.1. 2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙酸(2.186g，7.28mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.213g，9.86mmol)及碘甲烷(0.738mL，11.80mmol)且在室温下、在氮气下搅拌混合物15分钟。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙酸甲酯(1.939g，91％)。LC-MS B:t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝291.10。

A.3.64.2. 2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙酸

2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙腈(1.879g，7.28mmol)、水(7mL)、95％硫酸(8mL)及乙酸(9mL)的混合物在氮气下加热至110℃维持1.5小时。接着，使反应混合物冷却至室温且倾倒至冰/水上。用DCM萃取混合物两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙酸(2.186g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.85min；无电离。

A.3.64.3. 2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙腈

1-溴-4-(氯甲基)-3-乙氧基-2-氟苯(2.124g，7.94mmol)于MeCN(24mL)及水(3mL)中的溶液用***(0.527g，10.30mmol)处理且在氮气下将混合物加热至80℃隔夜。使反应混合物冷却至室温且用水稀释。在减压下移除乙腈且用DCM萃取混合物两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈无色固体状的2-(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)乙腈(1.879g，92％)。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离。

A.3.64.4. 1-溴-4-(氯甲基)-3-乙氧基-2-氟苯

(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)甲醇(1.947g，7.82mmol)与氯化锌(26.6mg，0.19mmol)于无水DCM(25mL)中的冷(0℃)混合物用亚硫酰氯(1.14mL，15.60mmol)逐滴处理且在0℃搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈透明油状的1-溴-4-(氯甲基)-3-乙氧基-2-氟苯(2.124g，定量)。LC-MS B:t_R＝1.06min；无电离。

A.3.64.5.(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)甲醇

向4-溴-2-乙氧基-3-氟苯甲酸乙酯(2.920g，10.00mmol)于无水THF(30mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于甲苯中，30.1mL，30.1mmol)且在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物45分钟。接着使反应混合物升温至0℃且依次用水及2.8N NaOH水溶液处理。添加EtOAc，分离各层且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈无色固体状的(4-溴-2-乙氧基-3-氟苯基)甲醇(1.947g，78％)。LC-MS B:t_R＝0.85min；无电离。

A.3.64.6. 4-溴-2-乙氧基-3-氟苯甲酸乙酯

在室温下，向4-溴-3-氟-2-羟基苯甲酸(3.000g，12.80mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.529g，25.50mmol)及碘乙烷(2.05mL，25.50mmol)且在80℃、在氮气下搅拌混合物隔夜。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色油状的4-溴-2-乙氧基-3-氟苯甲酸乙酯(2.920g，79％)。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝291.09。

A.3.65. 2-(3-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯

2-(3-丙基噻吩-2-基)乙酸甲酯(0.600g，3.03mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(0.470g，1.82mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(21.5mg，0.0325mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(20mg，0.074mmol)于THF(15mL)中的混合物用氮气流脱气且在80℃、在氮气下搅拌隔夜。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过FC(庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈透明油状的2-(3-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯(0.671g，68％)。LC-MS B:t_R＝1.07min；[M+H]⁺＝325.24。

A.3.65.1. 2-(3-丙基噻吩-2-基)乙酸甲酯

2-(3-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.655g，7.04mmol)、正丙基三氟硼酸钾(1.223g，7.74mmol)及碳酸铯(6.881g，21.10mmol)于甲苯(24mL)及水(12mL)中的混合物用氮气脱气三次。接着添加乙酸钯(II)(79mg，0.35mmol)及RuPhos(0.346g，0.70mmol)且在氮气下将混合物加热至95℃隔夜。使反应混合物冷却至室温，添加水且用EtOAc萃取混合物三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈黄色油状的2-(3-丙基噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.336g，96％)。LC-MS B:t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝199.26。

A.3.65.2. 2-(3-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(3-溴噻吩-2-基)乙酸(2.000g，9.05mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.895g，18.10mmol)及碘甲烷(1.14mL，18.10mmol)且在氮气下，在室温下搅拌混合物1小时。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝7/3)纯化，得到呈黄色油状的2-(3-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯(2.183g，定量)。LC-MS B:t_R＝0.86min；无电离。

A.3.66. 2-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯

2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙酸甲酯(0.365g，1.64mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(0.253g，0.98mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(11mg，0.0164mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(11mg，0.039mmol)于THF(8mL)中的混合物用氮气流脱气且在80℃、在氮气下搅拌隔夜。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc＝4/1)，得到呈黄色油状的2-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯(0.473g，83％)。LC-MS B:t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝349.15。

A.3.66.1. 2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙酸甲酯

在室温下，向2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙酸(0.401g，1.93mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.941g，2.89mmol)及碘甲烷(0.145mL，2.31mmol)且在室温下、在氮气下搅拌混合物30分钟。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈淡黄色油状的2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙酸甲酯(0.364g，85％)。LC-MSB:t_R＝0.83min；无电离。

A.3.66.2. 2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙酸

2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙腈(0.306g，1.62mmol)、氢氧化钾(0.272g，4.85mmol)于EtOH(3mL)及水(3mL)中的混合物在氮气下加热至110℃维持2.5小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。依次添加1M HCl水溶液及DCM，分离各层且用DCM萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈橙色油状的2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙酸(0.296g，88％)。LC-MS B:t_R＝0.68min；无电离。

A.3.66.3. 2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙腈

用***(0.217g，4.29mmol)处理2-(氯甲基)-3-(二氟甲氧基)噻吩(0.426g，2.14mmol)于无水DMSO(10.5mL)中的溶液且在氮气下将混合物加热至80℃维持75分钟。使反应混合物冷却至室温且用水稀释。所得混合物用Et₂O萃取三次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈淡黄色油状的2-(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)乙腈(0.306g，75％)。LC-MS B:t_R＝0.78min；无电离。

A.3.66.4. 2-(氯甲基)-3-(二氟甲氧基)噻吩

用亚硫酰氯(0.291mL，3.99mmol)逐滴处理(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲醇(0.360g，2.00mmol)与氯化锌(7mg，0.049mmol)于无水DCM(20mL)中的冷(0℃)混合物且在室温下搅拌混合物3小时。将混合物冷却至0℃，用亚硫酰氯(0.291mL，3.99mmol)逐滴处理且在室温下进一步搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈黑色油状的2-(氯甲基)-3-(二氟甲氧基)噻吩(0.328g，83％)。LC-MS B:t_R＝0.82min；无电离。

A.3.66.5.(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲醇

向3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.450g，6.97mmol)于无水THF(50mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(1M于THF中，21.0mL，21.0mmol)。在氮气下，在-78℃下进一步搅拌混合物20分钟且接着使其升温至0℃。在0℃下继续搅拌20分钟且依次用水(1mL)、2.8N NaOH水溶液(1mL)及水(2mL)处理反应混合物。接着使混合物升温至室温且搅拌1小时。所得混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤且滤液在减压下浓缩至干燥。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈淡黄色油状的(3-(二氟甲氧基)噻吩-2-基)甲醇(1.075g，86％)。LC-MS B:t_R＝0.63min；无电离。

A.3.66.6. 3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲酸甲酯

在室温下，向3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲酸(0.500g，2.45mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(1.196g，3.67mmol)及碘甲烷(0.185mL，2.94mmol)且在室温下搅拌混合物40分钟。添加水及Et₂O且分离各层。用Et₂O萃取水层两次且合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(自庚烷至庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的3-(二氟甲氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.495g，97％)。LC-MS B:t_R＝0.81min；无电离。

B-实例的制备

下文表5中所列的实例1至54化合物系通过对嘧啶卤化物衍生物A.2.1.-A.2.11.应用通用程序G或H且使用市售硼酸衍生物或硼酸衍生物A.3.1.-A.3.24.来制备。

表5：实例1-54

实例55：3-乙氧基-5-[6-(2-邻甲苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸(*1)

使用5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸及2-甲基苯乙胺，依循通用程序F获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝285.06。

a)5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸

将3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸(2410mg，9.05mmol)及氯氧化磷(V)(25mL)的混合物加热至100℃维持1小时15分钟。在减压下移除POCl₃且残余物用EtOAc稀释且用水洗涤。在减压下浓缩有机层，且将残余酸氯化物溶解于EtOAc及乙腈中，接着添加水。将反应混合物搅拌一个周末。分离各层，且用EtOAc再次萃取水层。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈米色固体状的标题化合物(1.8860g，73％)。LC-MS A:t_R＝0.75min；[M+MeCN]⁺＝326.02。

b)3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸

将3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(2664mg，9.05mmol)于二噁烷(12.5mL)及浓HCl水溶液(16.3mL)中的悬浮液加热至50℃且搅拌24小时，接着在室温下搅拌一个周末。过滤悬浮液且用庚烷洗涤，接着用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液且将残余物溶解于THF/H₂O 10:1(60mL)中且添加2M NaOH(70mL)且在室温下搅拌反应混合物1小时。反应混合物用2M HCl中和，接着在减压下浓缩至其体积的约1/3。添加乙腈，且将沉淀的固体滤出且用MeCN洗涤，在高真空下干燥，得到呈淡褐色固体状的标题化合物(2.718g，定量)。LC-MS A:t_R＝0.54min；[M+H]⁺＝267.10。

c)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯

4-氯-6-甲氧基嘧啶(7124mg，48.3mmol)、3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(3141mg，10.1mmol)、单水合磷酸三钾(6951mg，30.2mmol)及Pd(dppf)Cl₂·DCM(822mg，1.01mmol)于DMF(50mL)及水(1.09mL，60.4mmol)中的混合物在氮气流下脱气15分钟，接着在室温下搅拌脱气隔夜。接着将其分配于NaHCO₃饱和水溶液与EtOAc之间。水层用EtOAc萃取两次，接着用2M HCl调节至pH＝1且用EtOAc萃取一次。此最后一个有机层进一步用盐水洗涤(3次)，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过FC(庚烷/EtOAc 7:1)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.402g，81％)。LC-MS A:t_R＝0.54min；[M+H]⁺＝267.10。

d)3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯，根据A.3.1.的合成来制备标题化合物，且以白色固体状获得；LC-MS A:t_R＝0.63min；[M+H]⁺＝313.13。

下述表6中所列的实例56-82化合物系通过应用如针对实例55的合成所述的相同方法、通过使5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸(实例55-a)与相应的市售苯乙胺反应来制备。

表6：实例56-82

实例83：3-(5-{6-[2-(3,4-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(3,4-二甲基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇及2-(3,4-二甲基苯基)乙-1-胺，依循通用程序I获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝438.17。

a)3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

3-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇(5180mg，12.1mmol)于HCl(4M于二噁烷中，100mL)中的悬浮液在100℃下加热隔夜，冷却至室温，且部分地移除溶剂。滤出固体残余物，用水洗涤且在高真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝307.01。

b)3-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

向3-乙氧基-N'-羟基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒(6930mg，22.6mmol)及DBU(8.62mL，56.5mmol)于二噁烷/DMSO(3:2，220mL)中的混合物中添加CDI(5498mg，33.9mmol)。在100℃下搅拌反应混合物30分钟，接着冷却至室温。蒸发溶剂且在2N HCl中湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.15g，99％)。LC-MS A:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝321.14。

c)3-乙氧基-N'-羟基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒

使3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈(6860mg，24.7mmol)、TEA(10.3mL，74mmol)及羟胺盐酸盐(2.59mL，61.7mmol)于EtOH(220mL)中的悬浮液回流3小时，接着冷却至室温且用水(30mL)处理。滤出黄色固体且在高真空下干燥。浓缩滤液且固体在水中湿磨，滤出且与第一批合并。获得呈黄色固体状的标题化合物(6.93g，95％)。LC-MS B:t_R＝0.62min；[M+H]⁺＝295.23。

d)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈

在0℃，将三聚氯化氰(6248mg，33.5mmol)逐份添加至3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺(6940mg，22.4mmol)于DMF(130mL)中的悬浮液中。接着在室温下搅拌反应混合物45分钟。在0℃冷却且用水稀释。滤出固体，用水洗涤且接着用EtOAc洗涤，且在高真空下干燥。用EtOAc萃取滤液两次，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。合并两份固体，得到呈米色固体状的标题化合物(5.49g，94％)。LC-MS A:t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝262.26。

e)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温下，将CDI(4861mg，29.1mmol)添加至3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸(7410mg，26.4mmol)于THF(140mL)中的溶液中。搅拌反应混合物30分钟，接着添加NH₄OH(25％溶液，61.1mL，397mmol)且在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着在减压下浓缩且在2N HCl中湿磨残余物。滤出标题化合物，在高真空下干燥且以黄色固体状获得(6.94g，94％)。LC-MS A:t_R＝0.79min；[M+H]⁺＝280.22。

f)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸

3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(7870mg，26.2mmol)于MeOH(210mL)及2M NaOH(38.8mL，419mmol)中的悬浮液在室温下搅拌隔夜。接着用8N HCl(60mL)酸化，在真空下移除MeOH且过滤浆料，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.41g，99％)。LC-MS A:t_R＝0.77min；[M+H]⁺＝281.19。

g)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯

3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10520mg，30mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(4645mg，31.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(2449mg，3mmol)及单水合磷酸三钾(20719mg，90mmol)于水(4mL)及DMF(150mL)中的混合物在氮气流下脱气20分钟，接着在室温下搅拌1小时15分钟。经由硅藻土过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，将残余物分配于水与EtOAc之间。有机层进一步用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(庚烷/EtOAc，1:0至0:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.87g，89％)。LC-MS A:t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝295.18。

h)3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯，根据A.2.1.的合成来制备标题化合物，且以白色固体状获得。LC-MS A:t_R＝0.63min；[M+H]⁺＝313.13。

根据关于实例83的合成所述的程序，以3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇及相应的市售苯乙胺或上述苯乙胺A.1.1.-A.1.8.为起始物来合成以下实例(参见表7)。

表7：实例84-127

实例128：5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸酰胺

向5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸(实例54，366mg，0.816mmol，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加EDC.HCl(172mg，0.898mmol)及HOBT(121mg，0.898mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。接着将其冷却至0℃且添加25％氨溶液(1.24mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时，接着在减压下浓缩，且将残余物分配于EtOAc与1M NaOH(pH 10)之间。水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)且浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(342mg，94％)。LC-MS A:t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝446.98。

实例129：5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-N-羟基-噻吩-2-甲脒

5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲腈(84mg，0.196mmol)、羟胺盐酸盐(27.5mg，0.391mmol)及TEA(0.0545mL，0.391mmol)于EtOH(2.52mL)中的混合物在密封管中、在90℃搅拌3小时。一旦达到室温，则用水稀释反应混合物且滤出沉淀物，用水及EtOH洗涤，从而得到呈黄色固体状的标题化合物(49mg，55％)。LC-MS A:t_R＝0.73min；[M+H]⁺＝463.93。

a)5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲腈

在0℃，向5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸酰胺(实例128，190mg，0.425mmol)于DMF(1.3mL)中的悬浮液中逐份添加三聚氯化氰(117mg，0.637mmol)。接着使反应混合物温热至室温且搅拌15分钟。接着用水稀释且用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(庚烷至庚烷/EtOAc 1:4)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(84mg，46％)。LC-MS A:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝431.05。

实例130：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-N-羟基-噻吩-2-甲脒(实例129，48.6mg，0.105mmol)、1,1'-羰基二咪唑(25.6mg，0.158mmol)与DBU(0.0273mL，0.179mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物在90℃搅拌1小时。一旦达到室温，则添加1M HCl，滤出沉淀物，用水及Et₂O洗涤，从而得到呈黄色固体状的纯预期产物(42mg，81％)。LC-MS A:t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝489.88。

实例131：[2-(4-溴-苯基)-乙基]-{6-[4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}胺

向5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲腈(实例129-a，100mg，0.233mmol)于甲苯(1.80mL)中的悬浮液中添加三甲基硅烷基叠氮化物(0.0459mL，0.349mmol)及***(5.8mg，0.0233mmol)。反应混合物在密封管中、在110℃搅拌8小时。将其冷却至室温，添加三甲基硅烷基叠氮化物(0.0153mL，0.116mmol)及***(5.8mg，0.0233mmol)。在110℃下搅拌反应混合物隔夜。一旦达到室温，则在减压下浓缩反应混合物，且残余物通过碱性制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，50％)。LC-MS A:t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝474.01。

实例132：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]

使用1,1'-硫羰基二咪唑，依循如实例130所述的相同方法，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝1.08min；[M+H]⁺＝503.91。

实例133：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用1,1'-羰基二咪唑及5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲脒，依循如实例130所述的相同方法，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝547.49。

a)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲脒

使用5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲腈，依循如实例129所述的相同方法，获得呈黄色油状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝521.81。

b)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲腈

使用2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲腈，依循通用程序F，获得呈红色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.19min；[M+H]⁺＝488.89。

c)5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲腈

使用5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺，依循实例83-d所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.94min；无电离。

d)5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺

使用5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸，依循实例83-e所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝307.97。

e)5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸

使用4,6-二氯嘧啶及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(A.3.4.)，依循实例55-c所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.83min；[M+MeCN]⁺＝349.91。

实例134：5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸酰胺

标题化合物在实例133-a的合成中以副产物形成，且以白色粉末状分离出。LC-MS A:t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝506.81。

实例135：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用1,1'-羰基二咪唑及5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基噻吩-2-甲脒，依循如实例130所述的相同方法，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝479.9。

a)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基噻吩-2-甲脒

使用5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈，依循如实例129所述的相同方法，获得呈灰色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.74min；[M+H]⁺＝455.93。

b)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及5-氰基噻吩-2-硼酸，依循实例55-c所述的程序，获得呈米色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝420.78。

实例136：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用1,1'-羰基二咪唑及5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基-3-甲基噻吩-2-甲脒，依循如实例130所述的相同方法，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝493.89。

a)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基-3-甲基噻吩-2-甲脒

使用5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基噻吩-2-甲腈，依循如实例129所述的相同方法，获得呈粗混合物形式的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。LC-MS B:t_R＝0.72min；[M+H]⁺＝467.75。

b)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基噻吩-2-甲腈

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及5-氰基-4-甲基噻吩-2-硼酸，依循实例55-c所述的程序，获得呈浅黄色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.07min；[M+H]⁺＝436.81。

实例137：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用1,1'-羰基二咪唑及2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-N'-羟基乙脒，依循如实例130所述的相同方法，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.81min；[M+H]⁺＝502.08。

a)2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-N'-羟基乙脒

使用2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)乙腈，依循如实例129所述的相同方法，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝476.16。

b)2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)乙腈

在室温下，将***(83.1mg，1.7mmol)于水(0.4mL)中的溶液逐滴添加至N-(4-溴苯乙基)-6-(5-(氯甲基)-4-乙氧基噻吩-2-基)嘧啶-4-胺(192mg，0.424mmol)于DMF(3.5mL)中的经搅拌悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着用EtOAc稀释且用NaHCO₃饱和水溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过FC(庚烷至庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(117mg，63％)。LC-MS B:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝443.22。

c)N-(4-溴苯乙基)-6-(5-(氯甲基)-4-乙氧基噻吩-2-基)嘧啶-4-胺

在室温下，将亚硫酰氯(0.0191mL，0.259mmol)添加至(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)甲醇(75mg，0.173mmol)于DCM(1.7mL)中的溶液中，且搅拌反应混合物1小时。接着在真空下浓缩，得到呈浅灰色固体状的粗预期产物(82mg，定量)。LC-MS B:t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝450.06。

d)(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)甲醇

在-78℃下，将氢化二异丁基铝(1.0M于DCM中，6.2mL，6.78mmol)逐滴添加至5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯(550mg，1.13mmol)于THF(20mL)中的溶液中且搅拌反应混合物3小时。逐滴添加氢化二异丁基铝(1.0M于DCM中，3.1mL，3.39mmol)，且搅拌反应混合物3小时。在-78℃下，通过逐滴添加NH₄Cl饱和水溶液来小心地淬灭。一旦达到室温，添加DCM及罗谢尔盐(Rochelle'ssalt)饱和溶液，在室温下剧烈搅拌两相混合物，接着经硅藻土过滤。分离各层，接着有机层用盐水洗涤两次，经由相分离器滤筒分离且浓缩。固体残余物于Et₂O中湿磨。滤出固体，用Et₂O洗涤，且在真空下干燥，得到呈米色固体状的纯预期产物(375mg，76％)。LC-MS A:t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝434.09。

e)5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯

使用N-(4-溴苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.2.)及3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例83-h)，依循实例55-c所述的程序，获得呈米色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝462.15。

实例138：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用1,1'-羰基二咪唑及2-(5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-N'-羟基乙脒，依循如实例130所述的相同方法，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝538.02。

a)2-(5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-N'-羟基乙脒

使用2-(5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)乙腈，依循如实例129所述的相同方法，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.70min；[M+H]⁺＝511.90。

b)2-(5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)乙腈

使用2-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙腈及2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺，依循通用程序I获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝479.07。

c)2-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙腈

使用2-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙腈，依循如实例83-a所述的相同方法，获得呈粉红色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.70min；[M+H]⁺＝262.07。

d)2-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙腈

使用4-(5-(氯甲基)-4-乙氧基噻吩-2-基)-6-甲氧基嘧啶，依循如实例137-b所述的相同方法，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝276.12。

e)4-(5-(氯甲基)-4-乙氧基噻吩-2-基)-6-甲氧基嘧啶

使用(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)甲醇，依循如实例137-c所述的相同方法，获得呈浅灰色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.94min；无电离。

f)(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)甲醇

使用3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例83-g)，依循如实例137-d所述的相同方法，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝267.10。

实例139：{6-[5-(5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4-乙氧基-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}-[2-(4-溴-苯基)-乙基]胺

在室温下，将N-(4-溴苯乙基)-6-(4-乙氧基-5-(5-(三氯甲基)-[1,2,4]噁二唑-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-胺(17mg，0.0259mmol)溶解于NH₃(7M于MeOH中，0.5mL)中，且在室温下搅拌反应混合物1小时。接着浓缩且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝487.07。

a)N-(4-溴苯乙基)-6-(4-乙氧基-5-(5-(三氯甲基)-[1,2,4]噁二唑-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-胺

在室温下，将三氯乙酸酸酐(0.0169mL，0.0908mmol)添加至5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-N-羟基-噻吩-2-甲脒(实例129，50mg，0.0757mmol)于甲苯(0.35mL)中的悬浮液中。在115℃搅拌悬浮液30分钟，接着冷却至室温。接着用EtOAc稀释且用NaHCO₃饱和水溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过FC(庚烷至庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(17mg，38％)。LC-MS B:t_R＝1.16min；[M+H]⁺＝590.20。

实例140：[2-(4-溴-苯基)-乙基]-{6-[4-乙氧基-5-(5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}胺

在室温下，将甲醇钠(0.5M于甲醇中，0.082mL，0.0412mmol)逐滴添加至N-(4-溴苯乙基)-6-(4-乙氧基-5-(5-(三氯甲基)-[1,2,4]噁二唑-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-胺(实例139-a，18mg，0.0275mmol)于DMF(0.275mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，用水淬灭，且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3mg，20％)。LC-MS D:t_R＝1.15min；[M-H]+＝501.90。

实例141：2-[3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基氨基]-乙醇

使用N-(4-溴苯乙基)-6-(4-乙氧基-5-(5-(三氯甲基)-[1,2,4]噁二唑-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-胺(139-a)及乙醇胺，依循如实例139所述的相同方法，获得呈白色固体状的化合物。LC-MS B:t_R＝0.81min；[M+H]⁺＝531.07。

实例142：[2-(4-溴-苯基)-乙基]-{6-[4-乙氧基-5-(5-氧杂环丁-3-基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}胺

将氧杂环丁烷-3-甲酸(9.27mg，0.0908mmol)溶解于DMF(0.746mL)中且依次添加TBTU(29.2mg，0.0908mmol)及DIPEA(0.0311mL，0.182mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-N-羟基-噻吩-2-甲脒(实例129，40mg，0.0606mmol)且反应混合物在室温下搅拌隔夜，接着在120℃搅拌1小时40分钟。一旦达到室温，则直接通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4mg，12％)。LC-MS B:t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝527.95。

实例143：[3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-甲醇

将乙酰氧基乙酸(5.42mg，0.0454mmol)溶解于DMF(0.561mL)中且依次添加TBTU(14.6mg，0.0454mmol)及DIPEA(0.0183mL，0.107mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-N-羟基-噻吩-2-甲脒(实例129，30mg，0.0454mmol)且反应混合物在室温下搅拌1小时，接着在120℃搅拌1小时。一旦达到室温，则直接通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.4mg，11％)。LC-MS D:t_R＝1.01min；[M-H]+＝501.87。

实例144：3-[2-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-乙基]-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-[2-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-乙基]-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-N'-羟基丙脒及1,1'-羰基二咪唑，依循如实例130所述的相同方法，获得呈白色固体状的化合物。LC-MS B:t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝515.90。

a)3-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-N'-羟基丙脒

依循如实例129所述的相同方法，以3-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)丙腈为起始物，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.68min；[M+H]⁺＝490.12。

b)3-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)丙腈

向(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)甲醇(实例137-d，266mg，0.612mmol)与碘化(氰基甲基)三甲基鏻(391mg，1.53mmol)的混合物中添加丙腈(1.22mL)及DIPEA(0.335mL，1.96mmol)。反应混合物在密封管中、在95℃搅拌3小时。在室温下，小心地添加水(66mg，3.67mmol)，且在95℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)及HCl(1M，1mL)稀释，且用EtOAc萃取(3次)。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)且浓缩。残余物通过FC纯化，得到以黄色固体状获得的标题化合物(43mg，15％)。LC-MS B:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝457.10。

实例145：1-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-乙醇

在0℃，向1-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)乙-1-酮(65mg，0.146mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加硼氢化钠(27.5mg，0.728mmol)，接着在室温下搅拌反应混合物一个周末。添加硼氢化钠(27.5mg，0.728mmol)，且继续搅拌1小时。通过逐滴添加丙酮来淬灭反应混合物且在减压下浓缩。将残余物分配于水与EtOAc之间，接着有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(38mg，57％)。LC-MS A:t_R＝0.77min；[M+H]⁺＝447.87。

a)1-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)乙-1-酮

在0℃，向含有5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(115mg，0.234mmol)于THF(2mL)中的火焰干燥烧瓶中逐滴添加溴化甲基镁(3M于THF中，0.25mL，0.75mmol)，接着在室温下搅拌溶液1小时，且用NH₄Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc稀释。一些产物在两个层的界面处仍不溶且因此滤出，得到24mg(23％)呈米色固体状的纯产物。分离滤液的各相，有机层用盐水洗涤(2次)，经无水MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色固体状的预期产物(65mg，62％)。LC-MS A:t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝446.03。

b)5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸(实例54，194mg，0.427mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(63.8mg，0.641mmol)、TEA(0.178mL，1.28mmol)及HATU(244mg，0.641mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，且通过制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(115mg，55％)。LC-MS A:t_R＝0.81min；[M+H]⁺＝490.96。

实例146：(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-脲

在室温下，将TEA(0.01mL，0.0718mmol)及三氯乙酰基异氰酸酯(0.01mL，0.0809mmol)依次添加至6-(5-氨基-4-乙氧基噻吩-2-基)-N-(4-溴苯乙基)嘧啶-4-胺盐酸盐(19.3mg，0.0424mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时30分钟，将其浓缩且将残余物溶解于NH3(7M于MeOH中，0.5mL)中且在室温下搅拌1小时。用DCM及水稀释反应混合物。产物以黄色固体状沉淀，滤出且在高真空下干燥(11mg，58％)。LC-MS A:t_R＝0.72min；[M+H]⁺＝462.00。

a)6-(5-氨基-4-乙氧基噻吩-2-基)-N-(4-溴苯乙基)嘧啶-4-胺盐酸盐

(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.0424mmol)于4M HCl二噁烷溶液(1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，接着在减压下浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物(19.3mg，99％)。LC-MS A:t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝419.09。

b)(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸(实例54，100mg，0.22mmol)悬浮于叔丁醇(0.75mL)中且在室温下，添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.0474mL，0.22mmol)，随后添加TEA(0.0311mL，0.221mmol)。反应混合物在90℃下加热且搅拌5小时。一旦达到室温，则用NaHCO₃饱和水溶液稀释且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过FC(庚烷至庚烷/EtOAc1:1)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(23mg，20％)。LC-MS A:t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝519.06。

实例147：3-(3-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用1,1'-羰基二咪唑及3-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基苯甲脒，依循如实例130所述的相同方法，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.72min；[M+H]⁺＝437.99。

a)3-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基苯甲脒

使用3-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈，依循如实例129所述的相同方法，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.59min；[M+H]⁺＝412.07。

b)3-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈

使用N-(4-溴苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.2.)及3-氰基苯基硼酸，依循通用程序G，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.76min；[M+H]⁺＝381.05。

实例148：2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙氧基-噻唑-5-甲酸

向4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(59mg，0.2mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(0.151mL，1.08mmol)及PyBop(150mg，0.288mmol)。在室温下搅拌反应混合物几分钟直至完全溶解且添加2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺(59mg，0.25mmol)。反应混合物在MW装置中、在100℃加热30分钟。添加10％NaOH(0.721mL，2mmol)且在70℃下搅拌反应混合物隔夜。通过制备型LC-MS纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝486.95。

a)4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯

依循关于实例83-a的合成所述的程序，使用4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝296.15。

b)4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯

在室温下，在氩气下，向4-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1730mg，6.15mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2168mg，15.4mmol)，且在60℃下加热反应混合物。添加碘乙烷(0.749mL，9.23mmol)且在75℃下搅拌反应混合物隔夜。接着冷却至室温且添加水(75mL)。用DCM萃取水层，将有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤且在减压下浓缩，得到呈橙色固体的粗标题化合物(1.75g，76％)。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝310.24。

c)4-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯

在室温下，向6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳酰胺(1000mg，5.85mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中依次添加吡啶(1.9mL，23.4mmol)及溴丙二酸二乙酯(1.52mL，8.19mmol)。在回流下加热反应混合物隔夜，接着冷却至室温且用2N HCl处理。滤出产物。分离滤液的层且用EtOAC萃取水层两次。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，蒸发至干燥。将残余物与第一批合并，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.73g，99％)。LC-MS B:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝282.18。

实例149：2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙基-噻唑-5-甲酸

使用4-乙基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯及2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺，依循关于实例148的合成所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝470.90。

a)4-乙基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯

使用4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，依循关于实例83-a的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.73min；[M+H]⁺＝266.26。

b)4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯

向2-氯-3-氧代基戊酸甲酯(0.96mL，6.5mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳酰胺(1000mg，5.91mmol)且使混合物回流隔夜。添加2-氯-3-氧代基戊酸甲酯(1.31mL，8.86mmol)且使反应混合物进一步回流24小时，接着在室温下冷却且用水(15mL)处理，冷却至0℃。滤出沉淀物，用MeOH冲洗且在高真空下干燥，得到呈粉红色固体状的标题化合物(485mg，28％)。LC-MS B:t_R＝1.07min；[M+H]⁺＝294.20。

实例150：3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙氧基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙氧基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇及2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺，依循关于实例148的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.10min；[M+H]⁺＝524.05。

a)3-(4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用3-(4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇，依循关于实例83-a的合成所述的程序，获得呈微黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.68min；[M+H]⁺＝308.17。

b)3-(4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用4-乙氧基-N'-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒，依循关于实例83-b的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝321.93。

c)4-乙氧基-N'-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒

使用4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈，依循关于实例83-c的合成所述的程序，获得呈深黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.67min；[M+H]⁺＝296.17。

d)4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈

在0℃，将NH₄OH(25％，4.05mL，26.3mmol)及I₂(1824mg，7.19mmol)添加至4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲醛(465mg，1.75mmol)于THF(15mL)中的溶液中且在室温下搅拌混合物3小时。接着，将其倾入10mL 40％NaHSO₃(15mL)中且用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥且在真空下浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝263.25。

e)4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲醛

将4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(实例148-b，706mg，2.64mmol)于THF(20mL)中的混合物冷却至-78℃且逐滴添加DIBAL-H(1M于THF中，5.28mL，5.28mmol)。在室温下搅拌混合物隔夜。在0℃下，通过逐滴添加水(200μL)，接着添加10％NaOH(400μL)且最后添加水(600μL)来淬灭混合物。铝沉淀物经硅藻土垫过滤且用EtOAc冲洗。滤液经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物溶解于DCM(20mL)中且添加MnO₂(2701mg，26.4mmol)。在室温下搅拌混合物5小时，接着经硅藻土垫过滤且用EtOAc冲洗。在减压下浓缩滤液，得到呈浅橙色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝266.25。

实例151：3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(2-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-乙基-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇及2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺，依循关于实例148的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝510.98。

a)3-(4-乙基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用3-(4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇，依循关于实例83-a的合成所述的程序，获得呈灰色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.64min；[M+H]⁺＝292.17。

b)3-(4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用4-乙基-N'-羟基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒，依循关于实例83-b的合成所述的程序，获得呈浅橙色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝320.21。

c)4-乙基-N'-羟基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒

使用4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈，依循关于实例83-c的合成所述的程序，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝294.21。

d)4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈

使用2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酰胺，依循关于实例83-d的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝261.29。

e)2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酰胺

使用2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸，依循关于实例83-e的合成所述的程序，获得呈橙色固体的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.79min；[M+H]⁺＝279.25。

f)2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸

用10％NaOH(5.58mL，15.5mmol)处理4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(实例149-b，1000mg，3.09mmol)于1:1THF/MeOH(15mL)中的冷冻溶液且在室温下搅拌20小时。在减压下移除溶剂，用Et₂O萃取水相一次。接着水相用2N HCl酸化且用EtOAc萃取(3次)。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅绿色固体状的标题化合物(522mg，64％)。LC-MS B:t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝280.24。

实例152：5-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-醇[互变异构形式：5-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2(3H)-酮]

使用5-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-醇、2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺及BOP，依循关于实例83的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝526.01。

a)5-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-醇

使用(5-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)碳酸叔丁酯，依循关于实例83-a的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.64min；[M+H]⁺＝307.04。

b)碳酸叔丁酯(5-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)酯

在室温下，将二碳酸二-叔丁酯(693mg，3.18mmol)逐份添加至3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰肼(150mg，0.635mmol)及DMAP(7.84mg，0.0635mmol)于THF(6mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物隔夜，接着分配于DCM与NaHCO₃饱和水溶液之间。经由相分离注射器分离两个层且将有机层浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(31mg，43％)。LC-MS B:t_R＝1.10min；[M+H]⁺＝421.16。

c)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰肼

向3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例83-g，257mg，0.873mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加单水合肼(0.216mL，4.37mmol)。反应混合物在80℃搅拌3小时，接着浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(253mg，99％)。LC-MS B:t_R＝0.68min；[M+H]⁺＝295.16。

实例153：5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸(A.3.3.)，依循通用程序G，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝485.96。

实例154：N-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-羰基)-甲磺酰胺

将5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸(实例153，70mg，0.145mmol)溶解于DMSO/THF(2:1)(3mL)中且添加CDI(35.2mg，0.217mmol)。在60℃下加热反应混合物1小时，冷却至室温且用甲烷磺酰胺(31.2mg，0.318mmol)及DBU(0.054mL，0.361mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物2小时30分钟。在减压下移除THF，添加几滴TEA，且混合物经由沃特曼过滤器(whatman filter)过滤且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝563.03。

实例155：5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基-N-胺磺酰基噻吩-2-甲酰胺

使用5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸(实例153)及磺酰胺，依循关于实例154的合成所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝561.78。

实例156：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(3-乙氧基-5-(6-羟基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇及2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺，依循关于实例83的合成所述的程序，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝540.05。

a)3-(3-乙氧基-5-(6-羟基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用3-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇，依循关于实例83-a的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝321.04。

b)3-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用3-乙氧基-N'-羟基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒，依循关于实例83-b的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝335.05。

c)3-乙氧基-N'-羟基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒

使用3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈，依循关于实例83-c的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝309.09。

d)3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈

使用3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺，依循关于实例83-d的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.06min；[M+H]⁺＝276.18。

e)3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈

3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(450mg，1.46mmol)溶解于NH₃(7M于MeOH中，15mL)中的溶液在80℃搅拌3天，接着减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(449mg，99％)。LC-MS B:t_R＝0.84min；[M+H]⁺＝294.13。

f)3-乙氧基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例83-h)及4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，依循关于实例83-g的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝309.10。

实例157：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(3-乙氧基-5-(6-羟基-2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇(实例156-a)及4-溴苯乙胺，依循关于实例83的合成所述的程序，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝504.07。

实例158：2-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酰胺

使用2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯及NH₃的MeOH溶液，依循关于实例156-e的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.69min；[M+H]⁺＝417.05。

a)2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯

使用N-(4-溴苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.2.)及2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯，依循关于实例83-g的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝431.94。

b)2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯

使用噻吩-2-乙酸甲酯，依循关于A.3.18.的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝283.14。

实例159：rac-2-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙酸

2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)丙腈(30mg，0.0726mmol)于浓HCl(0.35mL)中的混合物在密封管中、在85℃搅拌45分钟。接着冷却至0℃，用NH₄OH碱化且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(23mg，73％)。LC-MS B:t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝432.06。

a)2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)丙腈

使用N-(4-溴苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.2.)及2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)丙腈，依循关于实例83-g的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.87min；[M+H]⁺＝413.07。

b)2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)丙腈

使用2-(噻吩-2-基)丙腈，依循关于A.3.18.的合成所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝1.00min；无电离。

实例160：4-氯-2-(2-{6-[4-乙氧基-5-(5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-苯甲腈[互变异构形式：4-氯-2-(2-{6-[4-乙氧基-5-(5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-苯甲腈]

将3-(5-{6-[2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮(实例94，28mg，0.0536mmol)、氰化铜(I)(0.00415mL，0.134mmol)及DMF(1mL)装入MW小瓶中。将其加盖且在MW照射下、在160℃下加热30分钟。添加氰化铜(I)(0.0124mL，0.402mmol)且混合物在180℃下进一步加热30分钟，接着在170℃加热1小时。反应混合物用0.5mL 25％NH₄OH处理且经由0.45um沃特曼过滤器过滤，用MeOH冲洗且通过制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(1mg，4％)。LC-MS B:t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝469.16。

实例161：3-(5-{6-[2-(4-二甲基氨基-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-二甲基氨基-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

将3-(5-{6-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮(实例125，15mg，0.0296mmol)、二甲胺(2.0M于THF中，0.02mL，0.04mmol)、XPhos(3mg，0.0061mmol)、参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3mg，0.00328mmol)及Cs2CO3(30mg，0.0921mmol)于甲苯(1mL)中装入MW小瓶。将小瓶加盖，抽成真空且用N₂回填(3次)。反应混合物在MW照射下、在120℃下加热15分钟。添加二甲胺(2.0M于THF中，0.075mL，0.148mmol)且在125℃下进一步加热反应混合物30分钟。添加二甲胺(2.0M于THF中，0.15mL，0.296mmol)且在130℃下加热反应混合物维持30分钟。添加二甲胺(2.0M于THF中，0.15mL，0.296mmol)、XPhos(3mg，0.0061mmol)及参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3mg，0.00328mmol)且在150℃下加热混合物维持1小时。反应混合物在0.45um玻璃纤维过滤器上过滤，浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(1mg，7％)。LC-MS B:t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝471.06。

实例162：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-异丙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-异丙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(5-(6-羟基嘧啶-4-基)-3-异丙氧基噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇及2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺，依循关于实例83的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝538.06。

a)3-(5-(6-羟基嘧啶-4-基)-3-异丙氧基噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用3-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-异丙氧基噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇，依循关于实例83-a的合成所述的程序，获得呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝321.16。

b)3-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-异丙氧基噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇

使用N'-羟基-3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒，依循关于实例83-b的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝335.23。

c)N'-羟基-3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒

使用3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈，依循关于实例83-c的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝309.26。

d)3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈

使用3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺，依循关于实例83-d的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝276.27。

e)3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

使用3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸，依循关于实例83-e的合成所述的程序，获得呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝294.23。

f)3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸

向3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，1.62mmol)于MeOH(16mL)及THF(10mL)中的溶液中添加1N NaOH(16.2mL，16.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜，接着真空浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间。碱性水层使用1N HCl酸化至pH＝2且用EtOAc萃取两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(322mg，68％)。LC-MS B:t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝295.20。

g)3-异丙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用3-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯及4-氯-6-甲氧基-嘧啶，依循关于实例83-g的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝309.06。

h)3-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用3-异丙氧基噻吩-2-甲酸甲酯，依循关于A.3.3.的合成所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.73min；[M+H]⁺＝259.12(硼酸，得自频哪醇酯在LC-MS管柱上发生的水解)。

i)3-异丙氧基噻吩-2-甲酸甲酯

在0℃，向3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯(8000mg，50.6mmol)于DMF(100mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于油中，2529mg，63.2mmol)。一旦气体逸出完成，则逐滴添加2-溴丙烷(15.84mL，166.8mmol)。在0℃历时5分钟之后，使反应混合物温热至室温，接着温热至50℃维持一个周末。将其冷却至室温，用几滴水淬灭，接着在减压下浓缩。将残余物分配于水与EtOAc之间。用EtOAc再萃取水层两次。合并的有机相用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色液体状的标题化合物(9.80g，97％)。LC-MS B:t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝201.24。

实例163：5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-噻吩-2-甲酸

向5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯(20mg，0.0458mmol)、Cs₂CO₃(44.8mg，0.137mmol)及TBAI(3.42mg，0.00917mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加(2-溴乙基)二甲胺(33.7mg，0.137mmol)且在120℃下加热反应混合物隔夜。将反应混合物冷却至室温且用10％NaOH(0.0917mL，0.229mmol)处理，且在室温下进一步搅拌4小时。过滤反应混合物，用MeOH冲洗且通过制备型HPLC纯化，得到呈红色固体状的标题化合物(3mg，16％)。LC-MS B:t_R＝0.70min；[M+H]⁺＝527.07。

a)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯，依循通用程序G，获得呈赭色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝471.99。

b)3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯，依循关于A.3.3.的合成所述的程序，获得呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.56min；无电离。

实例164：3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-5-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸

使用6-氯-N-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯乙基)嘧啶-4-胺(A.2.10.)及3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-甲酸(A.3.3.)，依循通用程序G，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.84min；[M+H]⁺＝446.12。

实例165：4-{6-[2-(2-甲氧基-5-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫烷基-苯甲酸

使用6-氯-N-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯乙基)嘧啶-4-胺(A.2.10.)及2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(A.3.11.)，依循通用程序H，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝442.13。

通过将通用程序G或H应用于嘧啶卤化物衍生物A.2.1.-A.2.26.且使用市售硼酸衍生物或硼酸衍生物A.3.1.-A.3.59.来制备下表8中所列的实例166-274化合物。

表8：实例166-274

实例275：3-(5-{6-[2-(5-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(5-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇(实例83-a)及2-(5-溴-2-(甲硫基)苯基)乙-1-胺盐酸盐，依循通用程序I，获得呈浅黄色粉末状的标题化合物。LC-MS D:t_R＝1.25min；[M+H]⁺＝534.1。

实例276：4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基氨基-苯甲酰胺

将4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯甲酸(实例231)(51mg，0.11mmol)及乙醇胺(8μL，0.132mmol)溶解于DMF(2mL)中。添加N-乙基-二异丙胺(57μL，0.33mmol)，随后添加HATU(52mg，0.138mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。接着用水及MeCN稀释，且经由制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(52mg，93％)。LC-MS D:t_R＝0.789min；[M+H]⁺＝506.0。

实例277：4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基氨基-苯甲酰胺

使用2-甲氧基乙胺，依循实例276所述的程序，获得呈浅黄色粉末状的标题化合物。LC-MS D:t_R＝0.878min；[M+H]⁺＝520.3。

实例278：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1-乙基-N'-羟基-1H-吡咯-2-甲脒，依循实例83-b所述的程序，获得呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS D:t_R＝0.834min；[M+H]⁺＝491.2。

a)4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1-乙基-N'-羟基-1H-吡咯-2-甲脒

使用4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈，依循实例83-c所述的程序，获得呈灰色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.68min；[M+H]⁺＝467.42。

b)4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲腈，依循通用程序G，获得呈赭色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.84min；[M+H]⁺＝432.37。

c)1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯-2-甲腈

根据关于A.3.6.所述的程序，以4-溴-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离；¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.50-7.58(m,1H),6.99-7.14(m,1H),3.99-4.19(m,2H),1.33-1.43(m,3H),1.21-1.29(m,12H)。

实例279：5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸酰胺

在室温下，将HATU(72.8mg，0.191mmol)添加至5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酸(实例153，64mg，0.128mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。搅拌反应混合物30分钟。接着添加25％氨溶液(0.197mL，1.28mmol)，且在室温下搅拌反应混合物隔夜。接着直接通过制备型LC-MS纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(55mg，89％)。LC-MS C:t_R＝1.072min；[M+H]⁺＝483.4。

实例280：N-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酰基)-甲烷磺酰胺

将4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸(实例180)(36mg，0.0727mmol)、甲烷磺酰胺(9.27mg，0.0945mmol)、EDC(25.1mg，0.131mmol)及DMAP(26.6mg，0.218mmol)的混合物溶解于DCM(0.7mL)中且在室温下搅拌2天。浓缩反应混合物且通过制备型LC-MS纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(17mg，42％)。LC-MS C:t_R＝1.081min；[M+H]⁺＝555.1。

实例281：5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙基-噻吩-2-甲酸酰胺

使用5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙基-噻吩-2-甲酸(实例29)及25％氢氧化铵溶液，依循实例83-e所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝1.056min；[M+H]⁺＝467.2。

实例282：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用(E/Z)-2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)-N'-羟基乙脒，依循实例83-b所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝0.928min；[M+H]⁺＝532.1。

a)(E/Z)-2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)-N'-羟基乙脒

使用2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)乙腈，依循实例83-c所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝506.10。

b)2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)乙腈

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙腈，依循通用程序G，获得呈米色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝473.33。

c)2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙腈

根据关于A.3.6.所述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝288.4。

d)2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈

根据实例83-d所述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酰胺为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.22-7.42(m,2H),6.96-7.21(m,1H),4.13(q,J＝6.9Hz,2H),3.78-3.86(m,2H),1.36(m,3H)。

e)2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酰胺

根据实例83-e所述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.76min；[M+H]⁺＝257.85。

实例283：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]

使用(E/Z)-2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)-N'-羟基乙脒(实例282-a)及1,1'-硫羰基二咪唑，依循实例83-b所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝1.007min；[M+H]⁺＝548.0。

实例284：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用(E/Z)-2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-丙基苯基)-N'-羟基乙脒，依循实例83-b所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝0.963min；[M+H]⁺＝530.2。

a)(E/Z)-2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-丙基苯基)-N'-羟基乙脒

使用2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-丙基苯基)乙腈，依循实例83-c所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.70min；[M+H]⁺＝504.16。

b)2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-丙基苯基)乙腈

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及2-(2-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙腈，依循通用程序G，获得呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝471.14。

c)2-(2-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙腈

根据关于A.3.6.所述的程序，以2-(4-溴-2-丙基苯基)乙腈为起始物来制备标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.09min；[M+H]⁺＝327.25。

实例285：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]

使用(E/Z)-2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-丙基苯基)-N'-羟基乙脒(实例284-a)及1,1'-硫羰基二咪唑，依循实例83-b所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝1.037min；[M+H]⁺＝546.4。

实例286：2-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-乙酰胺

2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)乙酸乙酯(91mg，0.175mmol)于NH₃(7M于MeOH中，3mL)中的溶液在密封管中、在85℃搅拌3天。接着在减压下浓缩反应混合物，且通过FC(Hept至EtOAc 1:至0:1)纯化，得到呈白色固体状的预期产物(71mg，82％)。LC-MS C:t_R＝0.804min；[M+H]⁺＝491.4。

a)2-(4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯基)乙酸乙酯

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸乙酯(A.3.39.1.)，依循通用程序G，获得呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝520.0。

实例287：2-(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-乙酰胺

使用(5-{6-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-乙酸(实例17)及氨，依循实例276所述的程序，获得呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝0.903min；[M+H]+＝461.3。

实例288：[2-(4-溴-苯基)-乙基]-{6-[5-(1H-四唑-5-基甲基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}胺

在氮气下，向2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙腈(50mg，0.125mmol)于甲苯(1.05mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基叠氮化物(0.0247mL，0.188mmol)及***(3.12mg，0.0125mmol)。反应混合物在密封管中、在110℃下搅拌隔夜。接着将其冷却至室温，用EtOAc稀释且用1M HCl洗涤两次且用盐水洗涤一次。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型LC-MS纯化，得到呈白色固体状的预期产物(22mg，39％)。LC-MS C:t_R＝0.868min；[M+H]⁺＝442.2。

a)2-(5-(6-((4-溴苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)乙腈

N-(4-溴苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.2.，438mg，1.08mmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙腈(297mg，1.19mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷配合物(88.6mg，0.108mmol)及磷酸三钾(749mg，3.25mmol)于水(0.117mL，6.51mmol)及DMF(11.7mL)中的混合物在氮气流下脱气15分钟，接着在室温下搅拌隔夜)，将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷配合物(88.6mg，0.108mmol)添加至反应混合物中，再次脱气且在室温下搅拌4小时。接着用EtOAc稀释且用盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过FC(Hept至Hept/EtOAc 1:1)纯化，得到呈米色固体状的预期产物(192mg，44％)。LC-MS B:t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝399.04。

b)2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻吩-2-基)乙腈

2-噻吩乙腈(199mg，1.57mmol)、双(频哪醇合)二硼(244mg，0.941mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(5.5mg，0.0083mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(5.5mg，0.0205mmol)于THF(7.5mL)中的混合物用氮气流脱气15分钟且接着在80℃搅拌隔夜。接着冷却至室温，在减压下浓缩且残余物通过FC(Hept至Hept/EtOAc 9:1)纯化，获得呈无色油状的预期产物，静置后结晶(300mg，77％)。LC-MS B:t_R＝0.94min；无电离。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:7.45(d,J＝3.5Hz,1H),7.17(d,J＝3.5Hz,1H),4.36(d,J＝0.7Hz,2H),1.29(s,12H)。

实例289：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用(E/Z)-5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基甲吡啶脒，依循实例83-b所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝1.037min；[M+H]⁺＝475.3。

a)(E/Z)-5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基甲吡啶脒

使用5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)2-氰基吡啶，依循实例83-c所述的程序，获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.70min；[M+H]⁺＝450.98。

5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)2-氰基吡啶

依循关于实例288-a的合成所述的程序，使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及2-氰基-5-吡啶基硼酸，获得呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝417.85。

实例290：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]

使用(E/Z)-4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒及1,1'-硫羰基二咪唑，依循实例83-b所述的程序，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝1.145min；[M+H]⁺＝534.0。

a)(E/Z)-4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒

使用4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯甲腈，依循实例83-c所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.67min；[M+H]+＝491.83。

b)4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-乙氧基苯甲腈

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及4-氰基-3-乙氧基苯硼酸，依循通用程序G，获得呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝458.83。

实例291：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-羟基-3-甲氧基苯甲脒，依循实例83-b所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝0.834min；[M+H]+＝504.2。

a)4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-羟基-3-甲氧基苯甲脒

使用4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲氧基苯甲腈，依循实例83-c所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝478.09。

b)4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲氧基苯甲腈

使用N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-碘嘧啶-4-胺(A.2.6.)及3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲腈，依循通用程序G，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.84min；[M+H]⁺＝447.3。

c)3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲腈

使用4-溴-3-甲氧基苯甲腈，依循关于A.3.6.的合成所述的程序，获得呈深紫色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.97min；无电离。

实例292：4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺

在4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-羟基-3-甲氧基苯甲脒(实例291-a)的合成时，分离出呈白色粉末状的标题化合物作为副产物。LC-MS C:t_R＝0.715min；[M+H]⁺＝463.2。

实例293：5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-氯-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸酰胺

使用5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-氯-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸(实例27)，依循关于实例279的合成所述的程序，获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝1.215min；[M+H]⁺＝517.1。

实例294：1-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-1,4-二氢-四唑-5-酮[互变异构形式：1-(5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1H-四唑-5-醇](*1)

将N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-(4-乙氧基-5-异氰酸酯基噻吩-2-基)嘧啶-4-胺(78mg，0.162mmol)悬浮于二噁烷(2mL)，接着添加叠氮基三甲基硅烷(0.906mL，6.48mmol)且在90℃下加热混合物4小时。浓缩反应混合物且通过制备型LC-MS纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(5mg，6％)。LC-MS C:t_R＝1.141min；[M+H]⁺＝524.0。

a)N-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-6-(4-乙氧基-5-异氰酸酯基噻吩-2-基)嘧啶-4-胺

向5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸(实例153，130mg，0.268mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TEA(0.1mL，0.718mmol)及二苯基磷酰基叠氮化物(0.07mL，0.325mmol)。使反应混合物在70℃回流2小时，冷却至室温且浓缩至干燥。残余物通过FC(Hept:EtOAc 1:0至1:1)纯化，得到呈白色固体状的预期异氰酸酯(78mg，60％)。LC-MS E:t_R＝1.13min；无电离。

实例295：3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式:3-(5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]

使用(E/Z)-5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基-N'-羟基噻吩-2-甲脒及1,1'-硫羰基二咪唑，依循实例83-b所述的程序，获得呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝1.296min；[M+H]⁺＝540.2.

a)(E/Z)-5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基-N'-羟基噻吩-2-甲脒

使用5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲腈，依循关于实例83-c的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.81min；[M+H]⁺＝497.87。

b)5-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲腈

使用5-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸酰胺(实例279)，依循关于实例83-d的合成所述的程序，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝1.14min；[M+H]⁺＝467.19。

实例296：3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式:3-(4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]

使用(E/Z)-4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基-2-(甲基氨基)苯甲脒，依循实例83-b所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS C:t_R＝0.963min；[M+H]⁺＝502.9。

a)(E/Z)-4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N'-羟基-2-(甲基氨基)苯甲脒

使用4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)苯甲腈，依循关于实例83-c的合成所述的程序，获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.67min；[M+H]⁺＝477.25。

b)4-(6-((4-溴-2,6-二氟苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)苯甲腈

使用4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基氨基-苯甲酰胺(实例216)，依循关于实例83-d的合成所述的程序，获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝444.24。

实例297：4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酰胺

向4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸(实例180，0.08mmol)、氯化铵(5.7mg，0.096mmol)、DIPEA(0.0438mL，0.256mmol)于DMF(0.6mL)中的溶液中添加HATU(31.9mg，0.084mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3天，接着通过制备型LC-MS直接纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(20.3mg，53％)。LC-MS C:t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝477.4。

使用4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸(实例180)及相应的市售胺，依循实例297所述的程序，合成以下实例：

使用4-{6-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙氧基-苯甲酸(实例36)及相应的市售胺，依循实例297所述的程序，合成以下实例：

通过将通用程序G或H应用于嘧啶卤化物衍生物A.2.1.-A.2.26.，且使用市售硼酸衍生物或硼酸衍生物A.3.1.-A.3.66，合成以下实例：

II.生物学分析法

可进一步表征本发明的化合物：关于其一般药物动力学及药理学特性，使用此项技术中熟知的常规分析法，诸如血管生成分析法或肿瘤生长抑制分析法，或例如关于其在不同物种(诸如大鼠或犬)中的生物利用度；或针对其关于药物安全性及/或毒理学特性的特性，使用此项技术中熟知的常规分析法，例如关于细胞色素P450酶抑制及时间依赖性抑制、孕烷X受体(PXR)活化、谷胱甘肽结合或光毒性行为。

EMT-6小鼠肿瘤模型

EMT-6细胞株系由BALB/cCRGL小鼠中在植入增生性乳腺腺泡结节后产生可移植鼠类***癌瘤(Volence FJ等人,J Surg Oncol.1980,13(1):39-44)建立，获自ATCC(美国菌种保存中心(American Type culture collection),Manassas,Virginia,USA)。

EMT-6肿瘤细胞在含有2mM L-谷氨酰胺的补充有10％胎牛血清的RPMI 1640中，在潮湿氛围(5％CO₂，95％空气)中，在37℃下以单层形式生长。对于实验使用，用胰蛋白酶使肿瘤细胞与培养烧瓶分离。细胞在血球计中计数且通过锥虫蓝拒染法评估其存活力。

在雌性BALB/c小鼠中，通过将含1×10⁶个EMT-6细胞的200μL RPMI 1640皮下注射至右侧腹或通过将含2.5×10⁵个EMT-6细胞的50μL RPMI1640注射至***脂肪垫组织中来诱发肿瘤。对于后一种注射，雌性BALB/c小鼠经异氟醚麻醉且在外侧胸部上的皮肤中制造5mm切口以暴露***脂肪垫组织。在注射肿瘤细胞后，胸表面用95％乙醇潮湿的棉花拭子轻擦，以杀死可能自注射位点漏出的肿瘤细胞。小鼠皮肤用4-0crinerce缝合线缝合。

每天监测动物的行为及存活，且每周两次监测体重及肿瘤生长。用测径规量测肿瘤尺寸且根据下式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(宽度²×长度)/2。

当肿瘤达到60至100mm³(视实验而定)时，开始用EP2及/或EP4拮抗剂处理，且每天提供化合物保持至少3周。

在研究结束时量测肿瘤重量。

活体外分析法

根据以下实验方法测定式(I)化合物对EP2及EP4受体的拮抗活性。

该分析法系使用来自DiscoverX的PathHunterTM HEK 293PTGER2及PTGER4 b-抑制蛋白细胞株。该系统系基于酶片段互补技术。b-半乳糖酶的两个互补片段在经稳定转染的细胞内表现。b-gal的较大部分(称为EA，表示酶受体)与b-抑制蛋白2的C端融合。较小片段，称为ProLinkTM标签，在C端与PTGER2(EP2)或PTRGER4(EP4)融合。在活化时，募集b-抑制蛋白，其迫使ProLink与EA相互作用，允许b-gal的两个片段互补且形成能够水解基质且产生化学发光信号的功能性酶。

hEP2 b-抑制蛋白分析法：

用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使HEK 293PTGER2 b-抑制蛋白细胞(DiscoverX 93-021-4C1)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:DMEM+格鲁塔玛(Glutamax)-I(Invitrogen 32430)/10％FCS，1％青霉素(Penicilin)/链霉素(streptomycin))中。384孔盘(白色，具有白色底部，Greiner 781080)的每孔5000个细胞接种在每孔20μl GM中。盘在37℃、5％CO₂下培育24小时。

在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围10μM-2nM或1μM-0.2nM)。

在5μM最终浓度下使用PGE2(Cayman 14010，储备溶液：10mM于DMSO中)作为促效剂，对应于EC80。

将五微升经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在37℃下预先培育15分钟。接着将五微升PGE2(最终浓度5μM)转移至分析盘中。盘在37℃下培育120分钟。

使PathHunter Glo检测试剂盒组分解冻且根据制造商说明书分别混合：1份Galacton Star基质与5份Emerald IITM溶液，及19份PathHunter细胞分析缓冲液。将十二微升试剂转移至分析盘中且在黑暗中，在室温下培育1小时。用BMG Fluostar Optima读取器根据制造商说明书读取荧光计数。

对于各化合物浓度，与DMSO对照值相比，活性百分比计算为平均值±STDEV(一式两份地量测各浓度)。

IC₅₀值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。

hEP4 b-抑制蛋白分析法：

用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使HEK 293PTGER4 b-抑制蛋白细胞(DiscoverX 93-030-4C1)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:DMEM+格鲁塔玛-I(Invitrogen 32430)/10％FCS，1％青霉素/链霉素)中。384孔盘(白色，具有白色底部，Greiner 781080)的每孔5000个细胞接种在每孔20μl GM中。盘在37℃、5％CO₂下培育24小时。

在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围10μM-2nM或1μM-0.2nM)。

在20nM最终浓度下使用PGE2(Cayman 14010，储备溶液：100μM于DMSO中)作为促效剂，对应于EC80。

将五微升经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在37℃下预先培育15分钟。接着将五微升PGE2(最终浓度20nM)转移至分析盘中。盘在37℃下培育120分钟。

对于各化合物浓度，与DMSO对照值相比，活性百分比计算为平均值±STDEV(一式两份地量测各浓度)。

IC₅₀值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。

亦根据以下实验方法测定式(I)化合物对EP2及EP4受体的拮抗活性。

使用内源性表现EP4或EP2的人类肿瘤细胞株且监测在PGE2刺激时细胞中的cAMP累积。SF295神经胶母细胞瘤细胞表现高内源性EP2且未表现EP4，而BT549乳癌细胞表现高内源性EP4含量及极低EP2含量。

作为cAMP的检测方法，使用HTRF(均相时差式荧光)Cisbio试剂盒(HTRF cAMP动态2试剂盒20'000测试Cisbio目录号62AM4PEC)，其系基于使用穴状化合物标记的抗cAMP抗体及d2标记的cAMP的竞争性免疫分析。通过细胞产生的原生cAMP或未标记的cAMP(用于标准曲线)与以外源方式添加的d2标记的cAMP(受体)竞争结合于单株抗cAMP-Eu3+穴状化合物(供体)。仅在经标记的抗cAMP抗体结合经d2标记的cAMP时才获得FRET信号(荧光共振能量转移)，因此特定信号(亦即能量转移)与标准或样品中cAMP的浓度成反比。

hEP2 cAMP分析法：

用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使SF295细胞(NCI/第0503170号)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:RPMI1640(Invitrogen 21875)/10％FCS,1％青霉素/链霉素)中。将细胞计数，洗涤且再悬浮于分析缓冲液(AB；HBSS、20mM HEPES、0.2％BSA；2mMIBMX)中。将含4'000个细胞的5μl AB接种于小体积384孔盘(黑色，具有平坦底部，Greiner784076)的每个孔中。

在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围30μM-0.4nM；30μM-0.015nM或1μM-0.01nM)。

在75nM最终浓度下使用PGE₂(Cayman 14010，储备溶液：75μM于DMSO中)作为促效剂，对应于EC80。

将二点五微升经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在室温下预先培育45分钟。接着，将2.5微升PGE₂(最终浓度75nM)转移至分析盘中。盘在室温下培育30分钟。添加五微升各供体(抗cAMP穴状化合物)及受体(cAMP-d2)且盘在黑暗中，在室温下再培育一小时，且接着使用BMG LABTECH PHERAstar读取器(激发：337nm，发射：620及665nm)读取。

使用试剂盒中提供的cAMP校正器的量测结果将所得ΔF(荧光)值(665nm/620nM)转换成cAMP百分比值。对于各化合物浓度，与DMSO对照值相比，cAMP的百分比计算为平均值±STDEV(一式两份地量测各浓度)。

IC₅₀值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。

hEP4 cAMP分析法：

用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使BT549细胞(NCI/第0507282号)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:RPMI1640(Invitrogen 21875)/10％FCS,1％青霉素/链霉素)中。将细胞计数，洗涤且再悬浮于分析缓冲液(AB；HBSS、20mM HEPES、0.2％BSA；2mMIBMX)中。将含4'000个细胞的5μl AB接种于小体积384孔盘(黑色，具有平坦底部，Greiner784076)的每个孔中。

在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围30μM-0.4nM；30μM-0.015nM或1μM-0.01nM)。

在6nM最终浓度下使用PGE₂(Cayman 14010，储备溶液：6μM于DMSO中)作为促效剂，对应于EC80。

将二点五微升经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在室温下预先培育45分钟。接着，将2.5微升PGE₂(最终浓度6nM)转移至分析盘中。盘在室温下培育30分钟。添加五微升各供体(抗cAMP穴状化合物)及受体(cAMP-d2)且盘在黑暗中，在室温下再培育一小时，且接着使用BMG LABTECH PHERAstar读取器(激发：337nm，发射：620及665nm)读取。

IC₅₀值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。

例示化合物的β-抑制蛋白及cAMP分析法中的拮抗活性(IC₅₀，nM)显示于表9中：

表9：

作为pge2受体调节剂的苯基衍生物

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