阅读说明：本技术 光学活性体的制造方法、光学活性体、手性分子的制造方法及手性分子 (Method for producing optically active body, method for producing chiral molecule, and chiral molecule ) 是由 友冈克彦 井川和宣 于 2018-05-16 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种光学活性体的制造方法,其包括通过使不对称诱导剂作用于对映体过量的半衰期小于10小时的手性分子来提高所述手性分子的一个对映体的存在比的不对称诱导工序。根据该方法,能够选择性且高效地获得容易外消旋化的手性分子的一个对映体。(The present invention provides a method for producing an optically active form, which comprises an asymmetry inducing step of increasing the abundance ratio of one enantiomer of a chiral molecule by allowing an asymmetry inducing agent to act on the chiral molecule having an enantiomeric excess half-life of less than 10 hours. According to this method, one enantiomer of a chiral molecule which is easily racemized can be selectively and efficiently obtained.)

光学活性体的制造方法、光学活性体、手性分子的制造方法及 手性分子

技术领域

本发明涉及一种选择性地获得对映体之间的相互转换快的手性分子(以下为动态手性分子)的一个对映体的方法、利用这种方法进一步制造对映体之间没有相互转换的手性分子(以下为静态手性分子)或对映体之间的相互转换比动态手性分子慢的手性分子(以下为准静态手性分子)的方法。

背景技术

手性分子具有一对对映体(镜像异构体)。这些对映体彼此一般化学性质或物理性质相同，但是旋光度的符号相反且生理活性大不相同，因此选择性地仅使用一个对映体对于药物和功能性材料的开发极为重要。因此，迄今为止对选择性地获得一个对映体的方法进行了庞大的研究。

作为手性分子，例如典型地已知有将sp³碳原子作为不对称中心的手性碳分子。在此，由于手性碳分子的一个对映体与另一个对映体在不对称碳周围的构型不同，为了将外消旋体的另一个对映体转换为一个对映体而仅获得一个对映体，必须裂解、再形成不对称碳上的键，为此需要极大的能量。因此，作为选择性地获得手性碳分子的一个对映体的方法，主要使用以下方法：无需依赖于这种相互转换，从容易获得的外消旋体(以50∶50的比例含有一对对映体的混合物)仅拆分一个对映体的光学拆分法；将非手性分子用作制造原料(基质)，使该分子对映选择性地反应而选择性地合成一个对映体的不对称合成法(例如参考非专利文献1)。

以往技术文献

非专利文献

非专利文献1：“Asymmetric Synthesis”，James D.Morrison编辑，AcademicPress发行(New York)，1983年出版

发明内容

发明要解决的技术课题

但是，在光学拆分法中，由于从外消旋体拆分对映体，因此目标对映体的产率最高维持在50％，并且浪费了至少一半的手性分子。并且，在不对称合成法中，由于必须使用用于使基质对映选择性地反应的特殊的手性反应剂，因此对能够应用的手性分子有很多限制，并且缺乏通用性。

因此，本发明人等为了解决这种现有技术课题，其目的在于提供一种即使不使用手性反应剂也能够选择性且高效地获得手性分子的一个对映体的方法，并进行了研究。

用于解决技术课题的手段

本发明人为了解决上述课题进行了深入研究的结果，发现了若使不对称诱导剂在室温下作用于50℃下的对映体过量的半衰期小于10小时的动态手性分子，则该手性分子的另一个对映体容易转换为一个对映体，一个对映体的存在比显著地提高。此外，也发现了，若使反应剂与容易外消旋化的包括手性分子的光学活性体反应，则在维持其光学纯度的同时，转换为静态手性分子或准静态手性分子，从而获得这些光学活性体。本发明是根据这些见解而提出的，具体而言，具有以下结构。

[1]一种光学活性体的制造方法，其包括通过使不对称诱导剂作用于对映体过量的半衰期在50℃下小于10小时的手性分子来提高所述手性分子的一个对映体的存在比的不对称诱导工序。

[2]根据[1]所述的光学活性体的制造方法，其中，

通过使所述不对称诱导剂作用于所述手性分子，不伴随所述手性分子内键的裂解或再形成而提高一个对映体的存在比。

[3]根据[1]或[2]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述手性分子的一个对映体与另一个对映体中，空间构象彼此不同。

[4]根据[2]或[3]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述手性分子为平面不对称分子。

[5]根据[2]或[3]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述手性分子为轴不对称分子(其中，取代联苯分子除外)。

[6]根据[2]或[3]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述手性分子为螺旋不对称分子。

[7]根据[1]至[6]中任一项所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述手性分子具有由下述通式(1)～(3)、(4a)、(4b)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9a)、(9b)中的任一个表示的结构。

[化学式1]

[在通式(1)中，R¹¹～R¹⁴分别独立地表示氢原子或取代基。X¹¹表示O、S或NR¹⁵，R¹⁵表示取代基。n1表示1～10的整数。]

[化学式2]

[在通式(2)中，R²¹及R²²分别独立地表示取代基，R²³～R²⁶分别独立地表示氢原子或取代基。X¹²表示O、S或NR²⁷，R²⁷表示取代基。n2表示1～10的整数。]

[化学式3]

[在通式(3)中，R³¹及R³²分别独立地表示取代基，R³³～R³⁷分别独立地表示氢原子或取代基。]

[化学式4]

[在通式(4a)中，R⁴¹～R⁴³分别独立地表示氢原子或取代基。n4表示1～10的整数。苯环可以稠合于通式(4a)中的环烯骨架。]

[化学式5]

[在通式(4b)中，R⁴⁴～R⁴⁸分别独立地表示取代基。]

[化学式6]

[在通式(5)中，R⁵¹～R⁵⁵分别独立地表示取代基。其中，R⁵⁴及R⁵⁵为彼此不同的基团。]

[化学式7]

[在通式(6)中，R⁶¹～R⁶⁴为彼此不同的基团，分别独立地表示取代基。]

[化学式8]

[在通式(7)中，R⁷¹及R⁷²分别独立地表示氢原子或取代基。]

[化学式9]

[在通式(8)中，R⁸¹及R⁸²分别独立地表示氢原子或取代基，R⁸³表示取代基。]

[化学式10]

[在通式(9a)及(9b)中，R⁹¹～R⁹⁶分别独立地表示取代基，n91及n92分别独立地表示1～10的整数。]

[8]根据[1]至[7]中任一项所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述手性分子的外消旋化所需的活化能(以下为外消旋能)为20～27kcal/mol。

[9]根据[1]至[8]中任一项所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述不对称诱导剂为光学活性体。

[10]根据[1]至[9]中任一项所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述不对称诱导剂为糖链衍生物。

[11]根据[10]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述糖链衍生物具有芳基经由连接基团连接于糖链的单元的结构，所述连接基团包含酯键或氨基甲酸酯键。

[12]根据[1]至[11]中任一项所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述不对称诱导剂承载在粒状的载体上。

[13]根据[1]至[12]中任一项所述的光学活性体的制造方法，其中，

在所述不对称诱导工序之后，进一步包括分离所述一个对映体的分离工序。

[14]根据[1]至[13]中任一项所述的光学活性体的制造方法，其中，

在所述不对称诱导工序之后，进一步包括不对称稳定化工序，该不对称稳定化工序中，通过使反应剂作用于所述手性分子，而将所述一个对映体转换为对映体过量的半衰期比所述手性分子更长的第2手性分子的一个对映体。

[15]根据[14]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述第2手性分子的对映体过量的半衰期在50℃下为10小时以上。

[16]根据[14]或[15]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述反应剂为光学活性体。

[17]根据[14]或[15]所述的光学活性体的制造方法，其中，

所述反应剂为环氧化剂。

[18]一种光学活性体，其通过[1]至[17]中任一项所述的制造方法来制造。

[19]一种手性分子的制造方法，其特征在于，包括以下工序(以下称为不对称稳定化工序)，通过使反应剂作用于50℃下的对映体过量的半衰期小于10小时且一个对映体比另一个对映体过量存在的第1手性分子(动态手性分子)的光学活性体，转换为外消旋化半衰期更长的第2手性分子(静态手性分子或准静态手性分子)的光学活性体。

[20]根据[19]所述的手性分子的制造方法，其在所述不对称稳定化工序之前具有如下工序：

通过使不对称诱导剂作用于对映体过量的半衰期在50℃下小于10小时的手性分子，而提高所述手性分子的一个对映体的存在比，从而获得所述手性分子的一个对映体比另一个对映体过量存在的所述第1手性分子。

[21]根据[19]或[20]所述的手性分子的制造方法，其中，

所述第1手性分子的对映体过量为40％ee以上。

[22]一种手性分子，其通过[19]至[21]中任一项所述的制造方法来制造。

[23]根据[22]所述的手性分子，其中，

对映体过量的半衰期在50℃下为10小时以上。

发明效果

根据本发明的光学活性体的制造方法，能够选择性且高效地获得手性分子中的一个对映体。并且，根据本发明的手性分子的制造方法，能够获得在手性分子的对映体之间不易产生相互转换且立体化学上稳定的光学活性体。如此获得的光学活性体作为药物和功能性材料的原料非常有用。

具体实施方式

以下，对本发明的内容进行详细说明。以下所记载的构成要件的说明有时是基于本发明的代表性实施形态或具体例而进行，但本发明并不限定于这些实施形态或具体例。另外，在本说明书中使用“～”表示的数值范围是指包含“～”前后所记载的数值作为下限值及上限值的范围。并且，用于本发明的化合物的分子内所存在的氢原子的同位素种类并无特别限定，例如分子内的氢原子可以全部为¹H，也可以一部分或全部为²H(重氢D)。

<光学活性体的制造方法>

本发明的光学活性体的制造方法包括通过使不对称诱导剂作用于50℃下的对映体过量的半衰期小于10小时的手性分子来提高手性分子的一个对映体的存在比的工序。在本发明中，将该工序称为“不对称诱导工序”。通过该工序来提高存在比的对映体为以本发明的制造方法制造的光学活性体。并且，在本发明，“手性分子”不是指单一分子，而是指分子的聚集体。

根据该制造方法，无需使用手性反应剂，甚至不伴随手性分子内的键的裂解和再形成，就能够显著地提高手性分子中的一个对映体的存在比，能够选择性且高效地获得一个对映体。因此，能够使光学纯度非常高(使对映体过量非常高)。并且，该制造方法能够应用于各种手性分子，并且为能够通用的方法。该制造方法是概念与以往的外消旋拆分法和不对称合成法完全不同的新的方法。

以下，对本发明的不对称诱导工序中使用的手性分子、不对称诱导剂及条件进行详细说明。另外，在本说明书中，室温作为一例是指25℃。

[不对称诱导工序]

在该工序中，通过使不对称诱导剂作用于对映体过量的半衰期小于10小时的手性分子来提高手性分子的一个对映体的存在比。

(对映体过量的半衰期小于10小时的手性分子)

在本发明中，不对称诱导工序中所使用的手性分子的“对映体过量的半衰期”是指在一定温度下手性分子的对映体过量成为初始对映体过量的1/2为止的时间。

并且，对映体过量是由下述式(I)求出的值。

[数式1]

在式(I)中，A₁及A₂表示成为对象的手性分子中所含的一种及另一个对映体的摩尔分数，A₁为摩尔分数大的对映体的摩尔分数，A₂为摩尔分数小的对映体的摩尔分数。

一个及另一个对映体的摩尔分数能够通过使用手性固定相的HPLC·GC分析、旋光度测量、使用手性位移试剂的NMR分析等来求出。

另外，过量存在一种或另一个对映体的手性分子显示光学活性，因此在本说明书中，有时将这种手性分子称为“光学活性体”。

手性分子容易在对映体之间产生相互转换，外消旋越容易，对映体过量的半衰期越短。因此，对映体过量的半衰期在50℃下小于10小时的手性分子在温和的条件(0～50℃)下使适当的不对称诱导剂发挥作用，由此其另一个对映体容易转换为一个对映体，并能够提高一个对映体的存在比。本发明的光学活性体的制造方法中所使用的手性分子(动态手性分子)的对映体过量的半衰期例如能够设为小于5小时、小于3小时或小于1小时。手性分子的对映体过量的半衰期的下限并无特别限定，从手性分子的立体化学稳定性、由此引起的易处理性的观点考虑，例如能够在低于0℃的温度下设为10分钟以上、1小时以上、10小时以上。

作为不对称诱导工序中所使用的手性分子，例如能够使用对映体彼此中空间构象不同的手性分子、即通过空间构象的差异来表现手性的手性分子。在这种手性分子中，通过分子内的键的旋转和键角的变化等相对低的能垒(例如20数kcal/mol)的空间构象转换，从另一个对映体改变为一个对映体。因此，通过在约室温的温和条件下使不对称诱导剂作用于手性分子，另一个对映体容易改变为一个对映体，从而能够显著地提高一个对映体的存在比。作为对映体彼此之间空间构象不同的手性分子，能够列举平面不对称分子、轴不对称分子(例如能够选择除取代联苯分子以外的轴不对称分子)、螺旋不对称分子、中心不对称分子等。作为平面不对称分子，能够列举环状二烯、邻环芬(orthocyclophene)等。作为轴不对称分子，能够列举苯胺、不饱和酰胺、取代苯乙烯，例如还能够选择除取代联苯分子以外的轴不对称分子。作为螺旋不对称分子，能够列举内酯、内酰胺等。作为中心不对称分子，能够列举硅烷等。具体而言，例如能够采用由下述通式(1)～(3)、(4a)、(4b)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9a)、(9b)表示的化合物。由这些通式表示的化合物均在温和的温度条件(0～50℃)下对映体彼此容易相互转换，因此能够将使不对称诱导剂发挥作用时的温度设定为温和温度条件(0～50℃)。

首先，作为用作手性分子的环状二烯，能够使用由下述通式(1)表示的化合物。

[化学式11]

在通式(1)中，R¹¹～R¹⁴分别独立地表示氢原子或取代基。R¹¹～R¹⁴所表示的取代基彼此可以相同，也可以不同。X¹¹表示O、S或NR¹⁵，R¹⁵表示取代基。n1表示1～10的整数。

取代基并无特别限定，作为R¹²所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基或卤原子，在为取代烷基的情况下，能够使用卤原子或由经取代或未经取代的酰氧基取代的烷基。作为R¹⁵所表示的取代基，例如能够使用甲苯磺酰基等保护基。

作为用作手性分子的邻环芬，能够使用由下述通式(2)表示的化合物。

[化学式12]

在通式(2)中，R²¹及R²²分别独立地表示氢原子或取代基。R²¹与R²²都表示取代基时，该取代基彼此可以相同，也可以不同。作为一个方案，能够列举R²¹与R²²中的任一个为氢原子且另一种为取代基的情况。R²³～R²⁶分别独立地表示氢原子或取代基。R²³～R²⁶中的取代基的数并无特别限制，R²³～R²⁶全部可以为未经取代(氢原子)。R²¹～R²⁶中的2个以上为取代基时，多个取代基彼此可以相同，也可以不同。X¹²表示O、S或NR²⁷，R²⁷表示取代基。n2表示1～10的整数。

取代基的种类并无特别限定，作为R²²所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基或卤原子，在为取代烷基的情况下，能够使用卤原子或由酰氧基取代的烷基。作为R²⁷所表示的取代基，例如能够使用甲苯磺酰基等保护基。

以下，示意地表示由通式(1)、(2)表示的化合物的一例的R体及S体的空间构象。X、Y表示取代基。

[化学式13]

作为用作手性分子的苯胺，能够使用由下述通式(3)表示的化合物。

[化学式14]

在通式(3)中，R³¹及R³²分别独立地表示取代基。R³¹与R³²所表示的取代基彼此可以相同，也可以不同。R³³～R³⁷分别独立地表示氢原子或取代基。R³³～R³⁷中的取代基的数并无特别限制，R³³～R³⁷全部可以为未经取代(氢原子)。R³³～R³⁷中的2个以上为取代基时，多个取代基彼此可以相同，也可以不同。

取代基并无特别限定，作为R³¹所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基，在为取代烷基的情况下，能够使用经取代或未经取代的芳基或由经取代或未经取代的杂芳基取代的烷基。作为R³²所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的烯基，在为取代烷基或取代烯基的情况下，能够使用由经取代或未经取代的芳基取代的烷基、由经取代或未经取代的芳基取代的烯基。作为R³³、R³⁷所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基或卤原子。

以下，示意地表示由通式(3)表示的化合物的一例的R体及S体的空间构象。R、R’、X、Y表示取代基。

[化学式15]

作为用作手性分子的不饱和酰胺，能够使用由下述通式(4a)或(4b)表示的化合物。

[化学式16]

在通式(4a)、(4b)中，R⁴¹～R⁴³、R⁴⁴～R⁴⁸分别独立地表示取代基。R⁴¹～R⁴³所表示的取代基彼此可以相同，也可以不同。R⁴⁴～R⁴⁸所表示的取代基彼此可以相同，也可以不同。n4表示1～10的整数。苯环可以稠合于通式(4a)中的环烯骨架上。

取代基并无特别限定，作为R⁴¹所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的芳酰氧基、经取代或未经取代的甲硅烷氧基，为取代芳酰氧基时，能够使用由经取代或未经取代的烷氧基取代的芳酰氧基，为取代甲硅烷氧基时，能够使用3个氢原子由经取代或未经取代的烷基及经取代或未经取代的芳基中的至少一个取代的甲硅烷氧基。作为R⁴²、R⁴³、R⁴⁷、R⁴⁸所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基。

以下，示意地表示由通式(4a)表示的化合物的一例的R体及S体的空间构象。R、X表示取代基。

[化学式17]

作为用作手性分子的取代苯乙烯，能够使用由通式(5)表示的化合物。

[化学式18]

在通式(5)中，R⁵¹～R⁵⁵分别独立地表示取代基。其中，R54及R⁵⁵为彼此不同的基团。

取代基并无特别限定，作为R⁵¹～R⁵³所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基。作为R⁵⁴及R⁵⁵所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基或卤原子。

作为用作手性分子的硅烷，能够使用由通式(6)表示的化合物。

[化学式19]

在通式(6)中，R⁶¹～R⁶⁴为彼此不同的基团，分别独立地表示取代基。

取代基并无特别限定，作为R⁶¹及R⁶²所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基。作为R⁶³及R⁶⁴所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基或卤原子。

作为用作手性分子的内酯，能够使用由通式(7)表示的化合物。

[化学式20]

在通式(7)中，R⁷¹及R⁷²分别独立地表示氢原子或取代基。R⁷¹及R⁷²中的取代基的数并无特别限制，R⁷¹及R⁷²两个可以为未经取代(氢原子)。R⁷¹及R⁷²两个为取代基时，2个取代基彼此可以相同，也可以不同。

R⁷¹、R⁷²所表示的取代基并无特别限定，例如能够使用经取代或未经取代的烷氧基，为取代烷氧基时，能够使用经取代或未经取代的芳基或由经取代或未经取代的烷氧基取代的烷氧基。此外，作为由取代烷氧基取代的烷氧基中的取代烷氧基的取代基，例如能够列举经取代或未经取代的烷氧基、由烷基取代的3个氢原子被取代的甲硅烷基。

以下，示意地表示由通式(7)表示的化合物的一例的R体及S体的空间构象。X、Y表示取代基。

[化学式21]

作为用作手性分子的内酰胺，能够使用由通式(8)表示的化合物。

[化学式22]

在通式(8)中，R⁸¹及R⁸²分别独立地表示氢原子或取代基。R⁸¹及R⁸²中的取代基的数并无特别限制，R⁸¹及R⁸²两个可以为未经取代(氢原子)。R⁸¹及R⁸²两个为取代基时，2个取代基彼此可以相同，也可以不同。R⁸³表示取代基。

取代基并无特别限定，作为R⁸¹、R⁸²所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷氧基，为取代烷氧基时，能够使用经取代或未经取代的芳基或由经取代或未经取代的烷氧基取代的烷氧基。此外，作为由取代烷氧基取代的烷氧基中的取代烷氧基的取代基，例如能够列举经取代或未经取代的烷氧基、由烷基取代的3个氢原子被取代的甲硅烷基。

作为用作手性分子的内酰胺，也能够使用由通式(9a)或通式(9b)表示的化合物。

[化学式23]

在通式(9a)及(9b)中，R⁹¹～R⁹⁶分别独立地表示取代基，n91及n92分别独立地表示1～10的整数。

取代基并无特别限定，作为R⁹¹、R⁹²、R⁹⁴、R⁹⁵所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基。作为R⁹³、R⁹⁶所表示的取代基，例如能够使用经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷氧基羰基、磺酰基。作为酰基，例如能够使用乙酰基、苄基。作为烷氧基羰基，例如能够使用叔丁氧羰基(Boc基)。作为磺酰基，例如能够使用对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基、Ts基)、2-硝基苯磺酰基(壬基、Ns基)、甲磺酰基(甲磺酰基、Ms基)。

作为通式(1)的R¹¹～R¹⁵、通式(2)的R²¹～R²⁷、通式(3)的R³¹～R³⁷、通式(4a)的R⁴¹～R⁴³、通式(4b)的R⁴⁴～R⁴⁸、通式(5)的R⁵¹～R⁵⁵、通式(6b)的R⁶¹～R⁶⁴、通式(7)的R⁷¹、R⁷²、通式(8)的R⁸¹～R⁸³、通式(9a)的R⁹¹～R⁹³、通式(9b)的R⁹⁴～R⁹⁶可取的取代基及可以在各通式所例示的取代基上取代的取代基，例如可列举羟基、卤原子、氰基、碳数1～20的烷基、碳数1～20的烷氧基、碳数1～20的烷硫基、碳数1～20的烷基取代氨基、碳数2～20的酰基、碳数6～40的芳基、碳数3～40的杂芳基、碳数12～40的二芳基氨基、碳数12～40的经取代或未经取代的咔唑基、碳数2～10的烯基、碳数2～10的炔基、碳数2～10的烷氧基羰基、碳数1～10的烷基磺酰基、碳数1～10的卤代烷基、酰胺基、碳数2～10的烷基酰胺基、碳数3～20的三烷基甲硅烷基、碳数4～20的三甲基甲硅烷基烷基、碳数5～20额三甲基甲硅烷基烯基、碳数5～20的三甲基甲硅烷基炔基及硝基等。这些具体例中，可进一步被取代基取代的取代基也可以被这些具体例的取代基取代。

另外，本说明书中的“烷基”或在其一部分包含烷基的取代基中的烷基可以为直链状、支链状、环状中的任一种。碳数能够从例如1～10、1～6、1～3等中选择。例如能够列举甲基、乙基、丙基。并且，作为本说明书中的“卤原子”的具体例，能够列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

在不对称诱导工序中使用的手性分子的其外消旋能例如能够设为27kcal/mol以下、25kcal/mol以下、24kcal/mol以下、23kcal/mol以下。并且，在不对称诱导工序中使用的手性分子的其外消旋能例如能够设为20kcal/mol以上、21kcal/mol以上、22kcal/mol以上。作为外消旋能的范围，例如能够列举21～23kcal/mol的范围。一边具有适当范围的外消旋能的手性分子具有在室温下缓慢地外消旋化的程度的适当的立体化学稳定性，一边若在室温下使适当的不对称诱导剂发挥作用，则从另一对映体相对容易地改变为一个对映体。因此，通过将具有这种外消旋能的手性分子提供到本发明的制造方法，能够选择性且高效地获得一个对映体，并且能够良好地处理该手性分子。

手性分子的外消旋能能够通过动力学分析实验、或外消旋过渡状态的密度泛函法计算(DFT计算)来求出。

以下例示本发明中能够使用的对映体过量的半衰期在25℃下小于10小时的手性分子的具体例。但是，本发明中能够使用的对映体过量的半衰期在25℃下小于10小时的手性分子不应该由这些具体例做出限定性的解释。在下述式中，Ts表示甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)，Ac表示乙酰基，iPr表示异丙基，Ph表示苯基，TBDPS表示叔丁基二苯基甲硅烷基，Bn表示苄基，MEM表示2-甲氧基乙氧基甲基，SEM表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

[化学式24]

(不对称诱导剂)

在本发明中，“不对称诱导剂”是指作用于手性分子时，发挥提高该手性分子的一个对映体的存在比的作用的物质。不对称诱导剂必须为作用于手性分子时、不伴随手性分子内的键的裂解和再形成而提高一个对映体的存在比的物质，也能够进行回收、再利用。并且，不对称诱导剂可以设为具有优先与另一个对映体相互作用并将另一个对映体的空间构象转换为一个对映体的空间构象的功能的物质。

作为这种不对称诱导剂，例如能够列举纤维素衍生物和直链淀粉衍生物等糖链衍生物(糖链衍生型高分子)、多肽、DNA、抗体等来自天然的手性高分子及其衍生物、氨基酸衍生物、手性铸模高分子(人工手性高分子)等。

不对称诱导剂可以承载于硅胶等粒状的载体上。由此，能够通过过滤等简单的操作，容易将溶剂中作用于手性分子之后的不对称诱导剂从手性分子分离而再利用。

(使不对称诱导剂作用于手性分子的方法及条件)

如上所述，本发明的光学活性体的制造方法中，使不对称诱导剂作用于对映体过量的半衰期在50℃下小于10小时的手性分子。

使不对称诱导剂作用于手性分子的操作能够通过使手性分子与不对称诱导剂在溶剂中共存并搅拌该溶剂之后静置来进行。通过溶剂的搅拌使手性分子与不对称诱导剂充分接触，然后静置，从而能够显现出不对称诱导剂的作用，并且能够使对映体之间的平衡充分地偏置。另外，在搅拌使手性分子和不对称诱导剂共存的溶剂之后，蒸馏去除该溶剂，代替其添加其他溶剂，可以使手性分子和不对称诱导剂静置在该溶剂中。

溶剂并无特别限定，只要不会对手性分子和不对称诱导剂带来不良影响且不损害不对称诱导剂的作用的溶剂即可。关于溶剂的相容性，与手性分子具有相容性，可以为不对称诱导剂或承载有不对称诱导剂的载体在该溶剂中能够以固态存在的溶剂。手性分子溶解于溶剂中，并且不对称诱导剂或承载有不对称诱导剂的载体以固态存在，由此通过过滤等简单的操作，能够使作用于手性分子之后的不对称诱导剂容易从手性分子分离。并且，溶剂的蒸气压可以比手性分子的蒸气压高(沸点低)。由此，能够通过如蒸馏去除等简单的操作容易分离溶剂与手性分子。

静置手性分子和不对称诱导剂时的溶剂的量相对于手性分子和不对称诱导剂的合计量能够设为1～20倍。

该溶剂中的不对称诱导剂的量相对于手性分子的重量例如能够设为50倍以上、100倍以上、200倍以上、并且1000倍以下、500倍以下、300倍以下。

静置手性分子和不对称诱导剂时的溶剂的温度例如能够设为0～

50℃。本发明的光学活性体的制造方法能够在如此温和的温度条件(0～50℃)下进行处理，因此不需要用于高温加热的装置和器械、操作，并且能够将光学活性体的制造成本抑制得较低。

从工作效率的观点考虑，静置手性分子和不对称诱导剂的时间能够设为72小时以下。

[其他工序]

在本发明的光学活性体的制造方法中，在不对称诱导工序之后，还能够进行分离光学活性体的工序(分离工序)、通过使反应剂作用于手性分子而将光学活性体转换为与该手性分子相比对映体过量的半衰期更长的第2手性分子的光学活性体的工序(不对称稳定化工序)。以下，对各工序进行说明。

[分离工序]

在上述不对称诱导工序中获得的光学活性体与不对称诱导剂一同共存于溶剂中。在分离工序中，从这些中分离光学活性体。

不对称诱导剂在溶剂中为固态或承载于固态载体时，光学活性体与不对称诱导剂的分离能够通过对光学活性体和不对称诱导剂和溶剂的混合物进行过滤来进行。由此，不对称诱导剂残留在过滤介质上，并且光学活性体溶解于滤液中，因此两个呈分离的状态。并且，光学活性体与溶剂的分离能够通过蒸馏去除溶剂来进行。可以首先进行过滤和蒸馏去除中的任一个，当首先进行蒸馏去除时，向蒸馏去除后的浓缩物重新添加溶剂而进行过滤。

另外，分离的不对称诱导剂能够在不对称诱导工序中作为不对称诱导剂而再利用。

并且，滤液的一个对映体的对映体过量不是100％ee时，即，另一个对映体包含于滤液时，可以进行从一个对映体分离其另一个对映体的操作。一个对映体与另一个对映体的分离能够应用公知的光学拆分法来进行。一个对映体与另一个对映体的分离可以在不对称稳定化工序之后进行。

[不对称稳定化工序]

在上述不对称诱导工序中，存在比变高的一个对映体有时随时间变化为另一个对映体。在该工序中，不对称诱导工序中使反应剂作用于成为光学活性体的手性分子，将光学活性体转换为与该手性分子相比对映体过量的半衰期更长的第2手性分子的光学活性体。由此，能够获得具有高光学纯度并且其光学活性稳定的光学活性体。不对称稳定化工序可以作为不对称诱导工序的下一工序进行，也可以在上述分离工序之后进行。

(反应剂)

不对称稳定化工序中的“反应剂”是具有如下功能的物质，即，与上述不对称诱导工序中所获得的光学活性体反应，转换为与不对称诱导工序中使用的外消旋分子相比对映体过量的半衰期更长的第2外消旋分子的光学活性体。作为反应剂，只要为具有这种功能的物质，则能够无特别限制地使用。另外，实际使用反应剂进行处理的对象可以为仅包括分离的一个对映体的手性分子，也可以为包含一个对映体和另一个对映体，一个对映体比另一个对映体过量存在的手性分子。当使用不对称诱导剂处理包含一个对映体和另一个对映体的混合物时，另一个对映体也可以受到反应剂的作用。

作为反应剂，能够列举环氧化剂、烷基锂反应剂、烷基镁反应剂、金属醇盐反应剂等。

使反应剂作用于光学活性体的方法及条件并无特别限制。例如，当使用环氧化剂作为反应剂时，能够通过实施例栏中所记载的不对称稳定化工序的方法及条件进行不对称稳定化。

(第2手性分子)

不对称稳定化工序中所使用的第2手性分子的“对映体过量的半衰期”是指在一定温度下第2手性分子的一个对映体的对映体过量成为初始的对映体过量的1/2为止的时间，此处的“一个对映体”为以应在不对称稳定化工序中获得为目的的对映体(一个对映体)。

在不对称稳定化工序中，第2手性分子的对映体过量的半衰期是指在一定温度下一个对映体的初始的对映体过量成为初始的对映体过量的1/2为止的时间，此处的“一个对映体”为在不对称诱导工序中存在比变高的对映体(一个对映体)。

第2手性分子的对映体过量的半衰期在50℃下例如能够设为10小时以上、100小时以上、1,000小时以上。

作为能够用作第2手性分子的化合物、即对映体过量的半衰期比较长的手性分子，能够列举平面不对称分子、5元环化合物、环己烷衍生物、四氢萘衍生物、环氧化物、邻环芳(orthocyclophane)、吲哚酮、联萘化合物等。

作为第2手性分子的平面不对称分子能够使用由下述通式(10)或通式(11)表示的化合物。

[化学式25]

在通式(10)中，R¹⁰¹～R¹⁰³分别独立地表示氢原子或取代基。R¹⁰¹～R¹⁰³中的取代基的数并无特别限制，R¹⁰¹～R¹⁰³全部可以为未经取代(氢原子)。R¹⁰¹～R¹⁰³中的2个以上为取代基时，多个取代基彼此可以相同，也可以不同。X¹⁰¹表示O、S或NR¹⁰⁴，R¹⁰⁴表示取代基。

取代基并无特别限定，R¹⁰⁴能够设为甲苯磺酰基等保护基。

[化学式26]

在通式(11)中，R¹¹¹表示氢原子或取代基。X¹¹¹表示O、S或NR¹¹²，R¹¹²表示取代基。R¹¹²能够设为甲苯磺酰基等保护基。

作为第2手性分子的5元环化合物能够设为由下述通式(12)表示的化合物。

[化学式27]

在通式(12)中，R¹²¹～R¹²⁴分别独立地表示氢原子或取代基。R¹²¹～R¹²⁴中的取代基的数并无特别限制，R¹²¹～R¹²⁴全部可以为未经取代(氢原子)。R¹²¹～R¹²⁴中的2个以上为取代基时，多个取代基彼此可以相同，也可以不同。X¹²¹表示O、S或NR¹²⁵，R¹²⁵表示取代基。

作为第2手性分子的环己烷衍生物能够设为由下述通式(13)表示的化合物。

[化学式28]

在通式(13)中，R¹³¹～R¹³⁴分别独立地表示氢原子或取代基。R¹³¹～R¹³⁴中的取代基的数并无特别限制，R¹³¹～R¹³⁴全部可以为未经取代(氢原子)。R¹³¹～R¹³⁴中的2个以上为取代基时，多个取代基彼此可以相同，也可以不同。X¹³¹表示O、S或NR¹³⁵，R¹³⁵表示取代基。n13表示1～10的整数。

取代基并无特别限定，R¹³²所表示的取代基能够设为由羟基取代的烷基，R¹³⁵所表示的取代基能够设为甲苯磺酰基等保护基。

作为第2手性分子的四氢萘衍生物能够设为由下述通式(14)表示的化合物。

[化学式29]

在通式(14)中，R¹⁴¹及R¹⁴²分别独立地表示氢原子或取代基。R¹⁴¹及R¹⁴²中的取代基的数并无特别限制，R¹⁴¹及R¹⁴²两个可以为未经取代(氢原子)。R¹⁴¹及R¹⁴²两个为取代基时，2个取代基彼此可以相同，也可以不同。X表示O、S或NR¹⁴³，R¹⁴³表示取代基。n14表示1～10的整数。

取代基并无特别限定，R¹⁴²所表示的取代基能例如够设为由羟基取代的烷基，R¹⁴³所表示的取代基能够设为甲苯磺酰基等保护基。

作为第2手性分子的环氧化物能够设为由通式(15)、(16)、(17)或(18)表示的环氧化物。作为第2手性分子的具体例，能够列举由以下通式表示的手性分子。

作为第2手性分子的邻环芳能够设为由下述通式(15)～(19)表示的化合物。

[化学式30]

在通式(15)～(19)中，R¹⁵¹～R¹⁵⁴、R¹⁶¹～R¹⁶⁵、R¹⁷¹～R¹⁷⁵、R¹⁸¹～R¹⁸³、R¹⁹¹～R¹⁹³分别独立地表示氢原子或取代基。R¹⁵¹～R¹⁵⁴、R¹⁶¹～R¹⁶⁵、R¹⁷¹～R¹⁷⁵、R¹⁸¹～R¹⁸³、R¹⁹¹～R¹⁹³中的取代基的数并无特别限制，全部可以为未经取代(氢原子)。当2个以上为取代基时，多个取代基彼此可以相同，也可以不同。X¹⁵¹、X¹⁶¹、X¹⁹¹分别独立地表示O、S或NR¹⁹⁴，R¹⁹⁴表示取代基。n18、n19分别独立地表示1～10的整数。

作为第2手性分子的吲哚酮能够设为由下述通式(20)表示的化合物。

[化学式31]

在通式(20)中，R²⁰¹表示取代基，R²⁰²～R²⁰⁶分别独立地表示氢原子或取代基。R²⁰²～R²⁰⁶中的取代基的数并无特别限制，R²⁰²～R²⁰⁶全部可以为未经取代(氢原子)。R²⁰¹～R²⁰⁶中的2个以上为取代基时，多个取代基彼此可以相同，也可以不同。

作为第2手性分子的联萘化合物能够设为由通式(21)或(22)表示的化合物。

[化学式32]

在通式(21)、(22)中，R²¹¹、R²²¹及R²²²分别独立地表示取代基。R²¹²、R²¹³、R²²³及R²²⁴分别独立地表示氢原子或取代基。例如，能够将R²¹²及R²¹³中的至少一个和R²²³及R²²⁴中的至少一个设为取代基。R²¹¹～R²¹³、R²²¹～R²²⁴所表示的取代基彼此可以相同，也可以不同。

取代基并无特别限定，R²¹¹、R²²¹所表示的取代基例如能够设为经取代或未经取代的烷基。

关于通式(10)的R¹⁰¹～R¹⁰⁴、通式(11)的R¹¹¹、R¹¹²、通式(12)的R¹²¹～R¹²⁵、通式(13)的R¹³¹～R¹³⁵、通式(14)的R¹⁴¹～R¹⁴³、通式(19)的R¹⁹¹～R¹⁹⁴、通式(20)的R²⁰¹～R²⁰⁶、通式(21)的R²¹¹、通式(22)的R²²¹、R²²²能够采用的取代基的范围和具体例，能够参考通式(1)的R¹¹～R¹⁵等能够采用的取代基的范围和具体例。

以下，例示本发明中能够使用的第2手性分子的具体例。但是，本发明中能够使用的第2手性分子不应该由这些具体例做出限定性的解释。在下述式中，Ac表示乙酰基，Ts表示甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)，TBDPS表示叔丁基二苯基甲硅烷基，iPr表示异丙基，Et表示乙基，SEM表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

[化学式33]

<光学活性体>

接着，对本发明的光学活性体进行说明。

本发明的光学活性体通过本发明的光学活性体的制造方法来制造。

关于针对本发明的光学活性体的制造方法的说明、范围及具体例，能够参考上述<光学活性体的制造方法>栏中所记载的内容。

本发明的光学活性体在本发明的光学活性体的制造方法中可以为不对称诱导工序中获得的光学活性体，也可以为在不对称诱导工序之后进行分离工序而分离的光学活性体，也可以为在不对称诱导工序之后进行不对称稳定化工序而获得的第2手性分子的光学活性体，也可以为在不对称诱导工序之后，对进行分离工序而分离的一个对映体进一步进行不对称稳定化工序而获得的第2手性分子的一个对映体。本发明的光学活性体为第2手性分子的光学活性体时，难以改变为第2手性分子的另一个对映体，可获得稳定的光学活性。作为本发明的光学活性体的、手性分子的一个对映体或第2手性分子的一个对映体可以与手性分子的另一个对映体或第2手性分子的另一个对映体共存，通过本发明的制造方法来制造，从而与这些另一个对映体相比具有高的存在比。

本发明的光学活性体(一个对映体)的对映体过量例如能够设为40％ee以上、60％ee以上、70％ee以上，并且全部能够设为一个对映体。这样，一个对映体的存在比大的光学活性体能够高效地发挥基于其不对称的功能，作为药物或各种功能材料，有用性非常高。

<手性分子的制造方法>

接着，对手性分子的制造方法进行说明。

本发明的手性分子的制造方法包括如下工序(不对称稳定化工序)：对映体过量的半衰期在50℃下小于10小时，通过使反应剂作用于一个对映体比另一个对映体过量存在的第1手性分子，由此将第1手性分子转换为对映体过量的半衰期更长的第2手性分子。

根据该手性分子的制造方法，通过使反应剂作用于第1手性分子，将对映体过量的半衰期在50℃下小于10小时的第1手性分子转换为对映体过量的半衰期长的第2手性分子，因此能够将第1手性分子的光学活性体(容易外消旋化的光学活性体)在维持其光学纯度的状态下转换为难以外消旋化的光学活性体。由此，能够容易获得光学纯度稳定的光学活性体。

关于第1手性分子的说明和范围、具体例，能够参考上述<光学活性体的制造方法>中的不对称诱导工序栏的手性分子的说明和范围、具体例。关于第2手性分子的对映体过量的半衰期的定义、反应剂及第2手性分子的说明和范围、具体例，能够参考上述<光学活性体的制造方法>中的不对称稳定化工序栏的第2手性分子的对映体过量的半衰期的定义、反应剂及第2手性分子的说明和范围、具体例。

该不对称稳定化工序中所使用的第1手性分子的“对映体过量的半衰期”是指在一定温度下一个对映体的初始的对映体过量成为初始的对映体过量的1/2为止的时间，此处的“一个对映体”为在第1手性分子中过量存在的对映体(一个对映体)。

第1手性分子中的“一个对映体比另一个对映体过量存在”是指一个对映体的对映体过量超过0％ee，还包括对映体过量为100％ee的情况。即，第1手性分子可以包含一个对映体和另一个对映体，一个对映体与另一个对映体相比存在比大，也可以仅包含一种及另一个对映体中的一个对映体。

第1手性分子中的一个对映体的对映体过量例如能够设为40％ee以上、70％ee以上、100％ee。

第1手性分子可以为固体状态、液体状态、溶液状态中的任一种。并且，只要不对从第1手性分子向第2手性分子的转换反应带来不利影响，则可以混合第1手性分子及第2手性分子以外的其他成分。

第1手性分子可以通过任何方法来获得，但是能够应用本发明的光学活性体的制造方法来获得。具体而言，在不对称稳定化工序之前，通过使不对称诱导剂作用于对映体过量的半衰期在50℃下小于10小时的手性分子的光学活性体，提高手性分子的一个对映体的存在比，进行获得手性分子的一个对映体比另一个对映体过量存在的第1手性分子的不对称诱导工序，从而能够使用在该工序中获得的第1手性分子作为不对称稳定化工序的第1手性分子。由此，能够在室温程度的缓和的条件下通过简单的操作获得一个对映体的对映体过量高的第1手性分子。针对第1手性分子的对映体过量的半衰期的定义、第1手性分子、不对称诱导剂及使不对称诱导剂作用于第1手性分子的方法、条件，能够参考上述<光学活性体的制造方法>中的不对称诱导工序栏的相对应的记载。

<手性分子>

本发明的手性分子通过本发明的手性分子的制造方法来制造。

关于本发明的手性分子的制造方法的说明、范围及具体例，能够参考上述<手性分子的制造方法>栏中所记载的内容。关于本发明的手性分子的范围和具体例，能够参考<光学活性体的制造方法>中的不对称稳定化工序栏的第2手性分子的范围和具体例。

本发明的手性分子通过本发明的手性分子的制造方法来制造，由此可获得难以在对映体之间产生相互转换，并且在温和的温度条件(0～50℃)下对映体过量几乎没有变化的光学活性体。

实施例

以下列举合成例及实施例进一步具体说明本发明的特征。以下所示的材料、处理内容、处理步骤等只要不脱离本发明的宗旨，则能够适当地进行变更。因此，本发明的范围不应该由以下所示的具体例做出限定性的解释。

[实施例1]作为手性分子使用2.5mg化合物1，作为不对称诱导剂使用纤维素三(4-苯甲酸甲酯)，作为反应剂使用二甲基二氧杂环丙烷的光学活性体的制造(2.5mg刻度的制造例)

(不对称诱导工序：2.5mg刻度)

在20mL的圆底烧瓶中制备化合物1(2.5mg)的二***溶液(5mL)，添加承载有纤维素三(4-苯甲酸甲酯)(不对称诱导剂)的硅胶500mg并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将所获得的粉末转移至1mL的样品管中，添加0.35mL的环己烷-二异丙醚混合溶剂(10∶1)并进行了30秒钟的离心压缩。然后，进一步添加0.25mL的相同的混合溶剂并进行30秒钟离心压缩，使用加热块在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE(聚四氟乙烯)过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(21mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用了手性固定相的HPLC测量了化合物1的对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AD-3(Daicel Corporation制、Φ4.6×50mm)，将乙醇作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：10℃、检测波长λ：254nm的条件进行了基于HPLC获得的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物1的对映体过量为96％ee，能够实现非常高的光学纯度。

(不对称诱导工序：20mg刻度)

在100mL的圆底烧瓶中制备化合物1(20mg)的二***溶液(40mL)，添加承载有纤维素三(4-苯甲酸甲酯)(不对称诱导剂)的硅胶4.0g并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。向所获得的粉末添加2.0mL的环己烷-二异丙醚混合溶剂(10∶1)并进行混合之后，将所获得的混合物转移至预先添加有相同的混合溶剂1.8mL的15mL的样品管并使其沉淀。然后，向该混合物中进一步添加1.0mL相同的混合溶剂，使用培养箱在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(84mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用了手性固定相的HPLC分析测量了化合物1的对映体过量。在此，在2.5mg刻度的不对称诱导工序中的与HPLC分析相同的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物1的对映体过量为96％ee。由此可知，本发明的制造方法为无论刻度如何都能够实现高的对映体过量，并且适合于大规模的工业化的方法。

(不对称稳定化工序：环氧化工序)

[化学式34]

将不对称诱导后的化合物1的溶液一边在-40℃下进行搅拌一边使用油旋转式真空泵进行减压，并蒸馏去除了溶剂。将所获得的无色非晶态的化合物1冷却至-78℃，并添加二甲基二氧杂环丙烷(反应剂)的丙酮溶液(0.055M、2.8mL)之后，一边搅拌一边缓慢地升温至-30℃。3小时后，从该反应液中在-30℃下蒸馏去除溶剂，并添加二氯甲烷(10mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)后转移至分液漏斗。分离有机相之后，使用二氯甲烷提取(2×10mL)水相，使用饱和食盐水(10mL)清洗合并的有机相之后，使用硫酸钠干燥。使用棉塞过滤干燥后的有机相之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法1纯化所获得的浓缩物，浓缩其峰值分数的结果，以产量19.6mg、产率89％获得了化合物1a的无色结晶。针对所获得的化合物1a，通过使用了手性固定相的HPLC测量了对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AD-3(Daicel Corporation制、Φ4.6×250mm)，将己烷∶乙醇＝50∶50的混合溶剂作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：25℃、检测波长λ：254nm的条件下进行了基于HPLC获得的对映体过量的测量。化合物1a具有对映体过量为96％ee且与不对称诱导后的化合物1相同的对映体过量。由此可知，通过进行不对称稳定化工序，在维持对映体过量的同时获得光学活性体。

(不对称稳定化工序：aza[2，3]转变工序)

[化学式35]

将不对称诱导后的化合物1的溶液一边在-40℃下进行搅拌一边使用油旋转式真空泵进行减压，并蒸馏去除了溶剂。将所获得的无色非晶态固体的化合物1在-78℃下溶解于THF之后，添加正丁基锂(反应剂)的己烷溶液(1.46M、0.662mL)，一边进行搅拌一边缓慢地升温至-40℃。2.5小时后，向该反应液添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并升温至室温之后转移至分液漏斗。分离有机相之后，使用乙酸乙酯提取(2×10mL)水相，使用饱和食盐水(10mL)清洗合并的有机相之后，使用硫酸钠干燥。使用棉塞过滤干燥后的有机相之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法纯化所获得的浓缩物，浓缩其峰值分数的结果，以产量11.2mg、产率62％获得了化合物1b的无色非晶态固体。针对所获得的化合物1b，通过使用了手性固定相的HPLC测量了对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AD-H(Daicel Corporation制、Φ4.6×250mm)，将己烷∶乙醇＝70∶30的混合溶剂作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：20℃、检测波长λ：254nm的条件进行了基于HPLC获得的对映体过量的测量。化合物1b具有对映体过量为96％ee且与不对称诱导后的化合物1相同的对映体过量。

[实施例2]作为手性分子使用化合物2，作为不对称诱导剂使用纤维素三(4-苯甲酸甲酯)，作为反应剂使用二甲基二氧杂环丙烷的光学活性体的制造

(不对称诱导工序：2.5mg刻度)

在20mL的圆底烧瓶中制备化合物2(2.5mg)的二***溶液(5mL)，添加承载有纤维素三(4-苯甲酸甲酯)(不对称诱导剂)的硅胶500mg并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将所获得的粉末转移至1mL的样品管中，添加0.35mL的环己烷-二异丙醚混合溶剂(10∶1)并进行了30秒钟的离心压缩。然后，进一步添加0.25mL的相同的混合溶剂并进行30秒钟离心压缩，使用加热块在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE(聚四氟乙烯)过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(21mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用手性固定相的HPLC(high performance liquidchromatography)测量了化合物2的对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AD-3(DaicelCorporation制、Φ4.6×50mm)，将乙醇作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：10℃、检测波长λ：254nm的条件进行了基于HPLC获得的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物2的对映体过量为94％ee。

(不对称诱导工序：20mg刻度)

在100mL的圆底烧瓶中制备化合物2(20mg)的二***溶液(40mL)，添加承载有纤维素三(4-苯甲酸甲酯)(不对称诱导剂)的硅胶4.0g并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。向所获得的粉末添加2.0mL的环己烷-二异丙醚混合溶剂(10∶1)并进行混合之后，将所获得的混合物转移至预先添加有相同的混合溶剂1.8mL的15mL的样品管并使其沉淀。然后，向该混合物中进一步添加1.0mL相同的混合溶剂，使用培养箱在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(84mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用了手性固定相的HPLC分析测量了化合物2的对映体过量。在此，在2.5mg刻度的不对称诱导工序中的与HPLC分析相同的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC测量的结果，化合物2的对映体过量为96％ee。

(不对称稳定化工序)

[化学式36]

(不对称稳定化工序)

将不对称诱导后的化合物2的溶液一边在-40℃下进行搅拌一边使用油旋转式真空泵进行减压，并蒸馏去除了溶剂。将所获得的无色非晶态的化合物2冷却至-78℃，并添加二甲基二氧杂环丙烷(反应剂)的丙酮溶液(0.055M、2.9mL)之后，一边搅拌一边缓慢地升温至-30℃。4小时后，从该反应液中在-30℃下蒸馏去除溶剂，并添加二氯甲烷(10mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)后转移至分液漏斗。分离有机相之后，使用二氯甲烷提取(2×10mL)水相，使用饱和食盐水(10mL)清洗合并的有机相之后，使用硫酸钠干燥。使用棉塞过滤干燥后的有机相之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将己烷∶乙酸乙酯＝5∶1的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法纯化所获得的浓缩物，浓缩其峰值分数的结果，以产量18.0mg、产率83％获得了化合物2a的无色非晶态固体。针对所获得的化合物2a，通过使用了手性固定相的HPLC测量了对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AD-H(Daicel Corporation制、Φ4.6×250mm)，将己烷：2-丙醇＝50：50的混合溶剂作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：25℃、检测波长λ：254nm的条件进行了基于HPLC的对映体过量的测量。化合物2a具有对映体过量为94％ee且与不对称诱导后的化合物2相同的对映体过量。

[实施例3]作为手性分子使用化合物3，作为不对称诱导剂使用直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，作为反应剂使用iPrMgCl·LiCl的光学活性体的制造

(不对称诱导工序：2.5mg刻度)

在20mL的圆底烧瓶中制备化合物3(2.5mg)的二***溶液(5mL)，添加承载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶500mg并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将所获得的粉末转移至1mL的样品管中，添加0.35mL的环己烷-乙醇混合溶剂(10∶1)并进行了30秒钟的离心压缩。然后，进一步添加0.25mL的相同的混合溶剂并进行30秒钟离心压缩，使用加热块在25℃下保温。168小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE(聚四氟乙烯)过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(21mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用手性固定相的HPLC(high performance liquidchromatography)测量了化合物3的对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AS-3(DaicelCorporation制、Φ4.6×50mm)，将己烷-乙醇混合溶剂(4：1)作为洗脱液，并在流速：1.0mL/min、柱温：15℃、检测波长λ：254nm的条件进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC测量的结果，化合物3的对映体过量为81％ee，能够实现非常高的对映体过量。

(不对称诱导工序：20mg刻度)

在100mL的圆底烧瓶中制备化合物3(20mg)的二***溶液(40mL)，添加承载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(不对称诱导剂)的硅胶4.0g并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。向所获得的粉末添加2.0mL的环己烷-二异丙醚混合溶剂(10∶1)并进行混合之后，将所获得的混合物转移至预先添加有相同的混合溶剂1.8mL的15mL的样品管并使其沉淀。然后，向该混合物中进一步添加1.0mL相同的混合溶剂，使用培养箱在25℃下保温。192小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(84mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用了手性固定相的HPLC分析测量了化合物3的对映体过量。在此，在2.5mg刻度的不对称诱导工序中的与HPLC分析相同的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC测量的结果，化合物3的对映体过量为81％ee。

(不对称稳定化工序)

[化学式37]

将不对称诱导后的化合物3的溶液一边在-40℃下进行搅拌一边使用油旋转式真空泵进行减压，并蒸馏去除了溶剂。将所获得的无色非晶态的化合物3(23.0mg、0.0570mmol、81％ee)的四氢呋喃溶液(5mL)冷却至-78℃，添加iPrMgCl·LiCl(反应剂)之后，一边进行搅拌，一边缓慢地升温至-10℃。30分钟后，添加饱和氯化铵水溶液以停止反应，并使用乙酸乙酯提取。使用饱和食盐水清洗有机相之后，使用硫酸钠干燥。使用棉塞过滤干燥后的有机相之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将己烷∶乙酸乙酯＝10∶1的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法纯化所获得的浓缩物，浓缩其峰值分数的结果，以产量11.4mg、产率88％获得了化合物3a的无色结晶。针对所获得的化合物3a，通过使用了手性固定相的HPLC测量了对映体过量。在此，使用CHIRALPAK IB(Daicel Corporation制、Φ4.6×250mm)，将己烷∶异丙醇＝80∶20的混合溶剂作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：25℃、检测波长λ：254nm的条件进行了基于HPLC的对映体过量的测量。化合物3a具有对映体过量为81％ee且与不对称诱导后的化合物3相同的对映体过量。由此可知，通过进行不对称稳定化工序，在维持对映体过量的同时获得光学活性体。

[实施例4]作为手性分子使用化合物4，作为不对称诱导剂使用了纤维素三(4-苯甲酸甲酯)的光学活性体的制造

(不对称诱导工序：2.5mg刻度)

在20mL的圆底烧瓶中制备化合物4(2.5mg)的二***溶液(5mL)，添加承载有纤维素三(4-苯甲酸甲酯)(不对称诱导剂)的硅胶500mg并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将所获得的粉末转移至1mL的样品管中，添加0.35mL的环己烷-二***混合溶剂(10∶1)并进行了30秒钟的离心压缩。然后，进一步添加0.25mL的相同的混合溶剂并进行30秒钟离心压缩，使用加热块在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE(聚四氟乙烯)过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(21mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用手性固定相的HPLC(high performance liquidchromatography)测量了化合物4的对映体过量。在此，使用CHIRAL CEL OD-3(DaicelCorporation制、Φ4.6×50mm)，将己烷-乙醇混合溶剂(4：1)作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：10℃、检测波长λ：254nm的条件进行了基于HPLC获得的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物4的对映体过量为59％ee。

[实施例5～9]代替化合物1使用表1所示的化合物5～9和不对称诱导剂，除此以外，以与实施例1相同的方式进行了不对称诱导工序。不对称诱导均成功。将针对不对称诱导后的化合物7、9测量对映体过量的结果示于表1。

[实施例10]作为手性分子使用化合物10，作为不对称诱导剂使用直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，作为反应剂使用间氯过氧苯甲酸和三甲基铝的光学活性体的制造

(不对称诱导工序：2.5mg刻度)

在20mL的圆底烧瓶中制备化合物10(2.5mg)的二***溶液(5mL)，添加承载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(不对称诱导剂)的硅胶500mg并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将所获得的粉末移至1mL的样品管中，并添加0.35mL的环庚烷并进行了30秒钟离心压缩。然后，进一步添加0.25mL的相同的混合溶剂并进行30秒钟离心压缩，使用加热块在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE(聚四氟乙烯)过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(21mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用手性固定相的HPLC(high performance liquid chromatography)测量了化合物10的对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AD-3(Daicel Corporation制、Φ4.6×50mm)，将己烷-2-丙醇混合溶剂(9∶1)作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：20℃、检测波长λ：254nm的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物10的对映体过量为76％ee。

(不对称诱导工序：20mg刻度)

在100mL的圆底烧瓶中制备化合物10(20mg)的二***溶液(40mL)，添加承载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(不对称诱导剂)的硅胶4.0g并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。向所获得的粉末添加2.0mL的环戊烷并进行混合之后，将所获得的混合物转移至预先添加有相同的混合溶剂1.8mL的15mL的样品管并使其沉淀。然后，向该混合物中进一步添加1.0mL相同的溶剂，使用培养箱在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE过滤器的濾過器中，用冰冷的二***(84mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用了手性固定相的HPLC分析测量了化合物10的对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AD-3(Daicel Corporation制、Φ4.6×250mm)，将己烷-2-丙醇混合溶剂(9：1)作为洗脱液，并在流速：0.7mL/min、柱温：10℃、检测波长λ：254nm的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物10的对映体过量为76％ee。

(不对称稳定化工序：环氧化，环氧开环)

[化学式38]

将不对称诱导后的化合物10的溶液一边在-40℃下进行搅拌一边使用油旋转式真空泵进行减压，并蒸馏去除了溶剂。将所获得的无色非晶态的化合物10(20.0mg、0.0391mmol、76％ee)的二氯甲烷溶液(5mL)冷却至0℃，添加间氯过氧苯甲酸(约70％，62.0mg)(反应剂)之后搅拌了1小时。添加饱和硫代硫酸钠水溶液以停止反应，使用二***提取。使用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗有机相之后，使用硫酸钠干燥。使用棉塞过滤干燥后的有机相之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将所获得的浓缩物溶解于戊烷(5mL)，在-78℃下添加三甲基铝(1.08M，0.2mL)之后，一边搅拌一边缓慢地升温至0℃。20分钟后，添加甲醇、酒石酸钾钠，搅拌了30分钟。添加水之后，使用乙酸乙酯提取水相，使用饱和食盐水(10mL)清洗合并的有机相之后，使用硫酸钠干燥。使用棉塞过滤干燥后的有机相之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法纯化所获得的浓缩物，浓缩其峰值分数的结果，以产量17.7g、产率86％获得了化合物10b的白色结晶。针对所获得的化合物10b，通过使用了手性固定相的HPLC测量了对映体过量。在此，使用CHIRALPAK IG(Daicel Corporation制、Φ4.6×250mm)，将己烷∶异丙醇＝95∶5的混合溶剂作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：25℃、检测波长λ：254nm的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。化合物10b具有对映体过量为76％ee且与不对称诱导后的化合物10相同的对映体过量。由此可知，通过进行不对称稳定化工序，在维持对映体过量的同时获得光学活性体。

[实施例11～17]作为手性分子使用化合物11～17，作为不对称诱导剂使用纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，作为反应剂使用乙醇和氢氧化锂的光学活性体的制造

代替化合物1使用化合物11～17，作为不对称诱导剂使用纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，除此以外，以与实施例1相同的方式进行了不对称诱导工序。不对称诱导均成功。将针对不对称诱导后的化合物11、13～17测量对映体过量的结果示于表1。以下，作为代表例具体表示化合物17的不对称诱导工序。

(不对称诱导工序：2.5mg刻度)

在20mL的圆底烧瓶中制备化合物17(2.5mg)的二***溶液(5mL)，添加承载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(不对称诱导剂)的硅胶500mg并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。将所获得的粉末转移至1mL的样品管中，添加0.35mL的己烷-二异丙醚混合溶剂(10∶1)并进行了30秒钟的离心压缩。然后，进一步添加0.25mL的相同的混合溶剂并进行30秒钟离心压缩，使用加热块在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE(聚四氟乙烯)过滤器的濾過器中，用冰冷的乙醇(21mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用手性固定相的HPLC(high performanceliquid chromatography)测量了化合物17的对映体过量。在此，使用CHIRAL CEL OD-3(Daicel Corporation制、Φ4.6×50mm)，将己烷-乙醇混合溶剂(4：1)作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：15℃、检测波长λ：254nm的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物17的对映体过量为92％ee。

(不对称诱导工序：20mg刻度)

在100mL的圆底烧瓶中制备化合物17(20mg)的二***溶液(40mL)，添加承载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(不对称诱导剂)的硅胶4.0g并进行搅拌之后，使用蒸发器蒸馏去除了溶剂。向所获得的粉末添加2.0mL的己烷-二异丙醚混合溶剂(10：1)并进行混合之后，将所获得的混合物转移至预先添加有相同的混合溶剂1.8mL的15mL的样品管并使其沉淀。然后，向该混合物中进一步添加1.0mL相同的混合溶剂，使用培养箱在25℃下保温。24小时后，将凝胶从样品管取出至带PTFE过滤器的濾過器中，用冰冷的乙醇(84mL)清洗、过滤。将所获得的滤液回收至冰冷的100mL的圆底烧瓶中，通过使用了手性固定相的HPLC分析测量了化合物17的对映体过量。在此，在2.5mg刻度的不对称诱导工序中的与HPLC分析相同的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。基于HPLC的测量的结果，化合物17的对映体过量为92％ee。

(不对称稳定化工序：加溶剂分解)

[化学式39]

将不对称诱导后的化合物17(20.0mg、0.0452mmol、92％ee)的乙醇溶液(82mL)冷却至-30℃，添加氢氧化锂(21.6mg，0.904mmol)(反应剂)并搅拌15分钟之后，使用蒸发器将溶剂蒸馏去除至剩余0.5mL左右。将己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法纯化所获得的浓缩物，浓缩其峰值分数的结果，以产量19.1mg、产率86％获得了化合物17a的无色结晶。针对所获得的化合物，通过使用了手性固定相的HPLC测量了对映体过量。在此，使用CHIRALPAK AS-H(Daicel Corporation制、Φ4.6×250mm)，将己烷：异丙醇＝9∶1的混合溶剂作为洗脱液，并在流速：0.5mL/min、柱温：25℃、检测波长λ：254nm的条件下进行了基于HPLC的对映体过量的测量。化合物17a具有对映体过量为92％ee且与不对称诱导后的化合物17相同的对映体过量。由此可知，通过进行不对称稳定化工序，在维持对映体过量的同时获得光学活性体。

各实施例中所使用的手性分子在50℃下的对映体过量的半衰期均小于10小时。并且，各实施例中，不对称诱导均成功。将测量实施例1～4、7、9～11、13～17中所获得的化合物的对映体过量的结果汇总于表1。

以下记载上述实施例中合成的新型化合物的NMR数据。

[化学式40]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.20(m，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，4.59(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，4.53(d，J＝14.1Hz，1H)，4.08-3.93(m，3H)，3.61(dd，J＝11.1，10.8Hz，1H)，3.10(d，J＝14.1Hz，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.52-2.38(m，2H)，2.47(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，2.00(s，3H)，2.03-1.91(m，1H)，1.83(dd，J＝13.2，11.4Hz，1H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ170.8，143.4，141.2，139.7，137.8，135.1，131.2，131.1，129.9，128.0，127.4，127.3，122.8，62.6，46.3，45.7，38.8，32.9，29.9，21.7，21.0.

[化学式41]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.12(m，2H)，7.09(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，4.58(d，J＝14.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，3.84(d，J＝12.0Hz，1H)，3.80(d，J＝12.0Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.6，10.8Hz，1H)，3.16(d，J＝14.0Hz，1H)，2.83(ddd，J＝13.6，4.9，2.3Hz，1H)，2.71(ddd，J＝12.3，4.9，1.8Hz，1H)，2.58(dd，J＝13.6，13.4Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.92(dd，J＝13.4，12.3Hz，1H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ143.8，140.0，139.3，137.8，131.3，131.2，130.0，128.3，127.5，127.3，125.4，46.7，45.8，41.8，37.2，33.6，21.7.

[化学式42]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，5.79(ddd，J＝11.4，11.4，4.8Hz，1H)，5.45(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，5.44-5.38(m，1H)，4.44(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，3.42(dd，J＝10.8，10.5Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.1，11.4Hz，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.44(s，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.13-2.06(m，2H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ143.3，135.5，134.2，132.5，129.7，127.2，126.7，116.1，55.3，45.1，45.0，26.3，21.7.

[化学式43]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.18(m，2H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，4.54(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52-4.47(m，1H)，3.95(dd，J＝10.5，5.4Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.8，10.5Hz，1H)，3.07(d，J＝14.0Hz，1H)，2.74(ddd，J＝13.7，5.1，2.1Hz，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.46(s，3H)，2.36(ddd，J＝11.7，5.1，1.5Hz，1H)，1.89(ddd，J＝11.7，10.5，1.5Hz，1H)，1.49(s，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ143.3，141.4，140.1，138.4，135.1，131.0，131.0，129.8，127.7，127.4，127.1，120.4，46.4，46.3，40.9，32.7，21.6，17.3.

[化学式44]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.83(d，J＝15.3Hz，1H)，7.73(ddd，J＝3.6，3.6，1.2Hz，1H)，7.36-7.23(m，10H)，7.11-7.04(m，2H)，6.12(dd，J＝15.6，0.6Hz，1H)，5.33(d，J＝14.1Hz，1H)，4.66(d，J＝14.1Hz，1H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.9，158.9(d，J_C-F＝254Hz)，143.8，136.0，135.5(d，J_C-F＝3.8Hz)，135.0，132.1(d，J_C-F＝14.4Hz)，131.3(d，J_C-F＝8.6Hz)，130.1，129.8，128.7，128.2，128.0，127.8，117.6，116.8(d，J_C-F＝21.1Hz)，102.0，51.7.

[化学式45]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.33(ddd，J＝4.8，1.5，1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝15.6Hz，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.26-7.19(m，5H)，7.09(ddd，J＝7.5，5.1，1.8Hz，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.12(d，J＝15.3Hz，1H)，5.43(d，J＝14.4Hz，1H)，4.69(d，J＝14.4Hz，1H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.1，158.9(d，J_C-F＝254Hz)，156.5，148.8，144.1，136.7，135.6(d，J_C-F＝3.8Hz)，134.9，132.6(d，J_C-F＝14.4Hz)，131.5(d，J_C-F＝8.6Hz)，129.9，128.8，128.1，124.8，122.6，117.1(d，J_C-F＝3.8Hz)，116.9，101.9，54.3.

[化学式46]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.37-7.16(m，5H)，7.01-6.99(m，3H)，6.74-6.66(m，3H)，6.36(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，5.47(d，J＝14.1Hz，1H)，3.99(d，J＝14.1Hz，1H)，3.05-2.84(m，3H)，2.38-2.12(m，2H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ172.9，162.9(dd，JC-_F＝248，12.5Hz)，146.1，141.3(t，J_C-_F＝8.6Hz)，141.0，138.9，129.3，129.2，128.6，128.5，127.5，126.8，126.2，112.0(dd，J_C-F＝18.2，6.7Hz)，103.0(t，J_C-F＝24.9Hz)，52.5，36.0，31.7，27.6，24.4，23.9.

[化学式47]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.11(ddd，J＝7.2，1.4，0.6Hz，2H)，7.63(tt，J＝7.2，1.4Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.2，7.2，0.6Hz，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，4.09(qq，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.38(tt，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.21-2.97(m，2H)，2.81(ddd，J＝16.2，6.7，6.6Hz，1H)，2.66(ddd，J＝16.2，11.7，6.7Hz，1H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ165.5，164.3，145.8，133.6，133.3，131.1，129.9，128.9，128.4，127.5，127.3，126.6，124.3，124.1，50.5，45.6，28.2，25.8，20.9，20.8，20.3，20.3.

[化学式48]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.36(s，2H)，7.19-7.17(m，3H)，7.08-7.05(m，1H)，4.06(qq，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，6H)，3.40(qq，J＝6.9，6.9Hz，1H)，3.19-2.98(m，2H)，2.80(ddd，J＝16.5，7.2，7.2Hz，1H)，2.62(ddd，J＝16.8，11.4，6.9Hz，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ165.8，164.2，153.1，146.0，142.9，133.6，131.3，127.7，127.6，126.9，124.4，124.3，123.9，107.3，61.0，56.3，50.7，45.8，28.4，26.0，21.2，21.0，20.7，20.5.

[化学式49]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.87-7.84(m，2H)，7.82-7.79(m，2H)，7.49-7.43(m，3H)，7.40-7.37(m，3H)，7.14-7.09(m，1H)，7.01-6.94(m，3H)，4.23(qq，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.54(qq，J＝6.9，6.9Hz，1H)，2.53(ddd，J＝15.2，10.8，6.9Hz，1H)，2.38(ddd，J＝15.2，6.9，6.9Hz，1H)，2.09(ddd，J＝16.5，6.9，6.9Hz，1H)，1.92(ddd，J＝16.5，10.8，6.9Hz，1H)，1.67(d，J＝6.6Hz，3H)，1.65(d，J＝6.9Hz，3H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ167.9，149.9，135.3，135.0，133.9，133.5，132.7，131.7，130.1，129.9，127.9，126.9，126.6，125.2，122.8，116.7，50.8，45.7，28.9，28.5，26.1，21.7，21.5，20.9，20.3，19.3(one aromatic carbon is overlapping).

[化学式50]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.01(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.79(dd，J＝9.6，9.6Hz，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.50-7.41(m，4H)，7.36-7.31(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，5.50(d，J＝13.8Hz，1H)，5.44(d，J＝13.8Hz，1H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ158.1，155.5，150.5，138.5，137.5，136.7，132.1，131.0，130.2，129.7，129.3，128.7，128.5，127.8，127.1，127.0，126.9，125.9，125.3，124.1，123.4，116.9，114.3，112.7，109.7，71.1.

[化学式51]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93-7.85(m，3H)，7.77-7.74(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，5.63(d，J＝6.9Hz，1H)，5.60(d，J＝6.9Hz，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.40(s，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ158.2，154.0，150.3，138.3，137.5，132.1，131.0，130.2，129.7，129.2，128.5，127.4，127.0，126.0，125.3，124.8，123.8，116.9，114.4，113.1，112.8，94.8，71.6，68.3，59.1.

[化学式52]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93-7.84(m，3H)，7.78-7.72(m，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.47(ddd，J＝6.9，6.9，1.2Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.7，8.7，1.5Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.4，8.4，1.5Hz，1H)，5.59(d，J＝6.9Hz，1H)，5.56(d，J＝6.9Hz，1H)，4.03-3.88(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)，0.19(s，9H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ158.2，154.3，150.4，138.3，137.6，132.0，131.0，130.2，129.7，129.2，128.5，127.4，127.0，126.0，125.3，124.6，123.7，116.9，114.4，112.8，94.4，67.0，18.3，-1.3(one aromatic carbon is overlapping).

[化学式53]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.39(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(ddd，J＝6.9，6.9，0.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，7.47-7.35(m，6H)，7.22(ddd，J＝8.1，6.6，1.2Hz，1H)，5.42(s，2H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ161.4，146.2，142.9，136.7，136.4，134.9，131.0，129.7，129.3，129.1，128.8，128.6，128.4，128.2，127.4，127.3，127.1，125.8，125.5，124.9，124.2，123.5，121.7，114.3，111.2，71.1.

[化学式54]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86-7.80(m，3H)，7.68(ddd，J＝7.8，7.8，0.9Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，5.61(d，J＝7.2Hz，1H)，5.57(d，J＝7.2Hz，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.40(s，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ161.4，144.8，143.0，136.8，135.0，131.1，129.7，129.3，129.2，128.7128.4，127.7，127.0，125.9，125.6，125.5，124.2，124.0，121.6，114.4，114.2，94.7，71.6，68.3，59.1.

[化学式55]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(ddd，J＝7.2，7.2，1.1Hz，1H)，7.49-7.30(m，2H)，7.27-7.20(m，1H)，5.57(d，J＝7.2Hz，1H)，5.53(d，J＝7.2Hz，1H)，3.96-3.87(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)，0.02(s，9H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ161.3，144.9，142.8，136.6，134.8，131.0，129.5，129.2，129.0，128.5，128.2，127.5，126.9，125.7，125.4，125.2，124.0，123.7，121.5，114.1，113.7，94.0，66.9，18.2，-1.4.

[化学式56]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.4，7.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.8，7.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.82(d，J＝14.9Hz，1H)，4.28-4.11(m，2H)，3.98(dd，J＝17.1，10.2Hz，1H)，3.59(d，J＝14.9Hz，1H)，2.85-2.70(m，2H)，2.59-2.50(m，3H)，2.47(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，2.04(s，3H)，1.26-1.15(m，1H)，1.01(dd，J＝12.9，12.9Hz，1H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ170.9，143.9，138.1，137.8，134.4，131.2，130.9，130.1，128.5，127.7，127.4，61.0，59.4，57.1，46.6，46.1，36.2，29.1，28.3，21.7，21.1.

[化学式57]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.5，7.1Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.8，7.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，5.68(dd，J＝17.5，11.1Hz，1H)，5.05(d，J＝11.1Hz，1H)，5.03(d，J＝17.5Hz，1H)，4.73(d，J＝8.6Hz，1H)，4.33(d，J＝8.6Hz，1H)，3.67-3.54(m，2H)，2.91-2.69(m，2H)，2.43(s，3H)，1.91-1.47(m，5H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ143.3，142.2，138.7，135.4，135.2，129.6，129.6，128.8，127.6，127.2，126.2，115.6，59.4，59.4，42.2，37.5，25.2，25.1，21.6.

[化学式58]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(dd，J＝7.8，7.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，4.85(d，J＝14.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝11.1，2.7Hz，1H)，3.80(d，J＝11.6Hz，1H)，3.47(d，J＝14.6Hz，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，2.84-2.70(m，4H)，2.53(dd，J＝11.1，11.1Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.02(dd，J＝10.8，10.2Hz，1H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ144.2，137.9，137.4，134.1，131.2，130.9，130.1，128.7，127.8，127.4，60.1，59.3，47.0，46.1，44.5，33.5，29.2，21.7.

[化学式59]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.90-7.87(m，2H)，7.83-7.80(m，2H)，7.45-7.34(m，6H)，7.22-7.17(m，3H)，7.17-7.08(m，1H)，6.62(s，1H)，4.82(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，4.03(tt，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.40(dd，J＝22.5，4.0Hz，1H)，3.35(tt，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.20(dd，J＝22.5，4.0Hz，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，0.26(d，J＝6.6Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ170.9，148.7，137.4，136.1，135.6，134.0，132.9，131.6，129.80，129.76，127.9，127.7，127.6，127.5，127.4，126.8，103.2，73.1，48.5，47.1，28.9，26.5，20.6，20.2，19.7，18.3(one aliphatic carbon is overlapping).

[化学式60]

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(ddd，J＝6.9，6.9，1.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.12(ddd，J＝7.2，7.2，1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.49(s，2H)，3.94-3.85(m，4H)，1.08-1.02(m，2H)，0.72(dd，J＝6.9，6.9Hz，3H)，0.04(s，9H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ167.8，145.0，143.0，135.3，135.2，132.7，130.1，129.7，128.7，128.4，128.2，127.8，127.5，127.1，126.9，126.3，124.8，124.7，123.9，119.2，109.9，94.4，67.2，60.6，18.3，13.4，-1.3.

产业上的可利用性

根据本发明的光学活性体的制造方法，无需使用手性反应剂，就能够通过简单的操作，选择性且高效地获得手性分子的一个对映体。如此获得对映体的手性分子的光学活性非常高，能够高效地用作药物或功能材料。因此，本发明的产业上的可利用性高。