阅读说明：本技术 一种替卡格雷关键中间体的制备方法 (Preparation method of ticagrelor key intermediate ) 是由 陈洪斌 谢太阳 林义 于 2019-10-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种替卡格雷关键中间体化合物I的制备方法。该制备方法包括如下步骤:1)化合物II与二碳酸二叔丁酯反应,得到化合物III；2)化合物III与2-溴代乙酸酯反应,重结晶后得到化合物IV；3)化合物IV在还原剂作用下,得到化合物V；4)化合物V与脱Boc试剂反应,得到化合物I。与原有技术相比,本发明具有工艺简单、成品纯度高、生产成本低和易于工业化生产等优点。(The invention discloses a preparation method of a ticagrelor key intermediate compound I. The preparation method comprises the following steps of 1) reacting a compound II with di-tert-butyl dicarbonate to obtain a compound III; 2) reacting the compound III with 2-bromoacetate, and recrystallizing to obtain a compound IV; 3) the compound IV is subjected to the action of a reducing agent to obtain a compound V; 4) and reacting the compound V with a Boc removal reagent to obtain a compound I. Compared with the prior art, the method has the advantages of simple process, high purity of finished products, low production cost, easy industrial production and the like.)

一种替卡格雷关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗凝血药替卡格雷的一种关键中间体的制备方法，具体涉及一种2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。该发明属于药物合成化学领域。

背景技术

替卡格雷是由制药巨头阿斯利康公司(Astrazeneca)研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P₂Y₁₂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。

替卡格雷的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]***[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如下所示:

由于替卡格雷结构的新颖性及巨大的市场潜力，迄今已有众多合成方法相继被开发出来。通过分析可以发现，无论选用何种合成路线，大多使用一种关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇(化合物I)。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007,17,6013-6018)及专利WO2010069408、WO2012063126报道了一种以手性碳环中间体为原料制备化合物I的方法。该方法使用的手性原料、催化剂三苯基膦钯及四氧化锇价格昂贵；四氧化锇以及氯甲酸苄酯毒性大；而且反应得到的化合物I纯度低，必须通过与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。因此，该路线的生产成本高，不利于规模化生产。其具体合成路线如下:

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.(2012,22,3598～3602)及专利CN106279095A、EP2666771A1报道了一种化合物I的制备方法。该方法以D-核糖为原料，通过多步反应得到了目标产物。虽然该路线步骤较多，最后得到的化合物I必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的，但所有的原料、试剂均易得，工艺较为简单，具有比较高的生产可行性。其具体合成路线如下:

文献Tetrahedron(1996,52,291-294)报道了一种以N-Boc丙氨酸为手性源的合成化合物I的方法。该方法使用到Swern氧化(产生恶臭的二甲硫醚)及四氧化锇，反应条件较为苛刻/价格昂贵；同时，最后得到的化合物I必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。总的来说，该路线生成成本高，不适合大量生产。其具体合成路线如下:

专利CN103588751B报道了一种以(1R,2R,3S,4S)-rel-1,2:3,4-二环氧环戊烷为起始原料合成TG-1的路线。该路线看似简洁，但是原料不易得，最后需通过二苯甲酰酒石酸进行化学拆分才能得到目标产物。其合成路线如下:

总的来说，虽然替卡格雷中间体化合物I的制备已有不少方法，但诸如合成路线长、污染大、生产成本高、规模化生产难度大等方面的缺点仍制约着化合物I的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的替卡格雷关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。本发明具有工艺简单可靠、成品纯度高、生产成本低、易于工业化生产等优点。

本发明的合成路线如下:

本发明包括以下步骤：

1)化合物II在溶剂中及碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，粗品重结晶后得到化合物III；

2)化合物III与溴乙酸乙酯在溶剂及碱作用下发生反应，得到化合物IV；

3)化合物IV在溶剂中与还原剂发生反应，得到化合物V；

4)化合物V在溶剂中与脱Boc试剂反应，得到化合物I。

在步骤1)中所述反应的溶剂是指水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中的一种或者多种。同时，步骤1)中所述碱是指碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等其中的一种。

进一步地，在步骤1)中所述化合物II与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.8至1:2.0，优选1:1.2；反应的温度为0℃-60℃，优选为40℃。

进一步地，在步骤1)中所述化合物III粗品的重结晶溶剂为***、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。

在步骤2)中所述溶剂是指四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺等其中的一种或者多种；步骤2)中所述碱是指叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、正丁基锂等其中的一种。同时，步骤2)中所述2-溴乙酸酯为2-溴乙酸烷基酯或2-溴乙酸芳基酯，优选2-溴乙酸乙酯。

进一步地，在步骤2)中所述化合物III与2-溴乙酸酯的摩尔比在1:0.8至1:2之间；同时，反应的温度在-40℃至40℃之间，优选0℃。

进一步地，在步骤2)中所述碱与化合物III的摩尔比为1:1至1:2，优选1:1.3。

进一步地，在步骤2)中所述化合物IV粗品的重结晶溶剂为***、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。

在步骤3)中所述溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等溶剂中的一种或者多种。同时，步骤3)中所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氢化铝锂、红铝等还原剂中的一种。

进一步地，在步骤3)中化合物IV与还原剂的摩尔比在1:0.8至1:5之间，还原温度在-10℃至60℃之间。

在步骤4)中所述溶剂是乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶剂中的一种或者它们之间组成的混合溶剂。同时，步骤4)中所述脱Boc试剂是乙二醇、三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、98％硫酸、85％磷酸、对甲苯磺酸、溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等其中的一种。

进一步地，在步骤4)中所述脱Boc试剂为乙二醇时，脱Boc反应的温度为50℃至150℃之间，优选为110℃。

进一步地，在步骤4)中所述脱Boc试剂为三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、磷酸、对甲苯磺酸等质子酸；脱boc反应的温度为-20℃至20℃；同时，脱boc反应的溶剂为丙酮或甲醇的一种或多种。进一步地，在步骤4)中所述脱Boc试剂为溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等路易斯酸；脱boc反应的温度为-20℃至50℃；同时脱boc反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等的一种或多种。

与现有技术相比，本发明具有以下的显著优点：

1)因为本发明采用了二碳酸二叔丁酯对化合物II进行氨基保护，避免了使用高毒性、价格更贵的氯甲酸苄酯，制备过程更为经济环保；

2)因为本发明的中间体化合物IV可以通过重结晶进行纯化，避免了现有技术需要在最后一步，即化合物I通过酒石酸成盐才能进行纯化的问题，缩短了反应步骤，降低了生产成本。

3)与现有技术相比，本发明在总的生产成本上要低25-30％，而且化合物I的纯度高达99.6，完全满足API生产的要求。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

化合物III的制备

5L四口瓶中加入865克化合物II、碳酸钾690克、1000mL水和1000mL乙酸乙酯，冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。室温搅拌6小时后分液，水层再用500mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥后旋干，再用正庚烷进行重结晶，得到1256克化合物III，收率92％。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ5.48(d,J＝7.4Hz,1H),4.59-4.48(m,2H),4.25(s,1H),4.07(brs,1H),2.55(brs,1H),2.20(brs,1H),1.67(d,J＝14.4Hz,1H),1.44(s,9H),1.40(s,3H),1.27(s,3H)；

¹³C-NMR(CDCl₃,126MHz)δ155.18,110.19,86.23,79.41,56.74,35.49,28.43,26.23,23.85；

HRMS(ESI):m/zcalcd for C₁₃H₂₃NO₅[M+H]⁺274.3365,found:274.3369.

实施例2

化合物III的制备

5L四口瓶中加入865克化合物II和2000mL水，冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。室温搅拌6小时后冰浴保温2小时，抽滤生成的固体，水洗涤后真空干燥，得到1284克化合物III，收率94％。

实施例3

化合物III的制备

5L四口瓶中加入865克化合物II和2000mL正己烷，冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。50℃搅拌5小时，降温，抽滤生成的固体，正己烷洗涤后真空干燥，得到1270克化合物III，收率93％。

实施例4

化合物IV的制备

将546克化合物III和269克叔丁醇钾溶解于3800mL四氢呋喃，冰水浴下滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000mL四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时，加入100mL饱和氯化铵溶液。减压除去四氢呋喃，水层用5000mL的乙酸乙酯进行萃取，有机层经干燥后旋干。油状物用正庚烷进行重结晶，得到589克化合物IV，收率82％。GC表明，化合物IV的纯度达到99.1％。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ5.55(d,J＝8.5Hz,1H),4.56(dd,J＝18.4,5.3Hz,3H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.90(d,J＝4.5Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),1.80(d,J＝14.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.40(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,3H)；

¹³C-NMR(CDCl₃,126MHz)δ170.17,155.17,110.38,86.35,85.39,83.11,79.20,66.98,61.22,56.24,33.34,28.43,26.20,23.83,14.20；

HRMS(ESI):m/zcalcd for C₁₇H₂₉NO₇[M+H]⁺360.4265,found:360.4269.

实施例5

化合物IV的制备

将546克化合物III和231克叔丁醇钠溶解于3800mL四氢呋喃，冰水浴下滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000mL四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时，加入100mL饱和氯化铵溶液。减压除去四氢呋喃，水层用5000mL的乙酸乙酯进行萃取，有机层经干燥后旋干。油状物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到560克化合物IV，收率78％。GC表明，化合物I的纯度达到99.6％。

实施例6

化合物IV的制备

冰水浴下将546克化合物III的四氢呋喃溶液逐滴滴加到104克60％氢化钠的四氢呋喃溶液(共3800mL)，搅拌半小时后再滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000mL四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时，小心加入100mL饱和氯化铵溶液进行淬灭。减压除去四氢呋喃，水层用5000mL的乙酸乙酯进行萃取，有机层经干燥后旋干。油状物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到503克化合物V，收率70％。GC表明，化合物I的纯度达到99.5％。

实施例7

化合物V的制备

将359克化合物IV溶解于1000mL四氢呋喃中，冰浴下加入28.4克硼氢化锂，室温搅拌10小时后用200mL水淬灭。减压除去四氢呋喃，水相用1000mL乙酸乙酯萃取，有机相经干燥后旋干，得到302克的化合物V(油状物，GC显示纯度99.5％，直接进行后续反应)，收率95％。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ5.57-5.32(m,1H),4.55(dd,J＝29.3,4.9Hz,2H),4.14-3.47(m,5H),2.63-2.07(m,3H),1.78(d,J＝14.5Hz,1H),1.43(s,9H),1.40(s,3H),1.27(s,3H)；

¹³C-NMR(CDCl₃,126MHz)δ155.06,110.34,85.77,85.23,83.31,79.32,70.26,61.65,56.26,32.97,28.41,26.20,23.84；

HRMS(ESI):m/zcalcd for C₁₅H₂₇NO₆[M+H]⁺318.3895,found:318.3897.

实施例8

化合物V的制备

将359克化合物IV溶解于1000mL无水乙醇中，然后加入57克硼氢化钠并回流10小时。溶液用0.5N醋酸溶液淬灭至近中性，减压除去乙醇，水相用1000mL乙酸乙酯萃取，有机相经干燥后旋干，得到295克的化合物V(油状物，GC显示纯度99.1％，因此不需纯化，直接进行后续反应)，收率93％。

实施例9

化合物I的制备

将159克化合物V加入500mL乙二醇中，120℃搅拌8小时，冷却后加入500mL水，1000Ml二氯甲烷萃取，合并的有机层经干燥后旋干，得到100克化合物I，收率92％。GC表明，化合物I的纯度达到99.6％。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ4.64(t,J＝5.1Hz,1H),4.46(t,J＝4.9Hz,1H),3.85(s,1H),3.71-3.49(m,4H),3.44-3.29(m,4H),2.19-2.05(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.26(s,3H)；

¹³C-NMR(CDCl₃,126MHz)δ110.09,87.61,85.15,83.90,70.79,60.95,57.36,34.98,26.22,23.84；

HRMS(ESI):m/zcalcd for C₁₀H₁₉NO₄[M+H]⁺218.2725,found:218.2730.

实施例10

化合物I的制备

将159克化合物V溶于800mL二氯甲烷，冰浴下慢慢滴加142克三氟化硼***，室温搅拌至反应完全，慢慢滴加饱和碳酸氢钠溶液至近中性，分液，水层再用400mL二氯甲烷萃取，合并的有机相经干燥后旋干，气泵拉干得到86.9克化合物I，收率80％。GC表明，化合物I的纯度达到99.1％

实施例11

化合物I的制备

将159克化合物V溶于500mL二氯甲烷，加入22.5克溴化锌，30℃搅拌至反应完全，硅藻土抽滤，滤液加入50mL的10％碳酸氢钠溶液并分液，水层再用200mL二氯甲烷萃取，合并的有机相经干燥后旋干，气泵拉干得到84.8克化合物I，收率78％。GC表明，化合物I的纯度达到98.7％。

实施例12

化合物I的制备

-20℃下将159克化合物V溶于300mL丙酮和20mL甲醇的混合溶剂中，然后滴加30％的盐酸甲醇溶液。保温搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，减压除去溶剂。水层用1000mL乙酸乙酯萃取，有机相经干燥后旋干，气泵拉干得到89克化合物I，收率82％。GC表明，化合物I的纯度99.1％。