阅读说明：本技术 一种医用镁合金表面释药功能涂层的制备方法 (Preparation method of medical magnesium alloy surface drug release functional coating ) 是由 陈民芳 王岩松 于 2019-09-17 设计创作，主要内容包括：一种医用镁合金表面释药功能涂层的制备方法,特别适用于生物医药材料的表面处理及表面改性领域。本方法通过化学聚合法在镁或镁合金的无机涂层上制备释药涂层,旨在降低镁或镁合金的降解速度,并起到释放药物的作用,从而保证镁或镁合金在实际应用中的力学性能并更好缓解生物体的排异反应。镁或镁合金表面通过微弧氧化制备得到无机涂层,之后无机涂层上制备载药层。无机涂层是由MgO、Mg<Sub>2</Sub>SiO<Sub>4</Sub>和Mg<Sub>3</Sub>(PO<Sub>4</Sub>)<Sub>2</Sub>所构成的具有极佳耐蚀性的陶瓷涂层,可以有效地降低镁或镁合金的体内降解速度。载药层由载药聚合物与治疗性药物构成,减少植入后炎症反应的发生率和对药物的依赖作用及其副作用,并进一步提高镁或镁合金的耐蚀性。(A method for preparing a medical magnesium alloy surface drug release functional coating, which is particularly suitable for the fields of surface treatment and surface modification of biomedical materials. The method prepares the drug release coating on the inorganic coating of the magnesium or the magnesium alloy by a chemical polymerization method, aims to reduce the degradation speed of the magnesium or the magnesium alloy and plays a role in releasing the drug, thereby ensuring the mechanical property of the magnesium or the magnesium alloy in practical application and better relieving the rejection reaction of organisms. The surface of the magnesium or magnesium alloy is oxidized by micro-arc to obtain an inorganic coating, and then a drug-loaded layer is prepared on the inorganic coating. The inorganic coating is made of MgO and Mg 2 SiO 4 And Mg 3 (PO 4 ) 2 The formed ceramic coating with excellent corrosion resistance can effectively reduce the in-vivo degradation speed of magnesium or magnesium alloy. The drug-loaded layer is composed of drug-loaded polymer and therapeutic drug, reduces incidence rate of inflammatory reaction after implantation, dependence effect on drug and side effect thereof, and further improves corrosion resistance of magnesium or magnesium alloy.)

一种医用镁合金表面释药功能涂层的制备方法

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，特别涉及一种在医用镁合金表面制备具有药物释放功能涂层的方法。

背景技术

自19世纪70年代以来，镁合金作为生物医用材料已经被使用了一个多世纪，与传统金属相比，镁合金具有良好的生物相容性，镁的密度为1.74g/cm³，与天然骨(1.8～2.1g/cm³)相接近，其力学性能与人体骨骼相兼容——不存在应力遮挡效应，而且Mg²⁺也被证明可以促进骨细胞的吸附和生长。镁合金被认为是一种具有巨大发展潜力的生物可降解材料，但由于其在人体中较快的降解速率，限制了镁合金的广泛应用。

研究结果表明适当的表面处理可以有效的降低镁合金的腐蚀速率，目前，用于提高镁合金耐蚀性能的方法主要包括电化学沉积、化学转化镀膜、生物可降解聚合物涂层、微弧氧化等表面处理技术。随着技术的发展，研究者们不再单纯满足于耐蚀性的提高，旨在提高涂层的功能性，使其在实际应用时发挥更大的功效。研究热点主要包括：促进患处生长涂层、抗菌涂层、病患处释药涂层，其中，释药涂层已逐渐成为研究的热点。

已有许多镁合金表面制备药物释放涂层的研究，主要集中在利用聚合物起到装载药物的方面，但是镁合金表面涂覆聚合物涂层缺乏足够的硬度及耐磨性，在实际手术应用中存在涂层失效的风险。传统的释药涂层存在很多的局限性，初始阶段药物的急剧释放现象仍然是一个问题，而且目前大多数聚合物释药涂层的研究主要集中于钛等惰性金属表面，证明可以根据电流的大小释放不同量的药物，单对于可降解金属表面的制备相对较少。

发明内容

本发明目的是解决在可降解金属表面制备释药涂层的问题，提供一种在医用镁合金表面制备具有药物释放功能涂层的方法。本发明提供的制备方法工艺简单可控，可实现在镁合金表面制备得到释放药物功能的涂层。本方法制备得到的释放药物功能涂层与可降解镁合金基体结合性能良好，不仅提高了镁合金的耐腐蚀性，而且能通过病灶处的生物信号的传递控制药物的释放。在实际应用过程中，实现生物体的按需给药，不仅可以减小对药物的依赖及其副作用，而且可以有效地缩短患者的康复周期。

本发明的技术方案

一种医用镁合金表面释药功能涂层的制备方法，包括如下步骤：

A、以纯镁或镁合金为阳极，在电解液中进行微弧氧化，得到含MgO、Mg₂SiO₄和Mg₃(PO₄)₂的微弧氧化膜层；所述电解液中包括磷酸三钠2～25g/L、硅酸钠2～10g/L和氢氧化钠钠2～15g/L。

B、将步骤A中得到的镁或镁合金浸入硅烷偶联剂配置形成的硅烷化溶液中，在镁或镁合金表面形成硅烷层。

C、将聚合物单体、药物和有机溶剂配置形成有机溶液，氧化剂配置形成溶液。

D、将步骤B中得到的含有硅烷层的镁或镁合金浸入至步骤C中得到的有机溶液中，随后取出，再放入至步骤C中得到的氧化剂溶液中，重复上述操作若干次，在镁或镁合金表面形成具有药物释放功能的涂层。

其中，所述步骤A中微弧氧化前还包括：对镁合金进行抛光，并依次用丙酮和乙醇进行超声清洗除油。

所述步骤A中电解液的pH值为8～12。所述微弧氧化的参数包括：电流密度为0.5～300mA/cm²、正电压为250～500V、负电压为5～30V、电流频率为200～2000Hz、正负频率比为0.5～2、正占空比为10％～50％、负占空比为10％～25％、反应时间为5～40min、反应温度为20～50℃。

所述步骤C中有机溶液中聚合物单体的浓度为0.1～1mol/L，所述药物的浓度为1～10mmol/L，所述氧化剂浓度为0.1～3mmol/L，有机溶剂为乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种。

所述的镁合金为生物医用二元系镁合金、生物医用三元系镁合金、生物医用四元系镁合金和生物医用五元系镁合金等多元合金中的一种。

所述步骤B中的硅烷偶联剂为双-(γ-三乙氧基硅丙烷)四硫化物、氨丙基三乙基型硅烷、乙烯基三氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷或乙烯基三(β-甲氧乙氧基)硅烷中的一种。

所述步骤C中的聚合物单体为吡咯、苯胺、乙炔或噻吩中的一种。所述的氧化剂为氯化铜、氯化铁、氯化亚铁、氯化银、过硫酸铵、氯化钼或过氧化氢中的一种。所述的药物为***、雷帕霉素、青霉素、异烟肼、紫杉醇、氟伐他丁、硝苯地平或二甲双胍盐酸盐中的一种。

所述步骤D中的重复上述操作的次数为1～5次。

本发明的优点和有益效果：

1.本发明实现了对镁或镁合金的表面改性，制备的释放药物涂层能够稳固的附着在镁或镁合金的表面并且装载药物；

2.本发明提供了一种新的在镁或镁合金表面制备释药图层的方法，通过生物电流的变化控制聚合物的氧化还原特性来控制药物释放、实现药物释放于病患处，减小因过度用药造成的药物依赖及其副作用。

3.本发明制备方法可用于涂覆任意形状的镁合金，可用于复杂结构镁合金的表面改性，并可控制不同的制备工艺控制涂层的厚度与药物装载量，该方法可广泛应用于实际生产。

附图说明

图1为本发明制备的步骤A中镁合金表面的微弧氧化涂层的扫描电镜示意图。

图2为本发明制备方法中步骤B中在镁合金表面制得的表面硅烷层的扫描电镜示意图。

图3为本发明制备方法中步骤D中在镁合金表面制得的释放药物图层的扫描电镜示意图。

图4为本发明制备方法中实施例1，实施例2和实施例4不同药物添加量的释放药物涂层的释药量表征示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进行详细的描述：

实施例1：

一种在医用镁合金表面制备具有药物释放功能涂层的方法，包括如下步骤：

A、纯镁经过打磨清洗后，以纯镁为阳极，在电流密度为0.5mA/cm²、正电压为250V、负电压为5V、电流频率为200Hz、正负频率比为0.5、正占空比为10％、负占空比为20％、反应时间为5min、反应温度为20℃的条件下，在电解液中进行微弧氧化处理，得到含MgO、Mg₂SiO₄和Mg₃(PO₄)₂的微弧氧化膜层，扫描电镜参见图1；所述电解液中包括磷酸三钠2g/L、硅酸钠2g/L、氢氧化钠钠2g/L。

B、将体积比5％的乙烯基三氧基硅烷配置形成硅烷化乙醇溶液，将步骤A中的得到的纯镁浸入其中，在表面形成硅烷层，扫描电镜参见图2。

C、将吡咯单体和***配置形成浓度分别为1mol/L和2mg/mL的乙醇有机溶液，将氯化铜配置形成2mol/L的氧化剂溶液。

D、将步骤B中得到的含有硅烷层的纯镁浸入至步骤C中得到的有机溶液中10分钟，随后取出，再放入至步骤C中得到的氧化剂溶液中10分钟，重复上述操作3次，在镁合金表面形成具有药物释放功能的涂层，扫描电镜参见图3。药物释放量的表征参见图4。

实施例2：

一种在医用镁合金表面制备具有药物释放功能涂层的方法，包括如下步骤：

A、纯镁经过打磨清洗后，以纯镁为阳极，在电流密度为300mA/cm²、正电压为350V、负电压为20V、电流频率为950Hz、正负频率比为1、正占空比为30％、负占空比为10％、反应时间为23min、反应温度为35℃的条件下，在电解液中进行微弧氧化处理，得到含MgO、Mg₂SiO₄和Mg₃(PO₄)₂的微弧氧化膜层；所述电解液包括磷酸三钠13g/L、硅酸钠6g/L、氢氧化钠钠8g/L。

B、将体积比10％的乙烯基三甲氧基硅烷配置形成硅烷化乙醇溶液，将步骤A中的得到的纯镁浸入其中，形成在表面硅烷层。

C、将噻吩单体、***配置形成浓度分别为0.5mol/L、1mg/mL的乙二醇有机溶液，将过硫酸铵配置形成浓度为1mol/L的氧化剂溶液。

D、将步骤B中得到的纯镁浸入至步骤C中得到的有机溶液中5分钟，随后取出，再放入至步骤C中得到的氧化剂溶液中5分钟，重复上述操作2次，在纯镁表面形成具有药物释放功能的涂层。药物释放量的表征参见图4。

实施例3：

一种在医用镁合金表面制备具有药物释放功能涂层的方法，包括如下步骤：

A、生物医用二元系镁合金经过打磨清洗后，以二元系镁合金为阳极，在电流密度为150mA/cm²、正电压为500V、负电压为30V、电流频率为2000Hz、正负频率比为2、正占空比为50％、负占空比为15％、反应时间为40min、反应温度为50℃的条件下，在电解液中进行微弧氧化处理，得到含MgO、Mg₂SiO₄和Mg₃(PO₄)₂的微弧氧化膜层；所述电解液包括磷酸三钠25g/L、硅酸钠10g/L、氢氧化钠钠15g/L。

B、将体积比25％的氨丙基三乙基型硅烷配置形成硅烷化乙醇溶液，将步骤A中的得到的生物医用二元系镁合金浸入其中，形成在表面硅烷层。

C、将乙炔单体、青霉素配置形成浓度分别为0.5mol/L、4mg/mL的丁醇有机溶液，将过硫酸铵配置形成浓度为1.5mol/L的氧化剂溶液。

D、将步骤B中得到的生物医用二元系镁合金浸入至步骤C中得到的有机溶液中3分钟，随后取出，再放入至步骤C中得到的氧化剂溶液中3分钟，重复上述操作4次，在镁合金表面形成具有药物释放功能的涂层。

实施例4：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用***的浓度由2mg/mL换成4mg/mL。

实施例5：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的聚合物单体由吡咯换成苯胺。

实施例6：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的聚合物单体由吡咯换成噻吩。

实施例7：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的聚合物单体由吡咯换成乙炔。

实施例8：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的镁合金由纯镁换成生物医用三元系镁合金。

实施例9：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的镁合金由纯镁换成生物医用四元系镁合金。

实施例10：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的镁合金由纯镁换成生物医用五元系镁合金。

实施例11：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的药物由***换成青霉素。

实施例12：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的药物由***换成雷帕霉素。

实施例13：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的药物由***换成紫杉醇。

实施例14：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的药物由***换成二甲双胍盐酸盐。

实施例15：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的氧化剂由氯化铜换成氯化铁。

实施例16：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的氧化剂由氯化铜换成过硫酸铵。

实施例17：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用的氧化剂由氯化铜换成过氧化氢。

实施例18：

本实施例的操作与实施例1基本相同，只是将实施例1中所使用有机溶剂由乙醇换成异丙醇。

实施例19：

本实施例的操作与实施例2基本相同，只是将实施例1中所使用有机溶剂由乙二醇换成丙醇。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。