阅读说明：本技术 控制硝唑尼特粒度的结晶方法及其应用 (Crystallization method for controlling nitazoxanide granularity and application thereof ) 是由 苗得足 胡清文 胡伟业 李乐祥 赵磊 曾丽丽 于 2019-09-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药化学技术领域,具体的涉及一种控制硝唑尼特粒度的结晶方法及其应用。将硝唑尼特粗品中加入70-100倍的有机溶剂,加热回流使硝唑尼特溶解,以0.1℃/min-0.5℃/min的降温速率进行降温至0℃-20℃,抽滤,于50℃-80℃下烘干制备得到粒度在230μm-300μm之间的硝唑尼特。制备的硝唑尼特的粒度在230-300μm之间具有很好的生物利用度,方法操作简单,溶剂单一,易于控制,非常有利于工业生产。(The invention belongs to the technical field of medical chemistry, and particularly relates to a crystallization method for controlling nitazoxanide granularity and application thereof. Adding 70-100 times of organic solvent into the crude product of nitazoxanide, heating and refluxing to dissolve the nitazoxanide, cooling to 0-20 ℃ at a cooling rate of 0.1-0.5 ℃/min, performing suction filtration, and drying at 50-80 ℃ to obtain the nitazoxanide with the granularity of 230-300 mu m. The prepared nitazoxanide has good bioavailability with the granularity of 230-300 mu m, the method is simple to operate, the solvent is single, the control is easy, and the method is very beneficial to industrial production.)

控制硝唑尼特粒度的结晶方法及其应用

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体的涉及一种控制硝唑尼特粒度的结晶方法及其应用。

背景技术

隐孢子虫病是由在显微镜下可见的小隐孢子虫引起的病症，具有正常免疫功能的患者中，由隐孢子虫引起的腹泻是比较强烈的，同时也是持续时间比较长的。在AIDS患者中，小隐孢子虫引起的腹泻是危及生命的，其中15％-20％的AIDS患者都会感染隐孢子虫病，因此急需一种药物可以有效的治疗隐孢子虫病。

贾第鞭毛虫主要寄生在人体的小肠，十二指肠等部位而引起腹痛、腹泻和吸收不良的病症，是人体肠道感染的常见寄生虫之一。贾第鞭毛虫流行于世界各地，以热带和亚热带为多，也是中国人体常见的寄生虫之一。北京和甘肃，粪检结果为2.7％，而用ELISA法则为12.8％。浙江乐清县粪检为2.5％，辽宁朝阳市农民粪检为6.1％，沈阳为12.5％。世界感染率1-30％。多数散在发病，在特殊情况下也可引起暴发流行。

硝唑尼特是一种典型的硝基噻唑酰胺类化合物，硝唑尼特对于抗动物和人体内寄生虫、细菌、真菌具有很好的效果。硝唑尼特对隐孢子虫、肠贾第鞭毛虫和鼠弓形虫均有抑制作用。1984年报道，硝唑尼特单剂量即可对人体无钩绦虫和微小膜壳绦虫起作用(董方言.现代实用中药新剂型新技术[M].北京：人民卫生出版社，2001：587.)。研究表明，硝唑尼特对于***毛滴虫、溶组织内阿米巴、犬复孔绦虫和豌豆形带绦虫均有作用(曾俊，杨宗发.β-环糊精及其衍生物在中药领域中的研究进展].现代医药卫生，2008，24(2)：229.封金刚，曾勤，徐丽君，等.鱼腥草素β-环糊精包合物的研究[J].中国药学杂志，1999，34(3)：167.)。

1997年，Romark实验室发明了一种药用组合(US5968961)指出硝唑尼特的粒度在10μm到200μm时具有较好的生物利用度，特别是在20-50μm时，而粒度在200μm以上的生物利用率极低，因此要将粒度控制在很窄的范围之内，不易控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种控制硝唑尼特粒度的结晶方法及其应用。制备的硝唑尼特的粒度在230-300μm之间具有很好的生物利用度，方法操作简单，溶剂单一，易于控制，非常利于工业生产。

本发明所述的控制硝唑尼特粒度的结晶方法，将硝唑尼特粗品中加入70-100倍的有机溶剂，加热回流使硝唑尼特溶解，以0.1℃/min-0.5℃/min的降温速率进行降温至0℃-20℃，抽滤，于50℃-80℃下烘干制备得到粒度在230μm-300μm之间的硝唑尼特。

所述的有机溶剂是醇类、四氢呋喃或乙酸丁酯中的一种；优选醇类作溶剂；醇类是甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。

本发明所述的硝唑尼特的结构式为：

本发明所述的控制硝唑尼特粒度的结晶方法的应用，将制备得到的粒度在230μm-300μm硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，干混悬剂还包括苯甲酸钠、蔗糖、黄原胶、成粒剂、药学上可接受的酸、香精和诱惑红铝色淀。

其中：

药学上可接受的酸是无水枸橼酸、柠檬酸、谷氨酸、琥珀酸、乙烷磺酸、乙酸、酒石酸、抗坏血酸或苹果酸中的一种或几种的混合物。

成粒剂是聚乙烯吡咯烷酮、水、乙醇、蔗糖或羟基纤维素钠中的一种或几种的混合物。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明所述的控制硝唑尼特粒度的结晶方法及其应用，制备的硝唑尼特的粒度在230-300μm之间，将其应用于制备硝唑尼特的干混悬剂，具有很好的生物利用度，方法操作简单，溶剂单一，易于控制，非常有利于工业生产。

附图说明

图1是实施例8降温结晶得到的硝唑尼特的粒度分布图；

图2是实施例5降温结晶得到的硝唑尼特粒径分布图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例1

将50g硝唑尼特粗品加入到反应瓶中，加入4.0L的异丙醇，加热到82℃回流30min使硝唑尼特完全溶解，以0.1℃/min的降温速率进行降温至20℃，抽滤，于60℃烘干，得到D90为287.1μm的硝唑尼特，收率为87％。

将实施例1制备的粒度为287.1μm的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，干混悬剂还包括苯甲酸钠，蔗糖，黄原胶，成粒剂，药学上可接受的酸，香精和诱惑红铝色淀。

其中：

药学上可接受的酸是无水枸橼酸。

成粒剂是羟基纤维素钠。

实施例2-4

实施例2-4的硝唑尼特粗品用量、溶剂种类、降温速率等条件均与实施例1相同，唯一的不同点在于，溶剂的用量不同，实施例2-4溶剂的用量以及得到的硝唑尼特的粒度和收率列于表1中。

将实施例2-4制备的不同粒度的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，干混悬剂还包括苯甲酸钠，蔗糖，黄原胶，成粒剂，药学上可接受的酸，香精和诱惑红铝色淀。

其中：

药学上可接受的酸是柠檬酸。

成粒剂是聚乙烯吡咯烷酮。

表1实施例2-4原料用量及实验结果

序号	异丙醇用量	D90粒度	收率
				实施例2	3.5L	288.3μm	88％
实施例3	4.5L	285.1μm	82％
				实施例4	5.0L	286.4μm	78％

实施例5

将50g硝唑尼特粗品加入到反应瓶中，加入4.0L的异丙醇，加热到82℃回流30min使硝唑尼特完全溶解，以0.2℃/min的降温速率进行降温至20℃，抽滤，于60℃烘干，得到D90为265.3μm的硝唑尼特，收率为84％。

将实施例5制备的粒度为265.3μm的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，干混悬剂还包括苯甲酸钠，蔗糖，黄原胶，成粒剂，药学上可接受的酸，香精和诱惑红铝色淀。

其中：

药学上可接受的酸是无水枸橼酸。

成粒剂是羟基纤维素钠。

实施例6-8

实施例6-8的硝唑尼特粗品用量及溶剂种类及用量等条件均于实施例5相同，唯一的不同点在于，降温速率不同，实施例6-8降温速率以及得到的硝唑尼特的粒度和收率列于表2中。

将实施例6-8制备的不同粒度的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，干混悬剂还包括苯甲酸钠，蔗糖，黄原胶，成粒剂，药学上可接受的酸，香精和诱惑红铝色淀。

其中：

药学上可接受的酸是柠檬酸。

成粒剂是聚乙烯吡咯烷酮。

表2实施例6-8原料用量及实验结果

序号	降温速率	D90粒度	收率
				实施例6	0.3℃/min	254.1μm	85％
实施例7	0.4℃/min	232.6μm	83％
				实施例8	0.5℃/min	205.3μm	85％

以上实施例1-8充分说明了通过溶剂的量来控制收率，通过不同的降温速率来控制硝唑尼特的粒度，但本发明的应用范围不应限制在实施例的范围之内。

实施例9

将50g硝唑尼特粗品加入到反应瓶中，加入4.0L的甲醇，加热回流30min使硝唑尼特完全溶解，控制降温速率为0.2℃/min，温度降为20℃时，抽滤，于60℃烘干，得到D90为262.4μm的硝唑尼特，收率为81％。

实施例10-12

实施例10-12的硝唑尼特粗品用量及溶剂用量及降温速率等条件均于实施例9相同，唯一的不同点在于，所用溶剂种类不同，实施例10-12溶剂种类以及得到的硝唑尼特的粒度和收率列于表3中。

表3实施例10-12原料用量及实验结果

序号	溶剂	D90粒度	收率
				实施例10	乙醇	260.1μm	83％
实施例11	四氢呋喃	257.7μm	76％
				实施例12	乙酸丁酯	262.3μm	82％

应用效果比较：

将不同粒度的硝唑尼特做成干混悬剂，通过给大鼠喂药的方式比较与Romark实验室干混悬剂比较，Romark实验室的干混悬剂中硝唑尼特的粒度为D90为152.6μm。

选用Wistar大鼠，200-220g，6只，雌雄各半；将实施例制备的不同粒度的硝唑尼特制备成硝唑尼特的干混悬剂，以灌胃给药，采(0、15min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h)血浆，处理后LC-MS检测；给药剂量50mg/kg，药物浓度：5mg/mL(人口服剂量500mg/d)；检测指标：C_max、T_max、T_1/2、AUC等。

将实施例8制备的粒度为205.5μm的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，给大鼠喂药，其检测结果如表4表示：

表4实施例8制备的粒度为205.5μm硝唑尼特制备成的干混悬剂应用效果

将实施例7制备的粒度为232.6μm的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，给大鼠喂药，其检测结果如表5表示：

表5实施例7制备的粒度为232.6μm硝唑尼特制备成的干混悬剂应用效果

将实施例6制备的粒度为254.1μm的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，给大鼠喂药，其检测结果如表6表示：

表6实施例6制备的粒度为254.1μm硝唑尼特制备成的干混悬剂应用效果

将实施例5制备的粒度为265.3μm的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，给大鼠喂药，其检测结果如表7表示：

表7实施例5制备的粒度为265.3μm硝唑尼特制备成的干混悬剂应用效果

将实施例1备的粒度为287.1μm的硝唑尼特用于制备硝唑尼特的干混悬剂，给大鼠喂药，其检测结果如表8表示：

表8实施例1制备的粒度为287.1μm硝唑尼特制备成的干混悬剂应用效果

将Romark实验室的硝唑尼特干混悬剂给大鼠喂药，其中活性成分的粒度为152.6μm，其检测结果如表9表示：

表9Romark实验室的硝唑尼特干混悬剂应用效果

上述应用效果表明，采用本发明制备的粒度在230-300μm之间的硝唑尼特，制备成干混悬剂，通过灌胃给药的方式对大鼠给药，测定不同时间下大鼠血液中活性物质的浓度来确定其对硝唑尼特的吸收情况，通过与Romark实验室的硝唑尼特干混悬剂比较，具有相似的生物利用度。