阅读说明：本技术 一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法 (clean production preparation method of testosterone propionate ) 是由 侯海波 杨艳青 郑建雄 张阳洋 赵静 刘林 李廿 罗宇 肖康 狄飞飞 蔡啸 于 2019-10-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法,该方法以睾酮为原料,经过酯化、精制,得到产品纯度≥99.5%的丙酸睾酮,制备过程中产生的废酸水通过碳酸钠中和、活性炭脱色、抽滤浓缩,制备得到丙酸钠副产品,减少了废水对环境的污染。本发明在制备高纯度丙酸睾酮的同时,通过对废酸水中成分进行有效回收利用,得到副产品丙酸钠,从而降低了成本,实现了丙酸睾酮的清洁化生产。(The invention discloses a clean production preparation method of testosterone propionate, which takes testosterone as a raw material, and obtains the testosterone propionate with the product purity of more than or equal to 99.5 percent through esterification and refining, and waste acid water generated in the preparation process is neutralized by sodium carbonate, decolored by active carbon, filtered and concentrated to prepare a sodium propionate byproduct, thereby reducing the pollution of waste water to the environment. According to the invention, while high-purity testosterone propionate is prepared, the by-product sodium propionate is obtained by effectively recycling the components in the waste acid water, so that the cost is reduced, and the clean production of testosterone propionate is realized.)

一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法

技术领域

本发明属于甾体药物制备技术领域，具体涉及一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法。

背景技术

丙酸睾酮，又称丙酸***，雄激素类药，临床适用于无睾症、隐睾症、男性性腺机能减退症；妇科疾病如月经过多、子宫肌瘤；老年性骨质疏松以及再生障碍性贫血等。

根据检索，丙酸睾酮的制备方法中有提到采用睾酮与丙酸酐反应进行酰化合成，在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术中至少存在如下问题：由于丙酸酐反应过程中，睾酮3位酮基和17位羟基会同时生成双酯物杂质，且反应后处理水析，丙酸酐会产生大量的酸水，废酸水处理成本也较高。

发明内容

为了解决现有技术中生产丙酸睾酮纯度不高、废酸水量大，处理成本高的问题，本发明提出了一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法。

为此本发明的技术方案为：一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法，丙酸睾酮的结构如下：

其特征在于：

以睾酮为原料，经过酯化、精制，得到纯度≥99.5%的丙酸睾酮；

制备中产生的废酸水通过碳酸钠中和、活性炭脱色、抽滤、浓缩，制得丙酸钠副产品；

具体清洁生产制备方法包括以下步骤：

步骤A：在反应瓶中加入丙酸、睾酮，搅拌均匀后再加入丙酰氯，升温至回流， TLC技术监控反应进程至酯化反应完全；反应完全后，将反应液缓慢滴入装有水的烧杯中进行水析，搅拌均匀，抽滤，并用水洗滤饼后，抽干出料，烘干得到丙酸睾酮粗品，收集废酸水待处理；

步骤B：在反应瓶中加入甲醇、活性炭、步骤A制得的丙酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色，然后抽滤、浓缩滤液至剩余部分甲醇，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干至恒重，得到丙酸睾酮；

步骤C：在反应瓶中加入步骤A中收集的废酸水，加入碳酸钠调节pH，加入活性炭，搅拌均匀，抽滤、浓缩滤液至剩余部分水，降温析晶，抽滤，抽干出料，得到丙酸钠。

所述步骤A中的丙酸与睾酮的重量比为6~8:1，丙酰氯与睾酮的重量比为0.3~0.5:1，反应时间为2~3h；水析用水与睾酮的重量比为60~80:1，水洗滤饼至滤液pH值范围在6~7，水洗滤饼用水与睾酮的重量比为20~30:1；烘料温度控制在60-65℃。

所述步骤B中的甲醇与丙酸睾酮粗品的重量比为10~12:1，活性炭与丙酸睾酮粗品的重量比为0.03~0.05:1；所述回流脱色时间为0.5~1h；浓缩至剩余部分甲醇与丙酸睾酮粗品的重量比为1~1.5:1，析晶温度为0~5℃，析晶时间为2~4h；烘料温度控制在60-65℃。

所述步骤C中碳酸钠与睾酮重量比例为4~6:1，调节pH范围在8~9；活性炭与睾酮的重量比为0.08~0.1:1；浓缩至剩余部分水与废酸水重量比为1.0~1.5:10，析晶温度控制在15~20℃，析晶时间控制在8~10h。

有益效果：

本发明提供的丙酸睾酮的清洁生产制备方法，易于操作、高效，该方法优点如下：

1）所得的丙酸睾酮纯度≥99.5%，收率≥110%；

2）废酸水经综合处理得到副产品丙酸钠，减少废水对环境污染的同时，对其中成分进行有效回收利用降低了成本，实现了丙酸睾酮的清洁化生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但该实施例不应理解为对本发明的限制。

实施例一：

（1）在反应瓶中加入60g丙酸，10g睾酮，搅拌均匀，加入3g丙酰氯，升温至回流3h，TLC监控，反应完全；加入600g水于烧杯中，搅拌下将反应瓶中反应液缓慢滴加入水中，搅拌均匀，抽滤，用200g水洗物料至pH为6，抽干出料，烘干得到丙酸睾酮粗品11.7g，同时收集废酸水共850g；

（2）在反应瓶中加入117g甲醇，0.351g活性炭，11.7g丙酸睾酮粗品，升温回流脱色1h，抽滤，滤液浓缩至剩余11.7g甲醇，降温至5℃，搅拌析晶4h，真空过滤，抽干出料，60℃烘干至恒重，得到11.3g丙酸睾酮，纯度为99.6%；

（3）在反应瓶中加入850g废酸水，加入40g碳酸钠调节pH值为8，加入0.8g活性炭，搅拌均匀，抽滤除去活性炭、滤液浓缩至剩余85g水，降温至15℃，析晶8h，抽滤，抽干出料，得到65g丙酸钠。

实施例二：

（1）在反应瓶中加入80g丙酸，10g睾酮，搅拌均匀，加入5g丙酰氯，升温至回流2h，TLC监控，反应完全；加入800g水于烧杯中，搅拌下将反应瓶中反应液缓慢滴加入水中，搅拌均匀，抽滤，用300g水洗物料至pH为7，抽干出料，烘干得到丙酸睾酮粗品11.5g，同时收集废酸水共1170g；

（2）在反应瓶中加入138g甲醇，0.575g活性炭，11.5g丙酸睾酮粗品，升温回流脱色0.5h，抽滤，滤液浓缩至剩余17.25g甲醇，降温至0℃，搅拌析晶2h，过滤，抽干出料，65℃烘干至恒重，得到11.2g丙酸睾酮，纯度为99.8%；

（3）在反应瓶中加入1170g废酸水，加入60g碳酸钠调节pH值为9，加入1.0g活性炭，搅拌均匀，抽滤除去活性炭，滤液浓缩至剩余175g水，降温至15℃，析晶10h，抽滤，抽干出料，得到90g丙酸钠。

本说明书中未作详细说明之处，为本领域公知的技术。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。