阅读说明：本技术 一种医用材料及在其表面制备抗凝血涂层的方法 (Medical material and method for preparing anticoagulant coating on surface of medical material ) 是由 陆威 康亚红 冯德军 白维刚 张国艺 姜洪焱 罗七一 于 2019-10-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种医用材料及在其表面制备抗凝血涂层的方法,包括如下步骤：S1：在所述医用材料表面接枝叠氮化合物,使所述医用材料的表面具有氨基敏感位点；S2：在所述步骤S1得到的医用材料表面接枝多聚氨基类化合物,使所述医用材料的表面具有包含多个氨基的伸长链；S3：在所述步骤S2得到的医用材料表面接枝肝素,使所述医用材料的表面具有抗凝血涂层。本发明方法操作步骤简单、用料少且安全、生物相容性好；得到的医用材料抗凝血活性高且长期稳定。(The invention discloses a medical material and a method for preparing an anticoagulant coating on the surface of the medical material, which comprises the following steps: s1: grafting an azide compound on the surface of the medical material to enable the surface of the medical material to have amino sensitive sites; s2: grafting a polyamino compound on the surface of the medical material obtained in the step S1 to make the surface of the medical material have an extended chain containing a plurality of amino groups; s3: and (4) grafting heparin on the surface of the medical material obtained in the step (S2) to enable the surface of the medical material to be provided with an anticoagulant coating. The method has simple operation steps, less materials, safety and good biocompatibility; the obtained medical material has high anticoagulation activity and long-term stability.)

一种医用材料及在其表面制备抗凝血涂层的方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，尤其涉及一种医用材料及在其表面制备抗凝血涂层的方法。

背景技术

医疗器械产品，例如血管支架、体外血液循环泵、静脉留置管、人工血管等，在临床上应用时很容易激发血液凝集机制并形成血栓，严重影响器械的使用安全性。开发简易、高效的医用材料表面肝素涂层技术，促进医用材料的血液相容性和抗凝血性能，可以很大程度上减少医疗产品血栓的发生，从而保障治疗效果。目前，医用材料的肝素抗凝涂层技术，正在得到越发广泛的开发和应用。

O.Larm等报道了对材料表面进行强酸氧化，形成可进行接枝的活性基团，并通过多步处理最终将肝素分子以共价键形式接枝到材料表面上去。这是目前应用较为广泛,且抗凝活性、长期稳定性等都比较良好的肝素涂层方法。但是该方法需要用到强氧化性溶液，很容易造成医用材料表面结构的极大破坏，对环境和操作人员的要求也较高。另外，适用该方法的医用材料非常有限，例如聚四氟乙烯、聚丙烯等材料比较难以获得满意效果。除了该方法，还有报道通过多层堆积、离子键静电吸附、等离子体处理、光化学接枝等处理方法，但都存在各种缺点，例如过程较为复杂，难以推广应用化或者抗凝活性不稳定等，很难满足工艺产品化的使用要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种医用材料及在其表面制备抗凝血涂层的方法，该方法操作步骤简单、用料少且安全、生物相容性好；得到的医用材料抗凝血活性高且长期稳定。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种在医用材料表面制备抗凝血涂层的方法，包括如下步骤：S1：在所述医用材料表面接枝叠氮化合物，使所述医用材料的表面具有氨基敏感位点；S2：在所述步骤S1得到的医用材料表面接枝多氨基类化合物，使所述医用材料的表面具有包含多个氨基的伸长链；S3：在所述步骤S2得到的医用材料表面接枝肝素，使所述医用材料的表面具有抗凝血涂层。

优选地，所述步骤S1包括：将质量百分比浓度为0.1％-10％的叠氮化合物溶液涂覆在所述医用材料表面；将涂覆后的所述医用材料置于紫外光、x射线或γ射线中照射1-60分钟，使所述医用材料表面接枝所述叠氮化合物。

优选地，所述叠氮化合物包含电负性基团。

优选地，所述电负性基团为羧基、磺酸基、亚磺酸基、磷酸基或硫醇基中的至少一种。

优选地，所述叠氮化合物为叠氮己酸、叠氮丙酸、叠氮基苯甲酸、叠氮基苯磺酸、叠氮基乙醇或叠氮基磺酸中的至少一种。

优选地，所述步骤S2包括：将所述步骤S1得到的医用材料浸没在质量百分比浓度为0.01％-0.1％的多氨基类化合物溶液中，在20-40℃温度下搅拌10-60分钟后取出冲洗。

优选地，所述多氨基类化合物为聚乙烯亚胺、三亚乙基四胺、四乙烯五胺、二乙烯三胺或多乙烯多胺。

优选地，所述步骤S3包括：将所述步骤S2得到的医用材料浸没在0.1-0.4mg/mL的肝素溶液中搅拌反应，反应完成后取出冲洗并干燥。

优选地，所述搅拌反应的温度为40-55℃，搅拌反应的时间为1-4小时。

本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种医用材料，所述医用材料的表面具有抗凝血涂层，所述抗凝血涂层由上述的方法制备形成。

本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的医用材料及在其表面制备抗凝血涂层的方法，既具有光化学技术的优点：适用性广，处理过程不使用烈性试剂，对医用材料表面破坏小且环保节能；又避免了光化学抗凝血涂层接枝法的不足：选用价格低廉、商品化的常规叠氮化物和多氨基类化合物取代全合成制备光敏基修饰生物大分子，且仅需要简单的光照、浸泡、水洗、干燥等步骤处理，可操作性强，易于应用推广；且该方法用料简单安全、生物相容性好。本发明可实现肝素完全共价连接到医用材料表面，长期稳定性好，且选用的多氨基类化合物具有良好的分子链伸展性能，可进一步促进肝素分子链在微观分子结构上向外延伸及抗凝活性位点的有效暴露，从而保持高效的抗凝血活性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

本发明提供一种在医用材料表面制备抗凝血涂层的方法，主要包括如下步骤：

步骤S1：在所述医用材料表面接枝叠氮化合物，使所述医用材料的表面具有氨基敏感位点，所述氨基敏感位点是指与氨基进行化学连接的活性基团。

所述叠氮化合物包括叠氮基团，在光照条件下，所述叠氮基团与所述医用材料表面共价连接，从而使所述医用材料表面接枝所述叠氮化合物。

所述叠氮化合物还包括电负性基团，所述医用材料表面接枝所述叠氮化合物后，所述电负性基团提供所述氨基敏感位点。所述电负性基团可以为羧基、磺酸基、亚磺酸基、磷酸基、硫醇基类叠氮化物中的至少一种。

所述叠氮化合物可以为叠氮己酸、叠氮丙酸、叠氮基苯甲酸、叠氮基苯磺酸、叠氮基乙醇、叠氮基磺酸中的至少一种等。本发明中的叠氮化合物还可以为包括叠氮基团和电负性基团的其他叠氮化合物。

在一些实施方式中，配置质量百分比浓度为0.1％-10％的叠氮化合物溶液，并将所述叠氮化合物溶液涂覆到所述医用材料表面，可将医用材料浸泡在所述叠氮化合物的溶液中的方式进行涂覆。然后将所述涂覆后的医用材料置于高能射线中照射1-60分钟，使所述医用材料表面接枝所述叠氮化合物，照射完成后用纯化水将所述医用材料冲洗干净。所述高能射线可以为紫外光、x射线、γ射线等中的至少一种。在本发明的其他实施方式中，还可以采用提拉、刷涂等方式将所述叠氮化合物溶液涂覆到所述医用材料表面。步骤S2：在所述步骤S1得到的医用材料表面接枝多氨基类化合物，使所述医学材料的表面具有包含多个氨基的伸长链。

配制质量百分比浓度为0.01％-0.1％的多氨基类化合物溶液，将所述步骤S1得到的医用材料浸没在所述多氨基类化合物溶液中，在20-40℃温度下搅拌10-60分钟后取出所述医用材料，然后用纯化水将所述医用材料冲洗干净。所述多氨基类化合物可以为聚乙烯亚胺、三亚乙基四胺、四乙烯五胺、二乙烯三胺或多乙烯多胺等中的至少一种。

所述多氨基类化合物作为桥接分子，利用其分子链中众多带正电的氨基，实现一端与医用材料表面上的氨基敏感位点连接，另一端与步骤S3中肝素分子上的醇基、醛基、羧基等活性基团进行化学连接，从而将肝素接枝到医用材料表面。

步骤S3：在所述步骤S2制得的医用材料表面接枝肝素，使得所述医用材料的表面具有抗凝血涂层。

配制0.1-0.4mg/mL的肝素溶液,并将所述步骤S2制得的医用材料浸没在所述肝素溶液中，设置反应温度为40-55℃，搅拌1-4小时；然后取出所述医用材料用纯化水冲洗干净并干燥，使所述医用材料表面成功接枝上无数互相缠绕悬浮的肝素活性分子；得到表面具有抗凝血涂层的医用材料。

实施例1

本实施例以外径8mm，内径6mm的聚氯乙烯管材内外表面制备肝素涂层的方法为例。

首先，将聚氯乙烯管材表面用质量百分比浓度为1％的叠氮基己酸浸泡后取出，置于365nm紫外光源下照射60min，照射完成后用纯化水将聚氯乙烯管材冲洗干净，制得表面具有氨基敏感位点的聚氯乙烯管材。

接着，配制质量百分比浓度为0.01％的四乙烯五胺水溶液100mL，将上述接枝叠氮基己酸后的聚氯乙烯管材浸没在四乙烯五胺水溶液中，25℃下浸泡并搅拌处理60min，浸泡完成取出后用纯化水将聚氯乙烯管材冲洗干净，制得表面带有氨基伸长链的聚氯乙烯管材。

最后，配置100mL0.1mg/mL的肝素溶液,将上述接枝四乙烯五胺后的聚氯乙烯管材浸泡在肝素溶液中，在50℃下搅拌反应2h，反应完成后取出聚氯乙烯管材用纯化水冲洗干净，并干燥，制得表面带有肝素涂层的聚氯乙烯管材。

将纯血浆空白组、涂层组管材、对照组进行血浆凝血时间测试，所述涂层组管材即为本实施例制备的表面带有肝素涂层的聚氯乙烯管材，所述对照组为不带抗凝血涂层的聚氯乙烯管材。通过测试血浆凝血时间，纯血浆空白组凝血时间是2.5min，而涂层组管材的平均凝血时间是24h以上，对照组平均凝血时间是2min。经过30d模拟人体环境处理后，该涂层组管材的平均凝血时间仍然是24h以上。从而表明，该本实施例工艺处理后的聚氯乙烯管材表面接有致密肝素分子链，且抗凝血活性和长期稳定性优异。

实施例2

本实施例以厚0.2mm聚乙烯薄膜表面制备肝素涂层的方法为例。

首先，配制质量百分比浓度为2％的叠氮基乙酸溶液50mL，聚乙烯薄膜用叠氮基乙酸溶液浸泡后取出，在254nm紫外光源下照射20分钟，照射完成后用纯化水将聚乙烯薄膜冲洗干净，制得表面具有氨基敏感位点的聚乙烯薄膜。

接着，配置0.01％质量浓度聚乙烯亚胺水溶液50mL，将上述接枝叠氮基乙酸后的聚乙烯薄膜浸没在聚乙烯亚胺水溶液中，30℃下浸泡并搅拌30分钟，浸泡完成后取出，用纯化水将聚乙烯薄膜冲洗干净，制得表面带有氨基伸长链的聚乙烯薄膜。

最后，配置50mL0.1mg/mL的肝素溶液,将上述接枝聚乙烯亚胺后的聚乙烯薄膜浸泡在肝素溶液中，在45℃搅拌反应2h，反应完成后取出聚乙烯薄膜，用纯化水冲洗干净，并干燥，制得表面带有肝素涂层的聚乙烯薄膜。

将纯血浆空白组、涂层组样品薄膜、对照组进行血浆凝血时间测试，所述涂层组样品薄膜即为本实施例制备的表面带有肝素涂层的聚乙烯薄膜，所述对照组为不带抗凝血涂层的聚乙烯薄膜。通过测试血浆凝血时间，纯血浆空白组凝血时间是2.5min，而涂层组样品薄膜的平均凝血时间是24h以上，对照组平均凝血时间是2min。经过30d模拟人体环境处理后，该涂层组样品薄膜的平均凝血时间仍然是24h以上。从而表明，该工艺处理后聚乙烯薄膜表面接有致密肝素分子链，且抗凝血活性和长期稳定性优异。

因此，为了有效提升医用材料表面的抗凝血活性，本发明通过光照共价接枝肝素的方法在医用材料的表面制备抗凝血涂层，既具有光化学技术的优点：适用性广，处理过程不使用烈性试剂，对材料表面破坏小且环保节能；又避免了光化学抗凝涂层接枝法的不足：选用价格低廉、商品化的常规叠氮化物和多氨基类化合物取代全合成制备光敏基修饰生物大分子，并仅需要简单的光照、浸泡、水洗、干燥等步骤处理，可操作性强，易于应用推广；且该方法用料简单安全、生物相容性好。本发明可实现肝素完全共价连接到医用材料表面，长期稳定性好，且选用的多氨基类化合物具有良好的分子链伸展性能，可进一步促进肝素活性位点的暴露和抗凝血活性的发挥。

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。