阅读说明：本技术 一种吸入用小儿止咳溶液制剂及其制备方法 (A kind of sucking child cough pharmaceutical solutions and preparation method thereof ) 是由 张保献 胡杰 王志华 于 2018-05-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种吸入用小儿止咳溶液制剂及其制备方法,属于制剂学领域。一种吸入用小儿止咳溶液制剂,所述溶液制剂包括：(1)甘草有效成分、桔梗有效成分、橙皮酊、氯化铵；(2)等渗剂及溶剂；其中,吸入用小儿止咳溶液制剂中的甘草有效成分由甘草流浸膏超滤得到；所述桔梗有效成分由桔梗流浸膏超滤得到。本发明提供的吸入用小儿止咳溶液制剂,通过雾化器快速形成气溶胶,起效快,不含防腐剂,可不含糖类或糖类含量显著降低,避免首过效应和胃肠道降解,且提高了病灶部位药物浓度,减少给药剂量,降低药物在其他组织中的分布,降低药物副作用,小儿使用更加安全。(The present invention relates to a kind of sucking child cough pharmaceutical solutions and preparation method thereof, belong to galenic pharmacy field.A kind of sucking child cough pharmaceutical solutions, the pharmaceutical solutions include: (1) effective liquorice, campanulaceae effective component, orange peel tincture, ammonium chloride；(2) isotonic agent and solvent；Wherein, sucking is obtained with the effective liquorice in child cough pharmaceutical solutions by liquid extract of liquorice ultrafiltration；The campanulaceae effective component is obtained by Platycodon glaucus fluidextract ultrafiltration.Sucking child cough pharmaceutical solutions provided by the invention, aerosol is quickly formed by atomizer, it is rapid-action, preservative is free of, can be free of carbohydrate or contents of saccharide significantly reduces, avoid first pass effect stomach function regulating intestinal degradation, and lesions position drug concentration is improved, dosage is reduced, distribution of the drug in its hetero-organization is reduced, drug side-effect is reduced, children's use is safer.)

一种吸入用小儿止咳溶液制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种吸入用小儿止咳溶液制剂及其制备方法，属于制剂学领域。

背景技术

小儿止咳糖浆是一种经典中成药，具有祛痰、镇咳等作用，用于小儿感冒引起的咳嗽，在《中国药典》2015版有记载。

小儿止咳处方由甘草流浸膏、桔梗流浸膏、氯化铵、橙皮酊共四味药组成。处方中甘草清热解毒、祛痰止咳、调和诸药；桔梗宣肺、利咽祛痰；橙皮酊健脾和胃、行气宽中、降逆化痰；氯化铵化痰、祛痰。甘草味甘性平，功能祛痰止咳，益气补中，用于小儿咳嗽，为君药；桔梗辛苦平，归肺经，功能宣肺化痰利咽，为臣药；辅以橙皮酊、氯化铵，中西药结合，增强疗效。小儿临床应用近30年，为OTC甲类品种，安全性和有效性均早已得到了临床的认同。

目前利用小儿止咳处方上市的剂型只有糖浆剂，专利申请文件CN101574425A、CN105497221A也公开了颗粒剂及其制备方法。然而，上市的糖浆剂和文献公开的颗粒剂存在如下缺陷：

1、上市的糖浆剂中含有防腐剂苯甲酸钠，有文献报告苯甲酸钠影响药物的吸收，会带来一些不良反应，如呕吐、高血糖症、低血钾症、惊厥和精神损害，甚至有少数人对苯甲酸钠过敏，还有健康机构发现这种防腐剂可能加深或诱发儿童极度活跃；

2、上市糖浆剂为大剂量包装，多次开盖造成糖浆剂的二次污染；

3、上市糖浆剂和文献公开的颗粒剂均添加糖类，糖浆剂含糖量过高，口干甜腻，颗粒剂添加蔗糖、糊精等食品添加剂，造成儿童摄入糖分过量、消化不良等影响儿童生长发育；

4、糖浆剂和颗粒剂均为口服，剂量较大，需要通过肝脏的首过效应，进入循环系统作用与病患部位，起效较慢，一定程度上限制了患者的用药。

吸入制剂是借助抛射剂、压缩空气或特殊装置将药物分散成雾状，形成药物气溶胶，使药物直接到达作用部位。目前上市的吸入剂型有干粉吸入、气雾剂及吸入溶液。干粉吸入需要借助特殊复杂的装置，而复杂的结构导致了装置生产成本的提高，不利于普及患者对吸入装置的顺应性、使用频率以及干粉传递技术都影响着疾病的有效控制。气雾剂需耐压容器和阀门系统，成本较高，需要冷却和灌装的机械设备，制备操作均较麻烦，气雾剂具有一定的内压，遇热或受撞击后易发生***，同时借抛射剂的蒸气压的压强而工作，可因抛射剂的渗漏而失效。

而雾化吸入溶液制剂作为呼吸道或肺部给药制剂，可以直接作用于病患部位，可提高呼吸道或肺部的给药浓度，起效快，且该制剂避免了肝脏的首过效应，减少药物的给药剂量，提高药物生物利用度，并降低药物在其他组织的分布，减少副作用，具有吸入给药刺激小、使用方便、患者顺应性好、毒副作用小、适用于长期治疗等优点，世界卫生组织已推荐其为哮喘、祛痰、气管炎、支气管炎、肺炎、慢阻肺等呼吸道疾病的首选疗法。目前雾化吸入用溶液制剂上市的产品相对较少，主要为进口产品。临床上以注射液应用雾化吸入的情况较多，但说明书中没有规范的使用方法，在使用方面存在安全隐患。

吸入用小儿止咳溶液在祛痰、镇咳等方面，预计将有很好的疗效。现有技术中不存在吸入用小儿止咳溶液专用制剂，将会具备良好的市场前景。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种安全、有效、质量优异的吸入用小儿止咳溶液制剂；本发明还提供了该制剂的制备方法。

本发明的目的之一是提供一种生物利用度高、直接作用于病灶部位、起效快、更安全有效的吸入用小儿止咳溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：

一种吸入用小儿止咳溶液制剂，所述溶液制剂包括：

(1)甘草有效成分、桔梗有效成分、橙皮酊、氯化铵；

(2)等渗剂及溶剂；

其中，吸入用小儿止咳溶液制剂中的甘草有效成分由甘草流浸膏超滤得到；所述桔梗有效成分由桔梗流浸膏超滤得到。

本发明所述吸入用小儿止咳溶液制剂，所述每升溶液制剂中使用甘草流浸膏37.5-187.5ml、桔梗流浸膏7.5-37.5ml、橙皮酊5-25ml，氯化铵2.5-12.5g。

进一步地，作为一种优选的实施方式，所述甘草流浸膏的用量为62-182ml、桔梗流浸膏用量为12.5-36ml、橙皮酊用量为8.5-24ml，氯化铵用量为4-12g；优选的，所述甘草流浸膏的用量为94.5-175ml、桔梗流浸膏用量为23.5-34.5ml、橙皮酊用量为16.5-22.5ml，氯化铵用量为8-11g；更优选的，所述甘草流浸膏的用量为145-165ml、桔梗流浸膏用量为28-32ml、橙皮酊用量为18.5-21.5ml，氯化铵用量为9.5-10.5g。

进一步地，本发明所述的吸入用小儿止咳溶液制剂中，所述溶剂为纯化水、注射用水或无菌注射用水。

进一步地，本发明所述的吸入用小儿止咳溶液制剂中，所述等渗剂是指无机盐类等渗剂或糖类等渗剂，优选为无机盐类等渗剂。所述无机盐类等渗剂为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种，优选为氯化钠；所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种，优选为葡萄糖。

进一步地，本发明所述的吸入用小儿止咳溶液制剂中，每个制剂单位中含无机盐类等渗剂的量为0.15％-0.7％，优选0.2％-0.5％，更优选0.35％-0.5％。所述吸入用小儿止咳溶液制剂的每个制剂单位中含糖类等渗剂的量为1％-10％，优选2％-8％，更优选2％-6.5％。

进一步地，本发明所述吸入用小儿止咳溶液制剂中还包含助溶剂。所述助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、司盘或聚山梨酯中的一种或多种，优选聚山梨酯或乙醇；更优选聚山梨酯80。

进一步地，所述助溶剂在制剂中的用量为0.005-0.02％，优选为0.01-0.02％。由于中药有效成分溶解性差，本发明通过对助溶剂的种类及用量进行选择，可以有效消除小儿止咳溶液制剂中的浑浊或乳光，使药液澄明，提高中药的有效成分在溶剂中的溶解性。

进一步地，本发明所述的吸入用小儿止咳溶液制剂的pH值优选3.0-7.5，更优选的为4-6，最优选为5-6。pH调节剂优选为常用无机酸或无机碱；所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中的一种或多种，优选盐酸和氢氧化钠。

本发明中，将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，使吸入小儿止咳溶液以雾化形式直接吸入呼吸系统，直接作用于呼吸道病灶部位，起效快，减少药物的毒副作用，更安全有效。

本发明的目的之二在于提供一种吸入用小儿止咳溶液的制备方法，所述方法包括：

(1)按照处方比例称取原料甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵；

(2)取甘草流浸膏，加水1-4倍，搅匀后静置24h以上，滤过，超滤得甘草有效成分；

(3)取桔梗流浸膏，加水1-4倍，搅匀后静置24h以上，滤过，超滤得桔梗有效成分；

(4)将甘草有效成分和桔梗有效成分混合，搅匀后静置24h以上，滤过，加0.1-0.5％活性炭煮沸10-60min，放冷后过滤，加入氯化铵、橙皮酊、助溶剂，搅匀后滤过、超滤，调节pH值3.0-7.5，加等渗剂，溶解，滤过，灌封，即得。

进一步地，作为一种优选的实施方式，所述步骤(2)中，每次加水2-3倍，每次静置48h以上。

进一步地，作为一种优选的实施方式，所述步骤(3)中，每次加水2-3倍，每次静置48h以上。

进一步地，作为一种优选的实施方式，所述步骤(4)中，每次静置48h以上，加0.1-0.5％活性炭煮沸10-30min，调节pH值优选4-6，最优选为5-6。

进一步地，作为一种优选的实施方式，所述步骤(4)中，所述橙皮酊可以先加入到含有助溶剂的水溶液中完全溶解后，然后再与其它成分混合。

本发明所述的吸入用小儿止咳溶液制剂具有祛痰、镇咳之功效，可用于祛痰、止咳等。因此，本发明的目的之三在于提供一种吸入用小儿止咳溶液制剂在制备治疗呼吸道疾病的药物中的作用，所述呼吸道疾病包括但不限于痰多、咳喘等。

与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

1、本发明提供的吸入用小儿止咳溶液制剂，通过雾化器快速形成气溶胶，形成的气溶胶可以直接快速作用于病患处，且作用于患处的药物可快速被吸收起效，局部病灶的药物浓度高，减少了药物在其他组织器官的分布，起效快；

2、本发明提供的吸入用小儿止咳溶液制剂，不含防腐剂，可不含糖类或糖类含量显著降低，较原剂型相比，无毒副作用；同时避免首过效应和胃肠道降解，且提高了病灶部位药物浓度，减少给药剂量，降低药物在其他组织中的分布，降低药物副作用，小儿使用更加安全；

3、本发明制备的溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，而且本发明制备的溶液制剂是专为雾化吸入用患者设计，与雾化器配套使用，使用过程便捷。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。

实施例1

按照处方比例称取原料甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵；取甘草流浸膏，加水3倍，搅匀后静置24h，滤过，超滤得甘草有效成分；取桔梗流浸膏，加水3倍，搅匀后静置24h，滤过，超滤得桔梗有效成分；将甘草有效成分和桔梗有效成分混合，搅匀后静置24h，滤过，加0.1-0.5％活性炭煮沸40min，放冷后过滤，加入氯化铵、橙皮酊、适量聚山梨酯80，搅匀后滤过、超滤，加入氢氧化钠调节pH值至5.5，加氯化钠调至等渗溶液，溶解，滤过，灌封，即得。

实施例2

按照处方比例称取原料甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵；取甘草流浸膏，加水2倍，搅匀后静置24h，滤过，超滤得甘草有效成分；取桔梗流浸膏，加水2倍，搅匀后静置24h，滤过，超滤得桔梗有效成分；将甘草有效成分和桔梗有效成分混合，搅匀后静置24h，滤过，加0.1-0.5％活性炭煮沸40min，放冷后过滤，加入氯化铵、橙皮酊、适量聚山梨酯80，搅匀后滤过、超滤，加入氢氧化钠调节pH值至6，加氯化钠调至等渗溶液，溶解，滤过，灌封，即得。

实施例3

按照处方比例称取原料甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵；取甘草流浸膏，加水2倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得甘草有效成分；取桔梗流浸膏，加水2倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得桔梗有效成分；将甘草有效成分和桔梗有效成分混合，搅匀后静置48h，滤过，加0.1-0.5％活性炭煮沸30min，放冷后过滤，加入氯化铵、橙皮酊、适量聚山梨酯80，搅匀后滤过、超滤，加入氢氧化钠调节pH值至5，加氯化钠调至等渗溶液，溶解，滤过，灌封，即得。

实施例4

按照处方比例称取原料甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵；取甘草流浸膏，加水3倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得甘草有效成分；取桔梗流浸膏，加水3倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得桔梗有效成分；将甘草有效成分和桔梗有效成分混合，搅匀后静置48h，滤过，加0.1-0.5％活性炭煮沸30min，放冷后过滤，加入氯化铵、橙皮酊、适量聚山梨酯80，搅匀后滤过、超滤，加入氢氧化钠调节pH值至5.5，加氯化钠调至等渗溶液，溶解，滤过，灌封，即得。

实施例5

按照处方比例称取原料甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵；取甘草流浸膏，加水3倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得甘草有效成分；取桔梗流浸膏，加水3倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得桔梗有效成分；将甘草有效成分和桔梗有效成分混合，搅匀后静置48h，滤过，加0.1-0.5％活性炭煮沸20min，放冷后过滤，加入氯化铵、橙皮酊、适量聚山梨酯80，搅匀后滤过、超滤，加氢氧化钠调节pH值至6，加氯化钠调至等渗溶液，溶解，滤过，灌封，即得。

实施例6

按照处方比例称取原料甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵；取甘草流浸膏，加水2倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得甘草有效成分；取桔梗流浸膏，加水2倍，搅匀后静置48h，滤过，超滤得桔梗有效成分；将甘草有效成分和桔梗有效成分混合，搅匀后静置48h，滤过，加0.1-0.5％活性炭煮沸20min，放冷后过滤，加入氯化铵、橙皮酊、适量聚山梨酯80，搅匀后滤过、超滤，加入氢氧化钠调节pH值至6，加氯化钠调至等渗溶液，溶解，滤过，灌封，即得。

以下试验例来说明本发明实施例制备得到的吸入用小儿止咳溶液制剂的安全性和药效。

试验例1镇咳实验

取18-22g昆明小鼠首先进行引咳预试验，剔除不合格小鼠后，取160只小鼠，雌雄各半，随机分8组，每组20只。第1-6组为雾化吸入药物组，通过雾化吸入将实施例1-6的吸入用小儿止咳溶液分别给予第1-6组小鼠，一组小鼠对应一个实施例吸入用溶液制剂，给药剂量均为20ml/kg；第7组为模型对照组，通过雾化吸入给予20ml/kg剂量的生理盐水；第8组为口服组，服用小儿止咳糖浆(贵州益佰制药股份有限公司)，服用剂量为20ml/kg。给药1h后，将上述各组小鼠分别放入1000ml钟罩内并注入0.2ml氨水引咳，记录咳嗽潜伏期(从注入氨水时间开始至发生咳嗽所需的时间)。1min后取出，记录2min内咳嗽次数(以腹肌收缩、张大嘴为准)，结果详见表1。

止咳率％＝(给药组咳嗽反应时间/模型对照组咳嗽反应时间)×100％

表1吸入用小儿止咳溶液制剂的镇咳作用试验结果

与模型组相比：*P＜0.05；**P＜0.01与口服组比较：^▼P<0.05，^▼▼P<0.01；

由表1可知，小儿止咳溶液吸入组相对于模型对照组和口服组，咳嗽潜伏期明显增长，止咳率明显上升，2min咳嗽次数明显减少。且雾化给药组效果优于口服液组

试验例2对小鼠气管段酚红排泌量的影响

取昆明小鼠80只，雌雄各半，体重18-22g；饲养于20-26℃SPF级动物饲养室内，自由饮食、饮水。随机分为8组，每组10只，分别为雾化药物吸入组(给药实施例1-6)、模型对照组、小儿止咳糖浆口服组(贵州益佰制药股份有限公司)。口服液和吸入溶液进行适当的当量换算。模型对照组雾化吸入给药等体积生理盐水，口服液组为0.2ml/10g，雾化给药实施例1-6组给药剂量为0.2ml/10g。每日给药1次，连续2天，第3天给药前禁食不禁水，末次给药30min后，腹腔注射5％的酚红溶液(0.1ml/10g)，注射酚红30min后将小鼠安乐死，仰卧位固定，暴露气管，剥离气管周围组织，剪下自甲状软骨至气管分支处的一段等长气管，加入5ml5％碳酸氢钠溶液，放入离心管中，离心5min后，取上清液，用分光光度计于波长546nm测OD值，结果见表2。

表2口服给药组和雾化给药组对小鼠气管段酚红排泌量的影响

注：与模型对照组比较^*P<0.05，^**P<0.01；与口服组比较：^▼P<0.05，^▼▼P<0.01；

结果：实验数据表明与口服液给药组相比，本发明的小儿吸入用止咳溶液制剂可以显著增加小鼠气管段酚红排泌量，表明本发明的雾化溶液制剂祛痰效果更明显，效果更优于小儿止咳糖浆口服组。