阅读说明：本技术 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法 (A kind of preparation method of Rui Weina new intermediate and preparation method thereof and Rui Weinaxin ) 是由 甄宜战 周化印 赵显栋 高超 陈敬金 张志强 于 2019-08-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种药物合成领域,具体涉及一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ),也涉及该中间体(Ⅱ)的制备方法及利用此中间体(Ⅱ)制备式(I)瑞维那新的方法。中间体(Ⅱ)由化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)进行酰胺反应制得。由中间体(Ⅱ)再进行取代反应可以得到瑞维那新。本发明的合成路线条件温和,转化率、选择性高,反应收率、反应效率高,能耗低,后处理方便,反应操作简便,更适合工业化生产。(The present invention relates to a kind of pharmaceutical synthesis fields, more particularly to a kind of Rui Weinaxin key intermediate (II), also it is related to the preparation method of the intermediate (II) and the method using this intermediate (II) preparation formula (I) Rui Weinaxin.Intermediate (II) carries out amide with compound (V) by compound (IV) and reacts obtained.The available Rui Weinaxin of substitution reaction is carried out by intermediate (II) again.Synthetic route mild condition of the invention, conversion ratio, selectivity are high, and reaction yield, reaction efficiency are high, and low energy consumption, convenient post-treatment, and operation is easy, is more suitable for industrialized production.)

一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域。本发明公开了一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)及其制备方法和利用此中间体制备瑞维那新的方法。

背景技术

瑞维那新是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国FDA提交瑞维那新用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。

瑞维那新的化学名为：1-(2-{4-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基}乙基)哌啶-4-基N-({1,1'-联苯}-2-基)氨基甲酸，其化学结构式如式(I)所示：

CN1930125A中公开了式(I)化合物的制备方法，

该路线中以二氯甲烷为溶剂，以EDC为缩合剂，先由化合物(8)和(9)中进行酰胺反应得到化合物(10)，再与化合物(11)发生还原胺化反应得到式(I)化合物。

本反应主要的缺点是：反应时间长，收率较低，且工艺稳定性差难以放大规模。

CN102958916A公开了合成式(I)化合物的优化路线，该路线中化合物(8)在惰性溶剂2-甲基四氢呋喃中在胺-羧酸耦合剂(DMTMM)存在下进行酰胺反应得到化合物物(10)，再与化合物(11)发生还原胺化反应得到式(I)化合物。

本反应主要的缺点是：反应溶剂和缩合剂价格较高，提高了反应成本且不适合工业化生产，反应操作繁琐，反应效率低，反应时间长，大大降低了操作效率。

综上所述，现有技术存在的弊端为反应操作复杂，收率极低，能耗高，生产周期长，环保压力大，成本大大提升，工艺存在重大缺陷，不适合工业化生产。瑞维那新的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。

发明内容

为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)及其制备方法，也提供了一种利用此中间体的具有收率高、操作方便、适合工业化生产优点的式(I)瑞维那新制备方法。

本发明提供了一种式(Ⅱ)化合物或其盐，结构式为：

X代表氯、溴或碘。

本发明还提供了一种式(II)化合物的制备方法，所述方法包括将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物在碱性条件下溶于有机溶剂中进行酰胺反应：

所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉中的一种或几种。

所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。

所述的式(IV)化合物与式(V)化合物摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1～1.2)。

所述的碱与式(IV)化合物的摩尔比为(1～3)：1，优选为(1～2)：1。

所述的式(IV)化合物与式(V)化合物的反应温度为0～5℃。

所述的式(IV)化合物与式(V)化合物的反应时间为1～3小时。

进一步的，

本发明还提供了一种式(I)化合物瑞维那新的制备方法，包括：将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)和碱依次加入有机溶剂中，缩合反应得到式(I)化合物。

所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉中的一种或几种。

所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

所述的式(II)化合物与式(III)化合物摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1～1.2)。

所述的碱与式(II)化合物的摩尔比为(1～3)：1，优选为(1～1.5)：1。

所述的式(II)化合物与式(III)化合物反应温度为25～80℃。

所述的式(II)化合物与式(III)化合物反应时间为2～10小时。

本发明的有益效果为：

(1)本发明中反应转化率、选择性高，极大提高了反应收率，降低成本；

(2)本发明中反应效率高，能耗低，反应操作简便；

(3)本发明合成路线条件温和，后处理方便，更适合工业化生产。

本发明中所涉及的试剂、物料均来自市售。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。

下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。

实施例1：1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯的合成

将对氯甲基苯甲酸(5.4g，31.1mmol)加至50ml二氯甲烷中，室温搅拌下滴加草酰氯(5.8g，45.3mmol)，加毕，室温搅拌反应1h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)原料反应完全。反应液旋干，得到对氯甲基苯甲酰氯备用。

将式(IV)化合物(10g，28.3mmol)、三乙胺(4.6g，45.3mmol)加至50ml二氯甲烷中，降温至0℃，加以上获得的对氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液50ml，加毕，控温0～5℃反应2h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料反应完全。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物15.1g，将该油状物通过快速吸附柱纯化得1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯13.0g，收率：91％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.21(13H，m)，4.39(1H，m)，4.04(2H，m)，3.53-3.40(5H,m),2.89-2.73(6H,m),1.72-1.62(4H,m)。

实施例2:1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯的合成

将对氯甲基苯甲酸(4.8g，28.3mmol)加至50ml甲苯中，室温搅拌下滴加草酰氯(5.8g，45.3mmol)，加毕，室温搅拌反应1h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)原料反应完全。反应液旋干，得到对氯甲基苯甲酰氯备用。

将式(IV)化合物(10g，28.3mmol)、N-甲基吗啉(2.9g，28.3mmol)加至50ml二氯甲烷中，降温至0℃，加以上获得的对氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液50ml，加毕，控温0～5℃反应3h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料少量剩余。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物14g，将该油状物通过快速吸附柱纯化得1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯11.6g，收率：81％。

实施例3：1-[2-[4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯的合成

将对溴甲基苯甲酸(12.2g，56.6mmol)加至100ml四氢呋喃中，室温搅拌下滴加草酰氯(10.8g，84.9mmol)，加毕，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，原料反应完全。反应液旋干，得到对溴甲基苯甲酰氯，备用。

将式(IV)化合物(10g，28.3mmol)、二异丙基乙胺(11.0g，84.9mmol)加至50ml四氢呋喃中，降温至0℃，滴加以上获得的对溴甲基苯甲酰氯的四氢呋喃中溶液50ml，加毕，控温0～5℃反应1h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料反应完全。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物16.7g，将该油状物通过快速吸附柱纯化得1-[2-[4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯12.8g，收率：82％。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.21(13H，m)，4.39(1H，m)，4.04(2H，m)，3.53-3.40(5H,m),2.89-2.73(6H,m),1.72-1.62(4H,m)。

实施例4：瑞维那新的合成

将1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯(8.0g，15.8mmol)、式(III)化合物(2.4g，19.0mmol)、碳酸钾(3.3g，23.7mmol)加至DMF 80ml中，室温搅拌反应10h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用1N盐酸调pH 2-3，分相，水相用饱和碳酸钠调pH 9-10，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物，将该油状物加至甲苯中，升温至全溶，降温析晶，抽滤，得瑞维那新7.9g，收率：83.3％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.29(13H，m)，7.21(1H,s),6.72(1H,s)，4.39(1H，m)，3.51-3.17(6H,m),2.93-2.35(11H,m),1.63-1.59(4H,m),1.59-1.53(4H，m)。

实施例5：瑞维那新的合成

将1-[2-[4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯(8.0g，14.5mmol)、式(III)化合物(3.7g，29.0mmol)、氢氧化钠(1.74g，43.5mmol)加至DMSO 80ml中，升温至80℃反应2h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)，原料反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用1N盐酸调pH 2-3，分相，水相用饱和碳酸钠调pH 9-10，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物，将该油状物加至甲苯中，升温至全溶，降温析晶，抽滤，得瑞维那新6.6g，收率：76％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.29(13H，m)，7.21(1H,s),6.72(1H,s)，4.39(1H，m)，3.51-3.17(6H,m),2.93-2.35(11H,m),1.63-1.59(4H,m),1.59-1.53(4H，m)。

实施例6：瑞维那新的合成

将1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯(8.0g，15.8mmol)、式(III)化合物(2.0g，15.8mmol)、二异丙基乙胺(2.0g，15.8mmol)加至乙腈80ml中，升温至50℃反应10h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料基本反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用1N盐酸调pH 2-3，分相，水相用饱和碳酸钠调pH 9-10，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物，将该油状物加至甲苯中，升温至全溶，降温析晶，抽滤，得瑞维那新6.8g，收率：78％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.29(13H，m)，7.21(1H,s),6.72(1H,s)，4.39(1H，m)，3.51-3.17(6H,m),2.93-2.35(11H,m),1.63-1.59(4H,m),1.59-1.53(4H，m)。