发明内容

本发明的目的是想开发一款基于药食同源理论的、效果确切、安全性令人信服 的改善睡眠的组合物，以满足可以适合长期服用，治疗或者改善失眠症状需求。另 一方面，也希望能够开发改善学习记忆功能的组合物。

本发明的发明人经过深入研究，开发出一种以中医的清养理论为原则的安神助眠组合物，可用于保健食品、功能性食品或药品。本发明是采用药食同源的天然原 料进行配伍而成的组合物，具体为：

一种改善睡眠和改善记忆力的组合物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成，

鹿皮胶20～30份、栀子粉14～18份、干姜粉7～11份、甘草7～11份。

本发明的上述原料组成，与表1中常见中成药成分差别极大，其配方配伍是发明人根据中医的“清养”理论，不断摸索确定的偶方。

中医的“清”是指通过镇静助眠，祛除身体中影响睡眠的有害物质，以栀子作 为君药。

栀子，是茜草科植物栀子Gardenia jasminoides Ellis的成熟果实，果实成 熟时采摘，除去果柄及杂质，晒干或烘干。栀子的果实是传统中药，性味苦，寒，归 心、肺、三焦经。功效为泻火除烦、清热利湿、凉血解毒，属中华人民共和国卫生部 颁布的第l批药食两用资源，具有护肝、利胆、降压、镇静、止血、消肿等作用。在 中医临床常用于治疗黄疸型肝炎、扭挫伤、高血压、糖尿病等症。本发明人 发现，栀子作为本发明组合物主成分其能起到助眠的作用的原因，可解释为去除肝、 心、肾的热气，缓解烦躁、忧郁状态，从而能帮助浅眠人群改善睡眠中易醒情况， 根据中医理论，其特别适宜于情绪低落压力型失眠患者。

中医的“养”的原则，通过补血益气，滋润调理五脏为主，本发明中主要以鹿 皮胶为君药。

鹿皮胶以梅花鹿(Cervus nippon)或马鹿(Cervus elaphus)的皮为材料经熬 制加工练成，依据《北京市中药炮制规范》，鹿皮胶味咸，性温，归肝，肾经，主治 补气，涩虚精，强筋健骨，可用于身体瘦弱，腰酸耳鸣，头晕目眩，虚弱久咳，痰中 带血，虚喘气短，妇女经血不调，崩漏带下，其可以强筋健骨，对于身体虚弱，亚健 康有很好的滋补效果，而且性偏温，既能补阳又可滋补气血和止血。同时，鹿皮胶富 含多种氨基酸与微量元素，本身也是非常好的天然补品。本发明人发现鹿皮胶与栀 子合为偶方，作为本发明组合物主成分其能起到助眠的作用。

另外，本发明中，除以中医“清养”的理论为原则，以栀子与鹿皮胶为“君药”， 该两味药是本发明的核心药味。

发明人参考“清养”传统经典名方“黄连阿胶汤”、“栀子干姜汤”、“甘草泻心 汤”等几款汤药，以干姜、甘草进行配伍，从而增强疗效、扩大治疗范围、适应不 同类型的失眠患者，也有利于改善因为睡眠不足导致的记忆力减退。该配方中，

干姜:姜科植物姜Zingiber oj-jicinale Rosc.的干燥根茎。冬季采挖，除 去须根和泥沙，晒干或低温干燥。性热，味辛。归脾经、胃经、心经、肾经、肺经。 功效为温中散寒、回阳通脉、燥湿消痰。属温里药。

甘草：为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhizainflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。秋季采挖，趁 湿切去茎基、串条、枝杈、须根等，放干燥处风干。性平，味甘。归心经、胃经、 脾经、肺经。其能补脾益气、止咳祛痰、缓急定痛、调和药性。属补虚药下分类的 补气药。

干姜和甘草均能温中暖脾，益气和胃。

上述药物原料均为常见的中药，可以从市场上方便的获得。本发明组合物的原 料均为药食同源原料，药物之间的配伍也不存在“相恶、相反者”，因此与目前市面 上常见的中枢神经抑制类药物相比，几乎无副作用和不良反应；与传统的中药复方比 起来更加的温和、安全、适用范围广。

本发明的组合物的各原料药材的重量配比为鹿皮胶20～30份、栀子粉14～18份、干姜粉7～11份、甘草7～11份，进一步优选鹿皮胶23～30份、栀子粉14～17份、干 姜粉7～10份、甘草7～10份，更进一步优选鹿皮胶26～30份、栀子粉14～16份、干 姜粉8～10份、甘草8～10份。

作为典型的本发明的组合物的各原料配比,可举出鹿皮胶28份、栀子粉15份、 干姜粉9份、甘草9份的配方。

本发明的组合中，还可以添加其他中药助眠成分，例如酸枣仁、莲子、百合等， 但是这些并非必要。

本发明的改善睡眠和改善记忆的中药组合物，可以与现有的用于助眠、神经滋 养类的其他食品添加成分合用，例如可以与效果得到公认的选自γ-氨基丁酸 (GABA)、茶氨酸、酪蛋白酶解物、N-乙酰神经氨酸、维生素B6和磷脂酰丝氨酸中 的成分合用，但是不限于这些物质，还可以是其他的各种助眠物质。

公认的是，γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神 经传达物质，约30％的中枢神经突出部位以GABA为递质。足够多的GABA可以产生镇 静安神，放松神经的作用。L-色氨酸作为安神药，具有调节精神节律、改善睡眠， 这两种氨基酸被人们称为“甜睡氨基酸”。维生素B6则参与某些神经介质的合成， 是脑部功能正常所必需的物质，也是一种抗紧张的维生素。茶氨酸可阻断大脑兴奋 性神经递质-谷氨酸和其受体的结合，促进GABA分泌，起到舒缓神经、缓解焦虑、 镇静安神的作用，能加快入睡率，提高睡眠质量。N-乙酰神经氨酸促进大脑发育， 在大脑中起到调解神经节苷脂作用，实验证明其能改变大鼠的行为和提高其记忆力， 通过母乳喂养和奶粉喂养婴儿之间的比较，额叶皮层灰质的神经节苷脂蛋白与N-乙 酰神经氨酸结合的浓度分别为32％和22％，这表明N-乙酰神经氨酸能增加突触形成和 促使神经发育。酪蛋白酶解物含酪氨酸、精氨酸、色氨酸，其中的特殊的alpha-sl- 酪蛋白起到令人放松的作用，舒缓情绪，有着公认的助眠、消除焦虑的作用。磷脂 酰丝氨酸是细胞膜的活性物质，尤其存在于大脑细胞中，其功能主要是改善神经细 胞功能，调节神经脉冲的传导，增进大脑记忆功能，由于其具有很强的亲脂性，吸 收后能够迅速通过血脑屏障进入大脑，还能增加大脑皮层中的神经传递质乙酰胆碱 的产量，乙酰胆碱与思维、推理和注意力集中有关联，因此可以起到提高大脑机能, 集中注意力,改善记忆力的作用。

本发明中，出于提高效果、以及兼顾安全性的考虑，优选本发明的改善睡眠的 中药组合物配合选自γ-氨基丁酸、茶氨酸、酪蛋白酶解物、N-乙酰神经氨酸、维 生素B6和磷脂酰丝氨酸中的助眠成分中的至少一种，以获取更加优异的治疗、改善 失眠的作用。这里，γ-氨基丁酸、茶氨酸、L-色氨酸、维生素B6均为食品级安全 成分，也有公认的辅助睡眠的作用或者神经滋养作用，没有副作用，因此优选与本 发明的组合物配合使用，从而使得组合物整体满足食品级安全要求，可以长期使用。

本发明中，本发明的上述组合物为主要的成分，优选加入上述其他助眠成分为 辅助成分。

本发明的组合物的原料药材都是可直接食用的食品，可以直接将原料研磨成粉末用于食用，但是优选通过加工得到更方便食用的提取物。本发明组合的提取物的 制备方法没有特别的限制，可使用公知的方法，例如，可以将上述重量配比的原料 通过粉碎直接用于食用，也可以经过水提取/乙醇提取并干燥后使用其提取物。当 然也可以用溶解性更好的有机溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等提取，但是 出于有机溶剂残留导致的食品安全问题而并不优选。

作为本发明优选的制备方法，优选将上述重量配比的原料用水煎制之后得到水煎液，再浓缩得到提取物浸膏作为本发明的中药组合物。典型的本发明的中药组合 物的制备方法可以为，取栀子粉14～18份、干姜粉7～11份、甘草7～11份，加 入按重量计为6～8倍量的水在80～100℃水温下蒸煮0.5～3小时，重复蒸煮多次 (例如2～4次)，合并蒸煮液，过滤、浓缩、干燥，并将其与鹿皮胶20～30份混 合均匀，得到本发明的中药组合物的浸膏。这里的干燥可以使用任何常规的方法， 从尽量不破坏有效成分的角度考虑，优选使用经历热过程较短或者经受高温少的干 燥方法，例如真空干燥、冷冻干燥，从成本和设备易得的角度考虑，可以使用低温 (例如40～70℃)的加热器(例如烘箱)中干燥1～3天的方法。

在工业上，本发明的组合物的原料优选将上述本发明中药组合物的浸膏制成干燥的颗粒，以备下一步的制剂工序，制粒的条件优选将上述中药组合物浸膏溶于水 后进行喷雾制粒，控制物料温度45～55℃，风机频率20～35HZ，喷雾压力0.2～0.3Mpa， 颗粒控制在40-100目之间，得到本发明中药组合物的颗粒原料。可以直接供压片或 者装入胶囊。

为了得到干燥粉末还可以考虑以下的制备方法：取栀子粉14～18份、干姜粉7～11份、甘草7～11份，粉碎，各自加5～9重量倍的水在80～100℃水温下蒸煮0.5～ 3小时，过滤得到提取液，重复上述蒸煮2～4次，合并提取液，过滤、浓缩得到浸 膏，并将上述得到栀子粉的浸膏、干姜粉的浸膏、甘草的浸膏真空干燥或者喷雾干 燥，将得到栀子粉的浸膏干燥粉末、干姜粉的浸膏干燥粉末和甘草的浸膏干燥粉末， 与鹿皮胶20～30份混合，粉碎、过筛使其混合均匀，得到提取物。

上述的提取制备方法仅仅是示例，常规的提取分离方法获得的本发明的提取物都可以获得效果相似的混合物。上述提取方法中考虑到有机溶剂残留仅仅使用了水，然 而本发明的提取过程也可以使用有机溶剂，例如优选乙醇。

本发明的组合物由于原料完全可食用，非常适合开发成功能性食品，例如可制 备成口含片、糖果、固体饮料、液体饮料形式的功能性食品。本发明的功能性食品， 包含本发明的上述组合物和可食用的辅料。

作为本发明的功能性食品的优选形式，可以举出口含片。将本发明的组合物制 成口含片的方式没有特殊限制，可以使用公知的方法，例如，将本发明的中药组合 物的浸膏干燥后制成粉末或者颗粒，添加可食用的辅料等混合，进行压片的方法。 作为可食用的辅料，可以举出淀粉、蔗糖、甲基纤维素、低聚果糖、食品调味剂、 食盐、甜菊糖苷、山梨糖醇、维生素C等，但不限于这些，只要是符合中华人民共 和国GB2760-2014标准的辅料均可以适当添加。

作为本发明的优选形式的口含片，由于本发明的组合物的原料均为食品，并无刺激性味道，且鹿皮胶为君，本身的口味适中，制成口含片不会有不良的味道，包衣并 不是必要的。但如果为了利于食用、增加口感、防止吸潮等目的，也可以包衣。从食 品角度出发，优选使用海藻酸钠、黄原胶、明胶、阿拉伯胶等完全符合食品标准的辅 料进行包衣。

作为本发明的功能性食品的优选形式，从食品化观感强，接受度高的角度考虑，本发明的组合物，也可以制成食品口服液的形式。作为口服的液体制剂的剂型有溶 液、糖浆或混悬液。这些液体制剂的制备方法中，可以使用符合相关标准的食品添 加剂，例如符合中华人民共和国GB2760-2014标准的食品添加剂。

本发明的组合物由于疗效确切、安全性好，可以制成药物制剂用于失眠症的治疗，或者用于改善记忆力的治疗。作为药物制剂，优选可以举出常用的口服制剂。 将本发明的中药组合物的浸膏，可选的其他助眠成分以及制剂学上允许使用的载体 如赋形剂和辅料混合后，可以制成片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂或颗粒剂等，也可以 制成口服液。

所谓的制剂学上允许使用的载体如赋形剂和辅料包括水、葡萄糖、乳糖、阿拉 伯胶、明胶、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、以及任何普通食品用的制备固体、 半固体或液体形态制剂的载体，另外，辅助、稳定、增稠、着色、矫味等助剂也可 使用。

本发明的中药组合物在使用时，制成口服给药的固体剂型时，作为用于口服给 药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将中 药组合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与 下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和 硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗 糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃 薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如，石蜡； (f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； (h)吸附剂，例如，高岭土；以及(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、 固体聚乙二醇和十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可 包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制 备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种中药组合 物中活性化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包 埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。中药组合物也可与上述赋形剂中的一种或多 种形成微胶囊形式。

本发明的中药组合物也可以制成用于口服给药的液体剂型。作为用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了本发明的 中药组合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二 醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和 芝麻油或这些物质的混合物等。本发明液体制剂的制备方法中，分散媒通常为为水， 非水溶性的赋形剂如杏仁油、油脂；作为药剂学上允许使用的填加剂包括如山梨醇、 氢化食用油、甲基纤维素；还包括防腐剂如甲基或丙基苯酚；乳化剂如卵磷脂、阿 拉伯橡胶：人工色素或甜味剂。除了这些惰性稀释剂外，中药组合物也可包含助剂， 如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。口服制剂为悬浮液时，可包 含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤 维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶 剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

含有本发明的组合物的片剂或丸剂可以包衣或复合，以提供达到延长药效作用的剂型。例如，该片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者把前者完全 包覆。这两组分可以用肠溶层分隔，该肠溶层用于阻止在胃中分解和允许该内组分 不受影响地进入十二指肠或延缓释放。多种药材可用作这类肠溶层或包衣，包括多 种聚合酸或聚合酸的混合物，如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素等。

本发明的组合物最优选的服用形式片剂和胶囊剂。

作为给药的剂量，应根据病人的年龄、体重、健康状况及剂型的不同而定。本 发明的原料成分均有着很强的安全性，本领域的技术人员可以根据个体需要，决定 有效用量的最佳范围，一般而言，本发明的推荐成人使用剂量(中药浸膏)是10～ 100mg/kg。

本发明的发明人通过实验动物模型和临床服用实验，验证了本发明的中药组合物的改善睡眠的药效；还通过实验动物模型实验验证了改善记忆力的药效。

其中改善睡眠的实验动物模型采用采用了与人体昼夜节律相似的斑马鱼作为 新的失眠研究模型。近年来斑马鱼已被越来越多地应用于生物医学研究，如建立人 类疾病模型、进行药理毒理实验、筛选药物。目前己有大量研究观察抗焦虑药、镇 静药、抗抑郁药等作用于神经系统的药物及小分子化合物对斑马鱼成鱼的影响，同 时也有研究观察评价斑马鱼睡眠模型。

本发明的药效验证试验中，随机选取180尾受精后5天野生型AB品系斑马鱼 于六孔板中，每孔30尾，水溶给予本发明的中药组合物，阳性对照组奥沙西泮29 μg/mL浓度，同时设置正常对照组(标准稀释水处理斑马鱼)和模型对照组，除 正常对照组外，其余实验组用691μg/mL戊四唑(PTZ)诱导斑马鱼建立失眠模型， 每个实验组随机选择12尾斑马鱼应用行为分析仪分析斑马鱼的觉醒活动量、觉醒 总时间、休息回合数和休息回合长度，以觉醒活动量、觉醒总时间、休息回合数和 休息回合长度评价本发明的中药组合物对PTZ诱导的斑马鱼失眠症的改善睡眠功 效，结果发现觉醒活动量、觉醒总时间都有明显的改善作用，具体可以参照后述实 施例内容。

斑马鱼的基因与人类基因的相似度达到了87％,这意味着在其身上做药物实验所得到的结果在多数情况下也适用，发明人还利用斑马鱼模型，进行了与睡眠相关 的基因表达探究，为此组合物的疗效奠定更坚实的基础。以与改善睡眠相关的 gabra1、mtnr1aa基因为指标，深入探究本发明的中药组合物的可能的改善睡眠的 相关机制。其中gabra1(氨基丁酸A型受体亚基-1)，是一种天然存在的非蛋白 质氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质。经多篇文献报 道，gabra1表达量的升高，将会增加抑制性递质的增加，降低机体兴奋度，促进 睡眠。mtnr1aa(褪黑素受体1A a)，主要功能是调节人体的生物节律，维持白天 清醒和夜间睡眠的“睡眠一觉醒周期”，具有镇静催眠的功效。经多篇文献报道， mtnr1aa表达量的升高，与夜醒次数减少，缩短睡眠潜伏期有关。本发明的试验结 果证实本发明的中药组合物能够明显的上调gabra1基因、mtnr1aa基因的表达， 尤其是mtnr1aa基因的表达还显示了与本发明组合物较强的剂量相关性。

本发明在临床试服试验中，对于青年中年失眠患者显示了明显的改善睡眠的效果，具体可以参见后述的实施例。

本发明在动物记忆力改善试验中，选取小鼠作为实验对象，采用跳台实验和水 迷宫实验来评估其记忆力改善情况；实验发现该组合物对动物的长期记忆力改善有 较好的效果，具体可以参见后述的实施例。

本发明的中药组合物与现有技术相比，存在以下明显的优势。

本发明所开发的中药组合物是一种基于药食同源理论的、效果确切、安全性令 人信服的改善睡眠的组合物，本发明的中药组合物采用科学的动物表型、机理探究 及临床试服结果验证了确切的效果，虽然其效果比照苯二氮卓类西药的药效弱，但是 考虑到其让人信服的安全性，其特别适合以满足可以适合长期服用，治疗或者改善 失眠症状需求。本发明的组合物，其原料的理论基础更加充实，与目前市面上常见 的中枢神经抑制类药物相比副作用小，无不良反应；与传统的中药复方比起来见效快、 安全性高。由于基于中医的“清养”理论，本发明特别适用于工作压力引起的失眠。 由于基础原料都为药食同源的食品，因而适用范围广，使用禁忌少。