阅读说明：本技术 一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法 (method for preparing dihydro [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] pyrimidine derivatives through catalysis ) 是由 卢华 沈建忠 于 2019-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种催化制备二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的方法,属于医药化工技术领域。本发明的一种催化制备二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的方法,是以芳香醛、β-酮酸酯和3-氨基-1,2,4-三唑为反应原料,以乙醇-二甲基甲酰胺水溶液为反应溶剂,在磁性纳米磺酸催化剂的催化作用下来反应制备二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的。该方法具有产品收率高、制备工艺简单、催化剂循环使用次数多、反应原料利用率高以及易于工业化大规模生产等优点。(The invention discloses a method for preparing dihydro [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] pyrimidine derivatives by catalysis, and belongs to the technical field of pharmaceutical chemicals. The invention relates to a method for preparing dihydro [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] pyrimidine derivatives by catalysis, which takes aromatic aldehyde, beta-keto ester and 3-amino-1, 2, 4-triazole as reaction raw materials, takes ethanol-dimethylformamide aqueous solution as a reaction solvent, and reacts under the catalysis of a magnetic nano sulfonic acid catalyst to prepare the dihydro [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] pyrimidine derivatives. The method has the advantages of high product yield, simple preparation process, more times of catalyst recycling, high utilization rate of reaction raw materials, easy industrial large-scale production and the like.)

一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的 方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，更具体地说，涉及一种医药中间体二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的催化制备方法。

背景技术

嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，在医药、农药和染料等领域应用广泛，还可以作为研制抗癌药物的先导物。其中二氢嘧啶类作为一种不可或缺的嘧啶类化合物，其衍生物具有潜在的药理活性和生物活性，可以作为血管内皮细胞生长因子受体2和TIE-2活性抑制剂，同时还具有对抗肿瘤细胞活性。此外，含有***结构的化合物也是重要的医药、农药和染料中间体，尤其在医药领域，***药效团比咪唑具有更低的毒性并呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗菌、抗结核、抗病毒等。因此，同时含有***和嘧啶结构的二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的制备已成为近几年医药中间体研究与开发的热点和重点之一。

截止目前，二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的合成方法根据反应原料和催化剂的不同分为很多种，其中对于催化剂的选择就包括传统的布朗斯特酸，比如对甲苯磺酸、醋酸、氨基磺酸等，但是上述催化剂均不能循环使用，会带来大量的废酸，从而危害环境。

基于此，有些研究者采用了固体酸来进行代替，比如阿布拉江·克依木等采用了固体酸性离子交换树脂Amberlyst-15作为催化剂，以乙醇作为反应溶剂，以芳香醛、β-酮酸酯、3-氨基-1，2，4-***为原料经过三组分一锅法合成了一系列的二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物，催化剂Amberlyst-15可以循环使用4次，催化活性未有明显降低(Amberlyst-15催化下的二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类及二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶类衍生物的一锅法合成[J]，有机化学，2019，39：1945～1952)。但上述合成方法仍有以下不足之处：1、催化剂的制备比较繁琐，循环使用次数较低；2、反应溶剂乙醇不能循环使用，经济效益较低；3、产品的提纯过程比较复杂，产率较低；4、催化效率较低，反应时间较长。

发明内容

1.要解决的问题

本发明的目的在于克服现有二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物制备工艺存在催化剂催化效率较低，反应时间长，催化剂的循环使用性能较差等问题的不足，提供了一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法。本发明以磁性纳米磺酸作为催化剂来催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的效率较高，所得产品收率高，催化剂循环使用次数多，且该制备工艺简单，易于工业化大规模生产。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明的一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，是以芳香醛、β-酮酸酯和3-氨基-1，2，4-***为反应原料，以乙醇-二甲基甲酰胺水溶液为反应溶剂，在磁性纳米磺酸催化剂的催化作用下来反应制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的，其化学反应式为：

其中，反应中芳香醛、β-酮酸酯和3-氨基-1，2，4-***的摩尔比为1：1：1，磁性纳米磺酸催化剂以克计的质量为所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的12～20％，反应溶剂乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝(5～8)：2：1)以毫升计的体积量为芳香醛以毫摩尔计的物质的量的5～9倍，反应压力为一个大气压，反应温度为78～86℃，反应时间为85～146min。

反应结束后趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤，真空干燥后得到二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物。吸附出来的催化剂未经任何处理放入抽滤后的滤液中即可直接加入反应原料进行下一次反应。

本发明所用的芳香醛为对硝基苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对氟苯甲醛、邻氯苯甲醛、间氟苯甲醛中的任一种，所述β-酮酸酯为丙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯中的任一种。所述磁性纳米磺酸催化剂的制备方法，见相关文献(磁性纳米磺酸的制备及催化的有机化学反应[D]，河北师范大学，2015)。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明的一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，以芳香醛、β-酮酸酯和3-氨基-1，2，4-***为反应原料，选用磁性纳米磺酸作为催化剂，该催化剂催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的活性及效率较高，从而可以有效提高反应原料的利用率及所得产物的产率，同时该催化剂的选择性较高，可有效减少副反应的发生，有利于保证所得产物的纯度。

(2)本发明的一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，所述催化剂的循环性能较好，可以不经处理循环使用较多次，且在循环使用过程中其催化活性的稳定性较好，因而能够有效保证所得产物的产率，有利于节约成本。

(3)本发明的一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，通过选用乙醇-二甲基甲酰胺水溶液为反应溶剂兼重结晶溶剂，并对反应溶剂的添加量、反应溶剂中各组分的体积比以及反应温度、反应时间等工艺参数进行优化设计，从而一方面可以有效防止副反应的发生，有利于进一步保证所得产物的纯度，另一方面可以使催化剂的催化活性得到最好的发挥，有利于保证所得产物的产率。

(4)本发明的一种催化制备二氢[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，其制备工艺简单，尤其是产物分离过程比较简单，不需要单独设置提纯过程，且整个反应时间用时较短，经济高效，反应溶剂可以随着催化剂循环使用，废液排放量很少。

附图说明

图1为实施例1中催化剂体系循环使用次数对所得产物收率和纯度的影响示意图；

图2为实施例1及对比例1-5中所得产物的产率对比图；

图3为实施例1及对比例6-9中所得产物的纯度对比图；

图4为实施例2中催化剂体系循环使用次数对所得产物收率和纯度的影响示意图；

图5为实施例3中催化剂体系循环使用次数对所得产物收率和纯度的影响示意图。

具体实施方式

本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE-II 400MHz的核磁共振仪；红外光谱测试表征采用的是德国Bruker公司的型号为Bruker tensor 37FT-IR红外光谱仪，KBr压片；液相色谱纯度测定采用的是美国Waters公司的型号为2489高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。

实施例1

将1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.13g磁性纳米磺酸分别加入到盛有7ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝7：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至81℃保温115min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，液相色谱纯度为99.4％，计算收率为87％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入对氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的性能参数：m.p.255～257℃；IR(KBr)：ν＝3297，3254，2986，1791，1695，1589，1412，1370，1298，1263，1084，1011，774，725，578cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.12(dt，J₁＝13.6，J₂＝7.2Hz，3H)，2.80(pd，J₁＝12.5，J₂＝7.4Hz，3H)，3.37～3.64(m，2H)，6.28(s，1H)，7.08～7.29(m，2H)，7.42～7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，10.81(s，1H)。

以本实施例为探针反应，作反应催化体系的活性重复性试验，反应溶剂和催化剂重复使用6次，产物7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的收率和纯度变化见图1，其中纯度采用高效液相色谱进行检测。由图中可以看出，随着催化体系使用次数的增多，产物的收率和纯度均有所下降，但下降幅度较小，考虑到产物收率降低的幅度以及纯度，当催化体系使用次数为5时，经济效率最高。

对比例1～5

本系列对比例的制备工艺基本同实施例1，其区别仅在于反应保温温度不同。不同保温温度对7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯收率的影响见图2。由于反应保温温度不同会对催化剂的催化活性造成影响，从而导致所得产物产率不同，本实施例通过控制反应温度，从而可以使催化剂的催化活性得到较好的发挥，因而能够有效保证所得产物的产率。

对比例6～9

本系列对比例的制备工艺基本同实施例1，其区别仅在于乙醇-二甲基甲酰胺水溶液中三者的体积比例不同。不同比例对7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯纯度的影响见图3，由图中可以看出，本实施例通过对乙醇-二甲基甲酰胺水溶液中三种组分的体积比例进行优化，从而可以有效防止副反应的发生，保证所得产物的纯度。

实施例2

将1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol丙酰乙酸甲酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.15g磁性纳米磺酸分别加入到盛有7ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝7：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至84℃保温123min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(4-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯，液相色谱纯度为99.6％，计算收率为85％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入对氯苯甲醛、丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(4-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯的性能参数：m.p.218～220℃；IR(KBr)：ν＝3389，2968，1702，1646，1587，1493，1375，1306，1246，1085，1011，767，723，576cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，2.73～2.88(m，2H)，3.49(s，3H)，6.27(s，1H)，7.16～7.25(m，2H)，7.31～7.39(m，2H)，7.62(s，1H)，10.83(s，1H)。

以本实施例为探针反应，作反应催化体系的活性重复性试验，反应溶剂和催化剂重复使用7次，产物7-(4-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯的计算收率和纯度变化见图4，其中纯度采用高效液相色谱进行检测。由图中可以看出，本实施例的催化体系可循环使用至少6次，当循环使用次数为6时经济效率最高。

实施例3

将1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.20g磁性纳米磺酸分别加入到盛有8ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝7：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至85℃保温137min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(4-溴苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，液相色谱纯度为99.5％，计算收率为80％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入对溴苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(4-溴苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯：m.p.223～225℃；IR(KBr)：ν＝3302，3256，2988，1793，1696，1594，1487，1374，1302，1268，1072，1008，779，730，577cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.06(dt，J₁＝6.8，J₂＝3.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.89～3.97(m，2H)，6.25(s，1H)，7.12～7.20(m，2H)，7.45～7.52(m，2H)，7.63(s，1H)，10.84(s，1H)。

以本实施例为探针反应，作反应催化体系的活性重复性试验，反应溶剂和催化剂重复使用6次，产物7-(4-溴苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的计算收率和纯度变化见图5，其中纯度采用高效液相色谱进行检测。由图中可以看出，本实施例的催化体系可循环使用至少5次，当循环使用次数为5时经济效率最高。

实施例4

将1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol丙酰乙酸甲酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.13g磁性纳米磺酸分别加入到盛有8ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝7：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至82℃保温128min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(4-溴苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯，液相色谱纯度为99.2％，计算收率为87％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入对溴苯甲醛、丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(4-溴苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯：m.p.194～196℃；IR(KBr)：ν＝3395，2903，1761，1644，1588，1482，1372，1301，1243，1069，1045，762，726，573cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.17(dt，J₁＝13.6，J₂＝7.2Hz，3H)，2.80(dt，J₁＝12.2，J₂＝7.2Hz，2H)，3.37～3.62(m，3H)，6.28(s，1H)，7.13～7.32(m，2H)，7.40～7.58(m，2H)，7.66(s，1H)，10.85(s，1H)。

实施例5

将1.0mmol对氟苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.18g磁性纳米磺酸分别加入到盛有5ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝7：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至82℃保温119min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(4-氟苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，液相色谱纯度为99.2％，计算纯度为88％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入对氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(4-氟苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯：m.p.218～220℃；IR(KBr)：ν＝3384，3262，2989，1798，1697，1590，1409，1376，1297，1264，1074，1005，773，731，578cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.04(dt，J₁＝7.0，J₂＝3.2Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.87～4.02(m，2H)，6.24(s，1H)，7.15～7.24(m，2H)，7.43～7.50(m，2H)，7.64(s，1H)，10.83(s，1H)。

实施例6

将1.0mmol对氟苯甲醛、1.0mmol丙酰乙酸甲酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.19g磁性纳米磺酸分别加入到盛有6ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝7：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至84℃保温127min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(4-氟苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯，液相色谱纯度为99.6％，计算纯度为85％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入对氟苯甲醛、丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(4-氟苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯：m.p.215～217℃；IR(KBr)：ν＝3383，2968，1697，1649，1585，1482，1331，1299，1260，1046，1012，787，696，544cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.76～2.87(m，2H)，3.52(s，3H)，6.31(s，1H)，7.09～7.17(m，2H)，7.20～7.30(m，2H)，7.64(s，1H)，10.82(s，1H)。

实施例7

将1.0mmol间氟苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.12g磁性纳米磺酸分别加入到盛有6ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝5：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至78℃保温85min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(3-氟苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，液相色谱纯度为99.0％，计算收率为89％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入间氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(3-氟苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯：m.p.216～218℃；IR(KBr)：ν＝3387，3229，2975，1723，1651，1532，1396，1390，1298，1292，1068，1016，769，724，590cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.07(dd，J₁＝9.8，J₂＝4.4Hz，3H)，2.41(d，J＝0.4Hz，3H)，3.85～4.09(m，2H)，6.28(s，1H)，7.14(ddd，J₁＝6.5，J₂＝5.6，J₃＝3.8Hz，1H)，7.25(dd，J₁＝2.2，J₂＝1.4Hz，1H)，7.29～7.42(m，2H)，7.66(s，1H)，10.85(s，1H)。

实施例8

将1.0mmol间氟苯甲醛、1.0mmol丙酰乙酸甲酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.12g磁性纳米磺酸分别加入到盛有6ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝8：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至80℃保温92min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(3-氟苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯，液相色谱纯度为99.2％，计算收率为92％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入间氟苯甲醛、丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(3-氟苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯：m.p.187～189℃；IR(KBr)：ν＝3362，2930，1702，1650，1574，1478，1301，1255，1190，1073，788，648，581cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.00～1.36(m，3H)，2.64～2.97(m，2H)，3.50(s，3H)，6.27(s，1H)，7.13～7.21(m，2H)，7.23～7.29(m，1H)，7.30～7.37(m，2H)，7.62(s，1H)，10.77(s，1H)。

实施例9

将1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol丙酰乙酸甲酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.14g磁性纳米磺酸分别加入到盛有5ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝6：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至83℃保温108min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯，液相色谱纯度为99.3％，计算收率为88％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入邻氯苯甲醛、丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(2-氟苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯：m.p.210～212℃；IR(KBr)：ν＝3324，2965，1698，1647，1581，1426，1380，1302，1267，1074，1049，783，737，570cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝0.99～1.27(m，3H)，2.63～2.92(m，2H)，3.31～3.69(m，2H)，6.12～6.38(m，1H)，7.16～7.22(m，2H)，7.21(dt，J₁＝4.8，J₂＝2.0Hz，1H)，7.25～7.37(m，1H)，10.76(s，1H)。

实施例10

将1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯、1.0mmol 3-氨基-1，2，4-***和0.18g磁性纳米磺酸分别加入到盛有9ml乙醇-二甲基甲酰胺水溶液(V(乙醇)：V(二甲基甲酰胺)：V(水)＝7：2：1)的带有搅拌子和冷凝管的50ml三口瓶中，室温搅拌均匀。加热至86℃保温146min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁将磁性纳米磺酸催化剂吸附出来，剩余反应液冷却至室温，有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣乙醇洗涤后进行真空干燥，得到7-(4-硝基苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，液相色谱纯度为99.1％，计算纯度为83％。吸附出来的磁性纳米磺酸未经任何处理放入抽滤后的滤液中，直接加入对硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-***后进行重复使用。

本实施例所得7-(4-硝基苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯：m.p.264～266℃；IR(KBr)：ν＝3265，3206，2988，1794，1697，1599，1452，1359，1302，1258，1076，1015，788，714，583cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝1.02(t，J＝7.0Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.91(dt，J₁＝17.8，J₂＝7.2Hz，2H)，6.26(s，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.23(dd，J₁＝8.6，J₂＝5.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，10.81(s，1H)。