一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片及其制造方法
阅读说明：本技术 一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片及其制造方法 (Multi-concentration micro-droplet chip for drug microspheres and manufacturing method thereof ) 是由 刘海强 许依海 杨晨 吕明 于 2021-07-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片及其制造方法。多浓度微液滴芯片包括下基片和上盖片,在上盖片上设置有注入液体的通孔,在下基片上设置了由圆心向外辐射分布的曲线形浓度梯度流道和微液滴流道。浓度梯度流道可以稳定实现药物的浓度梯度分布,微液滴流道通过矿物油控制药物形成大小可控的微液滴。芯片的制造过程中通过3D打印技术打印上盖片与下基片的阳模,然后通过浇注法与热键合得到多浓度微液滴芯片。该制备方法操作简单,成本低廉,可以快速、大量生产微液滴芯片。本发明可以实现多浓度、粒径可控的药物微球的制备。为研究药物缓释凝胶微球最佳浓度及粒径大小提供了更可靠的方案。(The invention discloses a multi-concentration micro-droplet chip for drug microspheres and a manufacturing method thereof. The multi-concentration micro-droplet chip comprises a lower substrate and an upper cover plate, wherein a through hole for injecting liquid is formed in the upper cover plate, and a curved concentration gradient runner and a micro-droplet runner which are radially distributed from the center of a circle to the outside are formed in the lower substrate. The concentration gradient flow channel can stably realize the concentration gradient distribution of the medicine, and the micro-droplet flow channel forms micro-droplets with controllable sizes through the mineral oil medicine control agent. In the manufacturing process of the chip, male molds of the upper cover plate and the lower substrate are printed by a 3D printing technology, and then the multi-concentration micro-droplet chip is obtained by casting and thermal bonding. The preparation method is simple to operate and low in cost, and micro-droplet chips can be rapidly produced in large quantities. The invention can realize the preparation of the drug microspheres with multiple concentrations and controllable particle sizes. Provides a more reliable scheme for researching the optimal concentration and the particle size of the drug sustained-release gel microspheres.)
技术领域
本发明属于微液滴芯片制作领域，具体涉及一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片及其制造方法。
背景技术
微流控芯片技术(Microfluidics)是一种可以把生物培养、化学反应、医学诊断过程需要对样品试剂进行的操作集成到一块微米级别流道的芯片上的技术。
在药物载运体系中，药物微球因其良好的载药性和控释性越来越受到人们的关注。影响一种药物微球性能最主要的就是微球包裹的药物浓度和微球的粒径，除此之外它们对给药方式也有很大影响。凝胶微球是一种结构为高分子网络的微米级或亚微米球状颗粒，由于这种特殊的结构，当凝胶微球浸入合适的溶液中时，凝胶微球会吸收溶液体积膨胀，凝胶内的试剂会透过网络缓缓释放。因此凝胶微球在药物及蛋白载体、传感、光子晶体构建、催化以及分离和纯化等领域有着潜在的应用前景。药物凝胶微球通过增加特定部位的药物浓度并解决小分子药物的低溶解度、低特异性和快速清除小分子药物而被广泛的应用于提高疾病治疗的效率。严格控制和预测凝胶微球颗粒的大小、分散度和载药量对药物动力学和药效学功效至关重要。但是，高水平且可重复地制备复杂的凝胶微球并非易事。利用传统的制备方法如溶剂萃取法、相分离法、乳化交联法等虽然可以制备出微米级别的凝胶微球，但得到的凝胶微球大小不均一且很难调控。利用传统的微液滴芯片可以制备出尺寸均匀可调的微液滴，但对于多浓度的微液滴需要在微液滴生成后进行微混合，混合效果不足会导致交联反应后药物大量流失，致使药物效果发挥不理想。
目前常用的微流控芯片制备方法主要有光刻法和蚀刻法，当微流控芯片材料是高分子有机聚合物时加工方法主要有以下四种：热压法、模塑法、LIGF法、激光切蚀法。虽然上述技术可以加工出较高精度的流道芯片，但该工艺复杂，设备昂贵，流程繁琐。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提出了一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片及其制造方法，设计了一种沿圆周生成浓度梯度流道的微液滴芯片，通过弯曲的流道充分混合不同溶液，稳定药物的浓度梯度分布，然后生成微液滴。芯片材料采用PDMS，并通过3D打印制作芯片的阳膜，采用注塑法在阳膜上浇注出芯片的不同部位，方法简单，减少人工操作，并且可以重复使用阳膜制作大量的芯片，降低制备成本。
一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片，包括直径相同的圆形上盖片和下基片。
下基片设置有浓度梯度流道、微液滴流道、微液滴出口、药物溶液入口、稀释溶液入口和多个矿物油入口。
所述药物溶液入口和稀释溶液入口对称设置在下基片圆心位置的两侧。浓度梯度流道由同心圆弧流道与弯曲流道依次排列组成，由下基片的圆心向圆周辐射；由内向外的第i条同心圆弧流道与第i+1条同心圆弧流道之间设置有i+2条弯曲流道。最后一条同心圆弧流道的多个输出口通过多条弯曲流道分别汇入多条微液滴流道。药物溶液入口和稀释溶液入口与浓度梯度流道的第一条同心圆弧流道相连。微液滴流道的一端为矿物油入口，另一端为微液滴出口。
上盖片设有多个通孔，分别对应下基片上的药物溶液入口、稀释溶液入口和多个矿物油入口。
作为优选，每一道弯曲流道都经过两次弯折。
作为优选，多道同心圆弧流道等距排列。
作为优选，所述上盖片与下基片的半径均为40mm。
作为优选，浓度梯度流道和微液滴流道截面的长度和宽度均为0.4mm。
一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片的制造方法，具体包括以下步骤：
步骤1、使用3D打印机制作多浓度微液滴芯片的下基片阳模，将打印得到的下基片阳模放入异丙醇溶液中浸泡8～10分钟，然后再放入98％的乙醇溶液中浸泡5分钟。
步骤2、分别将PDMS与固化剂按照10:1、15:1的比例配置成A、B两份材料，充分搅拌混合后放入脱泡机中进行脱泡处理。
步骤3、使用脱模剂喷涂纸基模具和玻璃模具。将步骤一处理后的下基片阳模放置于纸基模具中，分别使用A材料和B材料浇注纸基模具和玻璃模具。
步骤4、首先对步骤3浇注完成后的模具进行脱泡处理，然后依次放入恒温烘干箱中进行固化处理，固化后放置在无尘环境中冷却至室温。其中，纸基模具的固化温度为40～50℃，固化时间为4～4.5小时；玻璃模具的固化温度为75～80℃，固化时间为35分钟。
步骤5、分别将下基片和上盖片由纸基模具和玻璃模具中剥离出来后，切割成半径为40mm的圆形，然后在上盖片上与下基片中溶液入口相应的位置打孔，孔径为1.5mm。
步骤6、将步骤5处理后的上盖片与下基片叠合，并使通孔与溶液入口一一对齐后放置在恒温烘干箱中进行键合，得到多浓度微液滴芯片。其中键合温度为70～80℃，键合时间为1小时。
作为优选，对A、B两份材料进行脱泡处理的时间为5分钟。
本发明具有以下有益效果：
1、多浓度微液滴芯片的浓度梯度流道设置为同心圆弧流道与弯曲流道依次排列组成，当液体在微流控芯片内流动时为层流状态，通过增长流道的长度以及改变弯曲方向，可以提高流体间的混合效率，并且增加混合液体的接触面，得到稳定的浓度梯度分布的液体。
2、浓度梯度流道中的液体最终汇入微液滴流道，通过加入的矿物油生成粒径可控的药物微球，减小微液滴流道的直径，还可以生成直径更小的液滴。
3、在多浓度微液滴芯片的制作过程中，采用不同配比的PDMS/固化剂分别浇注得到下基片和上盖片，再通过加热的方式进行对上盖片与下基片进行热键合，提高键合强度与键合的密封性。
附图说明
图1是多浓度微液滴芯片的下基片斜视图；
图2是多浓度微液滴芯片的上盖片斜视图；
图3是多浓度微液滴芯片的制造方法流程示意图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步的解释说明；
一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片，包括半径均为40mm的圆形上盖片2和下基片1。
如图1所示，下基片1的厚度为5mm，设置有浓度梯度流道6、微液滴流道7、微液滴出口、药物溶液入口3、稀释溶液入口4和5个矿物油入口5。
所述药物溶液入口3和稀释溶液入口4对称设置在下基片1圆心位置的两侧上。浓度梯度流道6由同心圆弧流道与弯曲流道依次排列组成，由下基片1的圆心向圆周辐射，形成3级梯度流道，最后汇入微液滴流道7。其中每道圆心弧流道间的距离相等，每道弯曲流道都经过两次弯折。药物溶液入口3和稀释溶液入口4与浓度梯度流道6的第一条同心圆弧流道相连。微液滴流道7的一端为矿物油入口5，另一端为微液滴出口。浓度梯度流道和微液滴流道截面的长度和宽度均为0.4mm。
如图2所示，上盖片2的厚度为6mm，设有药物溶液通孔8、稀释溶液通孔9和矿物油通孔10，分别对应下基片1上的药物溶液入口3、稀释溶液入口4和5个矿物油入口5。
如图3所示，一种面向药物微球的多浓度微液滴芯片的制造方法，具体包括以下步骤：
实施例一
步骤1、使用3D打印机制作多浓度微液滴芯片的上盖片阳模，将打印得到的下基片阳模放入异丙醇溶液中浸泡8分钟，然后再放入98％的乙醇溶液中浸泡5分钟。
步骤2、分别将PDMS与固化剂按照10:1、15:1的比例配置成A、B两份材料，充分搅拌混合后放入脱泡机中进行脱泡处理。
步骤3、使用脱模剂喷涂纸基模具和玻璃模具；将步骤一处理后的下基片阳模放置于纸基模具中，分别使用A材料和B材料浇注纸基模具和玻璃模具。
步骤4、首先对步骤3浇注完成后的模具进行脱泡处理，，然后依次放入恒温烘干箱中进行固化处理，固化后放置在无尘环境中冷却至室温。其中，纸基模具的固化温度为40℃，固化时间为4.5小时；玻璃模具的固化温度为75℃，固化时间为35分钟。
步骤5、分别将下基片和上盖片由纸基模具和玻璃模具中剥离出来后，切割成半径为40mm的圆形，然后在上盖片上与下基片中溶液入口相应的位置打孔，孔径为1.5mm。
步骤6、将步骤5处理后的上盖片与下基片叠合，并使通孔与溶液入口一一对齐后放置在恒温烘干箱中进行键合，得到多浓度微液滴芯片。其中键合温度为70℃，键合时间为1小时。
实施例二
步骤1、使用3D打印机制作多浓度微液滴芯片的上盖片阳模，将打印得到的下基片阳模放入异丙醇溶液中浸泡10分钟，然后再放入98％的乙醇溶液中浸泡5分钟。
步骤2、分别将PDMS与固化剂按照10:1、15:1的比例配置成A、B两份材料，充分搅拌混合后放入脱泡机中进行脱泡处理。
步骤3、使用脱模剂喷涂纸基模具和玻璃模具；将步骤一处理后的下基片阳模放置于纸基模具中，分别使用A材料和B材料浇注纸基模具和玻璃模具。
步骤4、首先对步骤3浇注完成后的阳模进行脱泡处理，然后依次放入恒温烘干箱中进行固化处理，固化后放置在无尘环境中冷却至室温。其中，纸基模具的固化温度为50℃，固化时间为4小时；玻璃模具的固化温度为80℃，固化时间为35分钟。
步骤5、分别将下基片和上盖片由纸基模具和玻璃模具中剥离出来后，切割成半径为40mm的圆形，然后在上盖片上与下基片中溶液入口相应的位置打孔，孔径为1.5mm。
步骤6、将步骤5处理后的上盖片与下基片叠合，并使通孔与溶液入口一一对齐后放置在恒温烘干箱中进行键合，得到多浓度微液滴芯片。其中键合温度为80℃，键合时间为1小时。
实施例三
步骤1、使用3D打印机制作多浓度微液滴芯片的上盖片阳模，将打印得到的下基片阳模放入异丙醇溶液中浸泡9分钟，然后再放入98％的乙醇溶液中浸泡5分钟。
步骤2、分别将PDMS与固化剂按照10:1、15:1的比例配置成A、B两份材料，充分搅拌混合后放入脱泡机中进行脱泡处理。
步骤3、使用脱模剂喷涂纸基模具和玻璃模具；将步骤一处理后的下基片阳模放置于纸基模具中，分别使用A材料和B材料浇注纸基模具和玻璃模具。
步骤4、首先对步骤3浇注完成后的阳模进行脱泡处理，然后依次放入恒温烘干箱中进行固化处理，固化后放置在无尘环境中冷却至室温。其中，纸基模具的固化温度为45℃，固化时间为4.5小时；玻璃模具的固化温度为77℃，固化时间为35分钟。
步骤5、分别将下基片和上盖片由纸基模具和玻璃模具中剥离出来后，切割成半径为40mm的圆形，然后在上盖片上与下基片中溶液入口相应的位置打孔，孔径为1.5mm。
步骤6、将步骤5处理后的上盖片与下基片叠合，并使通孔与溶液入口一一对齐后放置在恒温烘干箱中进行键合，得到多浓度微液滴芯片。其中键合温度为75℃，键合时间为1小时。
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