发明内容

本发明的各种实施方式提供了用于启动和控制身体清除机能(诸如排尿和排便)的装置、系统和方法。本发明的许多实施方式提供了用于通过刺激各种类型的身体组织和结构(诸如神经、肌肉、括约肌和脉管组织)来启动和控制排尿的装置、系统和方法。特定的实施方式提供了用于通过刺激通常除阴部神经以外的组织来这样做的装置、系统和方法。此外，特定的实施方式提供了用于刺激组织(诸如尿道外括约肌(EUS))的诸如导管或引线的刺激装置，以便启动和/或控制排尿。这样的装置、系统和方法特别用于治疗失去自主启动和/或控制排尿的能力的患有神经源性膀胱的患者。

在第一方面，本发明的实施方式提供了一种用于刺激EUS和/或用于控制排尿或其他泌尿功能的刺激导管或其他刺激装置，下文称为EUS刺激或“EUSS”导管。该装置(本文的刺激装置或EUS刺激装置)的其他实施方式可对应于具有本文所述导管的一个或多个特征的引线或其他细长构件。EUSS导管包括具有近端和远端的导管主体、定位在近端的锚固元件(也称为锚)、至少一个神经刺激电极、电插头连接器(也称为电连接器、连接器元件或连接器)以及具有组织穿透远端的可拆卸或可移除远侧部分。在各种实施方式中，可移除远侧部分被配置为用作用于拉动EUSS导管部分穿过和/或脱离患者组织的系绳，因此在本文中有时也称为“远侧系绳部分”、“远侧系绳”或简称为“系绳”。而且，在特定的实施方式中，锚固元件对应于球形尖端。球形尖端或其他锚固元件可以包含聚合物或导电金属，诸如铂或不锈钢。当包含导电金属或其他材料时，球形尖端或其他锚固元件可结合沿导管主体远离球形尖端定位的一个或多个神经刺激电极用作电极，以便提供神经刺激电极的双极构造并向EUS输送电流。

EUSS导管被配置为通常通过引导导管的内腔被推进到患者的尿道中，然后通过可移除远侧系绳部分的组织穿透端通过尿道壁并进入到EUS中。引导导管将通常具有带出口的引导内腔，该出口被定向为使神经刺激电极的组织穿透端侧向偏转。因此，通过在尿道内适当地轴向和旋转定位引导导管，可沿朝着尿道内的期望出口位置的方向推进(例如，操纵)EUSS导管的远侧系绳部分的组织穿透端。

一旦组织穿透端穿过尿道壁，导管主体和EUSS导管的远侧部分一起就具有了足够的柱强度，以推动和推进组织穿透端穿过组织，直至可拆卸远侧系绳部分的组织穿透端通过外部组织(皮肤)表面(通常在患者的会阴或臀部区域)出来为止。EUSS导管还被配置为具有足够的抗拉(拉伸)强度，以被可拆卸部分向远侧抽出，从而使球形尖端驻留在EUS或周围组织中。

至少一个神经刺激电极被定位在近端附近的导管主体上，并且被配置为将刺激电流输送至通向和/或支配EUS的神经，从而使EUS充分松弛以允许尿液流到尿道中。电插头连接器被定位在导管主体的远端附近，并且被电耦合到至少一个神经刺激电极，以及被配置为连接至植入患者体内或在患者体外的控制器、脉冲发生器或其他电刺激器中的任一个。电连接器被配置为推进到患者臀部/会阴区域的组织中(随着组织穿透端被推进穿过患者臀部/会阴区域的组织)，然后进入患者背部的皮下组织中，在皮下组织中它(它们)可以连接至用于脉冲发生器或其他刺激器的配对连接器。在特定的实施方式中，导管上的电连接器可以包括一连串导电元件(诸如导电金属环或条带)，其通过轴向穿过导管主体运行的细长导体耦合至每个神经刺激电极。细长导体通常为贡献导管主体的抗拉强度的金属线。任选地，可用芳纶(例如，)或其他聚合物或金属丝进一步加强导管主体，以增强导管主体的抗拉强度，当将导管主体被拉入患者体内的期望的组织位置以便如上所述锚固球形尖端时，这是有利的。特别地，这样的加强有助于通过其远侧部分拉动导管，以便施加足够的拉伸力以将球形尖端或其他锚固件锚固在组织中，诸如锚固在EUS或其他组织部位中。

EUSS的可移除远侧部分或远侧系绳部分将通常包括含有镍钛合金(例如，)或其他超弹性金属或类似材料的金属线或管，其允许当远侧系绳部分从引导导管的侧孔中被推出时弯曲和折曲，同时保留足够的柱强度以被推进到尿道壁组织中。在推进到EUS中然后进入或穿过患者臀部或会阴区域时，可移除远侧系绳部分的组织穿透端通常将硬化，以增强进入尿道壁的穿透力，使其从该区域的组织中出来。可通过本领域已知的各种金属加工方法或通过改变组织穿透端的直径或组成中的一项或多项来实现硬化。

一旦可移除远侧系绳部分的组织穿透端从皮肤表面出来，医师就可以拉动可移除部分的远端以将EUSS导管的导管主体通过尿道壁抽出，直至球形尖端或其他锚固元件驻留在尿道壁和/或EUS或附近组织中，由此适当地放置刺激电极以便刺激EUS和/或阴部神经以使EUS松弛(例如，通过阻断来自阴部神经的信号使EUS收缩)。然后可以通过导管和医疗引线领域中已知的各种可拆卸机构和/或装置中的任一种将远侧系绳部分从导管主体上移除。例如，远侧系绳部分可被配置为使用常规外科手术切割工具从导管主体切下。

在示例性的实施方式中，至少一个神经刺激电极包括至少两个神经刺激电极，并且该至少两个神经刺激电极可远离近侧锚固件的远侧、沿EUSS导管主体的长度轴向地间隔开。备选地，第一神经刺激电极可被定位在导管主体的一侧，并且第二神经刺激电极可被定位在导管主体的另一侧。在更进一步的实施方式中，至少一个神经刺激电极可以包括至少三个神经电极，并且在一些情况下至少一个神经刺激电极可以包括至少四个神经电极，并考虑额外的数量。

在示例性的实施方式中，EUSS导管将包括至少两个或更多个刺激电极，其通常将被配置为向EUS输送双极电流，但也可考虑单极配置。神经刺激电极可被定位在导管主体上的多个位置。例如，第一神经刺激电极可被安置在导管主体的一侧，并且第二神经刺激电极可被安置在导管主体的另一侧。根据其他实施方式，电极可沿EUSS导管的长度轴向地间隔开，例如，第一神经刺激电极可位于导管主体上的第一轴向位置，并且第二神经刺激电极可位于导管主体上的第二轴向位置。通常，这样的轴向间隔开的电极将包括环形电极，其至少部分环绕导管主体。电极的宽度可为1-3mm，并且电极间的间隔可为1-5mm。也可以考虑包括部分环形形状(例如，半环形)的其他电极形状，其可沿着EUS导管主体的圆周分布。

在优选的实施方式中，EUS导管主体将包括四个或更多个环形或其他形式的刺激电极，其沿导管或引线的长度轴向地间隔开。可以成对地同时和/或相继对所有或选定数量的电极通电，以利用来自脉冲发生器或其他电流源的电流实现双极刺激。导管上的刺激电极的数量和间隔可被配置用于在EUS内或附近产生可选择的电场量，以便在刺激电极通电时刺激EUS松弛。在相关的实施方式中，也可以选择通电以刺激EUS的电极的数量，以便在EUS内或附近产生期望的电场量。在各种实施方式中，可以通过本文所述的控制器(或其他逻辑资源)来实现待通电刺激电极的选择，该控制器可操作地耦合至EUS刺激导管以及脉冲发生器或其他电流产生装置。

在特定的情况下，锚固元件可以呈球形，其直径大于导管主体的近端的直径。此外，在特定的情况下，锚固元件本身导电并且被配置为充当神经刺激电极。在其他情况下，该方法可利用多个刺激电极和等量的多个连接器元件，并且刺激电极和连接器元件均可包含环形导体。在又一些其他方面，本发明提供了包括本文所述的任何导管构造的系统。该系统还可以包括被配置为向至少一个神经刺激电极输送高频电流的脉冲发生器。脉冲发生器被配置为以高于约4kHz的频率、低于约15mA的安培数和约40V至60V的电压输送电流。通常，脉冲发生器将被配置为至少向导管主体上的第一电极和第二电极输送双极电流。

在第二方面，本发明的实施方式提供了用于控制因损伤(例如，脊髓损伤)、疾病或其他原因而失去排尿能力的患者排尿的系统。在这样的系统的一个实施方式中，EUSS导管或引线耦合至控制器以控制通过EUSS导管向EUS和骶神经输送电流的一个或多个方面。控制器可以对应于微处理器或数字或模拟的其他逻辑资源中的一个或多个。控制器可以包括其自身的电源，诸如化学蓄电池，或者可以被配置为耦合至电源，诸如电池或AC源。

控制器还可以包括或可操作地耦合至用于产生各种电流波形以引起排尿过程中涉及的一种或多种生理反应的脉冲发生器或其他电刺激器。这样的系统的实施方式被配置为向患者的EUS附近或EUS内的神经输送电波形，以刺激和/或阻断流向患者EUS的神经冲动，以便引起排尿过程中涉及的生理动作。这样的动作可包括患者尿道的打开、膀胱的收缩和膀胱的松弛中的一种或多种。可选择用于产生这种动作的波形的具体特性包括频率、电压、电流等中的一项或多项。然而，通常情况下，频率是用于产生特定生理动作的特性。例如，高频(高于4khz，诸如4至25kHz，优选值为约5或6khz)可用于通过阻断来自阴部神经的信号(其导致EUS保持闭合)来引起尿道打开，而低频用于使膀胱收缩(诸如，10至50Hz，优选值为约20hz)，并且极低频(例如，1至15Hz，优选值为约5Hz)用于使膀胱松弛，以停止排尿。该系统还可以包括或与具有电极的骶神经刺激(SNS)导管或引线结合，该电极被定位成与患者的骶神经电接触以通过电波形的形式输送电流，以刺激患者的膀胱收缩或松弛。

在特定的实施方式中，控制器被配置为使用如上所述的频率以高频电波形的形式向EUS输送电流，以便阻断来自阴部神经的信号，以打开尿道括约肌并允许尿液通过尿道。控制器还可以被配置为使用如上所述的频率向骶神经输送低频电流以便引起膀胱收缩，以及向骶神经输送超低频电流以便引起膀胱松弛并停止排尿。在许多实施方式中，控制器被配置为同时输送低频和高频波形，通常在大约同一时间启动和终止。然而，其他实施方式考虑首先启动高频波形以便打开尿道括约肌，然后在选定的时间段(例如，0.5至5秒)之后同时输送低频波形以使膀胱收缩以便启动排尿。

期望地，三个波形(例如，上述的高频、低频和极低频)中的一个或多个的安培数低于约15mA，更优选地低于约4mA，并且电压为约40V至60V。控制器/脉冲发生器通常将被配置为向EUS或SNS导管上的一个或多个电极对传递双极电流，但在其他情况下，控制器/脉冲发生器可被配置为输送单极电流。控制器还可以被配置为限制输送的电能/功率的总量以保持低于会伤害、烧伤或损害神经刺激电极附近的组织的电能/功率的总量。为此，在特定的实施方式中，控制器可以被配置为从定位在导管近端上的温度传感器或其他传感器接收输入，并利用该输入控制或调节输送到电极的电能，以便保持在会损伤或伤害导管尖端附近的组织的选定的温度阈值以下。在这些或相关的实施方式中，控制器可以包括温度控制算法，诸如P、PI或PID算法或本领域中已知的类似算法。通常，控制算法将使用嵌入在处理器中的电子指令集或并入到控制器中的其他逻辑资源来实现。

该系统通常还将包括被配置为感测与患者膀胱的充盈度或充满度相对应的信息的可植入传感器。这样的可植入传感器通常将对应于被配置为测量或感测膀胱的压力或充满度的压力或力传感器。传感器可操作地耦合至控制器，从而提供关于膀胱充满度的信息，然后控制器可利用该信息确定何时启动排尿并刺激EUS和骶神经中的一个或两个。

在第三方面，本发明的实施方式提供了用于将神经刺激导管、引线或其他装置(诸如本文其他地方所述的任何EUSS导管实施方式)定位到患者的泌尿组织中以便刺激和打开EUS以使失去自主排尿能力的患者的排尿的方法。该方法包括提供引导导管和EUSS导管，该引导导管配置为被推进到患者的尿道中。引导导管包括用于推进EUSS导管的至少一个内腔。

在许多实施方式中，引导导管可包括在其近端的两臂或三臂适配器，其中该适配器的一个臂连接至用于推进EUSS导管内腔的内腔，第二臂连接至用于引入液体或气体以使本文其他地方所述的锚固气囊充气的内腔，并且第三臂连接至用于使流体流入和流出膀胱的内腔。根据一些实施方式，EUSS导管被推进通过的引导导管内腔从适配器连续延伸到引导导管的远端。在其他实施方式中，EUSS导管被推进通过的引导导管内腔在侧向偏转口或孔口终止，该侧向偏转口或孔口在远侧尖端近侧位置处离开通常为1cm至15cm的选定距离。在这样的和相关的实施方式中，引导导管可以包括围绕引导导管的远侧部分的可充气锚固气囊或其他锚固装置。锚固装置的致动(通常为锚固气囊的充气)将引导导管的远侧部分锚固在膀胱中。EUSS导管的出口的孔(也称为出口孔)被设置在接近锚固气囊选定的距离处，使得当引导导管锚固在膀胱中时，它与EUS附近的尿道部分大致对齐。也就是说，气囊或其他锚固件被定位在膀胱中，使得出口孔与包含EUS的尿道部分对齐。在一些实施方式中，引导导管可由医师手动操纵以促进期望的对齐。在EUSS导管或其他EUSS装置已被推进通过引导导管并驻留在尿道壁的组织中或附近后，可使锚固件脱离(例如，通过放气)并将引导导管从尿道中移除。如下所述，根据一些实施方式，可以通过使用不透射线的成像标记或其他医学成像标记来促进移除。

引导导管被推进到尿道的选定距离，使得远端接近尿道被EUS包围的部分。可以通过将不透射线的标记或其他标记放置在引导导管上以便在荧光检查或其他医学成像方式下可视化其位置来促进这一点。然后将EUSS导管通过引导导管的内腔推进，直至远侧系绳部分出来并且导管的远侧系绳部分的组织穿透端穿透尿道进入EUS附近的组织中。通常通过推压EUSS导管的近侧部分继续推进远侧系绳部分，直到远端尖端穿过患者身体的会阴区域的外部组织出来。期望地(但不是必要地)使用诸如超声或荧光检查法等医学成像方式来完成定位，以便可视化刺激导管和引导导管的位置。对于引导导管具有锚固气囊和在近侧设置的孔的实施方式，将引导导管的远侧部分推进到膀胱中，并使锚固气囊充气以将引导导管锚固在膀胱中(一旦气囊被充气，可轻微地将其拉回)。然后，一旦引导导管被锚固，将EUSS导管从孔推出，使组织穿透端穿过尿道壁进入到EUS或周围组织中。

对于以上任一种方法(例如，锚固和不锚固的引导导管)，随后将EUSS导管的远侧系绳从患者体内拉出(通常在会阴区域的某位置)，直至球形尖端或其他锚固元件驻留在尿道壁的组织中或附近组织中，并使得多个刺激电极被定位在EUS附近的组织中，以在通过电极输送刺激电流时直接刺激EUS。而且，在一些实施方式中，当近侧锚固件已驻留在尿道壁的组织中或附近时，医师可从触觉上感知阻力以将EUSS导管的远侧系绳部分从会阴区域抽出。这可以通过用手或使用医学领域中已知的测力计或其他测力仪器来完成。在使用中，这样的方法有利地提供了用于估计球形尖端或其他锚固元件是否适当地驻留在尿道壁的组织中或附近以便在长时间(例如，数年)保持固定的更可靠的方法。

然后，可将EUSS导管的外露部分从组织中拉出，接下来隧穿患者的臀部和/或背部区域的组织下方并推进，使得远侧尖端从选定的组织部位(通常为在患者的背部、腹部区域或胸部区域形成的组织袋)出来。通常通过使用隧穿工具来促进这种推进，该隧穿工具可定制(例如，在尺寸和形状方面)以与EUSS导管的实施方式一起使用。然后将引线导管的组织穿透远侧部分从引线导管的连接器部分移除，使连接器端自由连接至植入装置，诸如脉冲发生器和/或其他金属线。可通过拉动和/或切割组织穿透远端来实现移除。然后，将在导管主体远端处的连接器电连接至脉冲发生器(或其他植入的信号生成装置)和/或与脉冲发生器或其他电刺激器进行电连接的引线。可以使用本领域已知的各种连接装置和方法来实现连接，包括例如卡扣配合、压接或其他类似的连接装置。在连接器连接至控制器后，可以通过从控制器或类似装置向EUSS导管发送测试信号并观察或以其他方式确定患者的尿道外括约肌是否松弛来测试连接的完整性。

在植入EUSS导管后，可任选地将第二刺激导管和/或引线植入组织中，其电极被定位在骶神经上或附近，并且该导管的近侧部分连接至脉冲发生器。第二刺激导管被称为骶神经刺激导管或SNS导管，并且可用于刺激骶神经以引起膀胱收缩从而使尿液从膀胱排空。在一个或多个实施方式中，SNS导管可与EUSS导管结合使用以刺激神经和/或组织，从而通过引起以下来启动和控制患者排尿：i)使EUS松弛以打开患者的尿道，以允许尿液通过；ii)使膀胱收缩以使尿液从膀胱中排空；iii)使膀胱松弛；以及iv)使EUS收缩以关闭患者的尿道。与EUSS导管的测试类似，在SNS导管连接至脉冲发生器(或其他电刺激器)后，可以通过从脉冲发生器向骶神经发送测试信号并观察或以其他方式确定膀胱是否收缩来测试连接的完整性。而且，在植入导管后，可以通过缝合或外科手术领域中已知的其他闭合方法来闭合用于放置EUSS和SS导管的患者臀部或背部的切口。

在第四方面，本发明的实施方式提供了用于启动和控制膀胱功能受损(例如，由于神经源性膀胱)的患者排尿的方法，其中使用本文所述的EUSS导管或引线或装置的实施方式直接刺激尿道外括约肌，以便打开EUS以使尿液通过。期望地，电刺激具有约4kHz至30kHz，更优选约4至25kHz，甚至更优选为约5至6kHz的频率。然后可以通过对骶神经的电刺激来补充这种刺激，以引起膀胱的收缩和随后的松弛，从而将尿液从膀胱中排出以开始排尿，然后一旦膀胱排空就停止。低频电流可用于刺激骶神经以便引起膀胱的收缩或松弛，并且极低频电流引起膀胱的松弛并停止排尿。低频电流可具有约10Hz至50Hz，优选值为约20Hz的频率。用于使膀胱松弛的极低频可为约1Hz至15Hz，更优选约4至6Hz，优选值为约5Hz。这样的骶神经刺激可使用具有电极的骶神经刺激(SNS)导管或引线来完成，该电极被定位成与患者的骶神经电接触以通过电波形的形式输送电流，以刺激患者的膀胱收缩或松弛。

为了更全面地理解本发明的性质和优点，应当参考以下结合附图的详细描述。附图通过图示的方式代表本发明的实施方式。因此，这些实施方式的附图和描述本质上是说明性的而不是限制性的。