一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物s-h键插入反应的方法
阅读说明：本技术 一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物s-h键插入反应的方法 (Method for realizing S-H bond insertion reaction of sulfhydryl compound by using photocatalytic microchannel reactor ) 是由 郭凯 覃龙州 邱江凯 袁鑫 刘杰 吴蒙雨 孙蕲 段秀 张欣鹏 陈琳 于 2021-07-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物S-H键插入反应的方法,包括如下步骤：(1)将含有巯基官能团(-SH)的化合物和重氮酸酯类化合物溶于溶剂中,制成均相溶液；(2)将步骤(1)制得的均相溶液泵入设有光源的微通道反应装置中的微反应器中反应；(3)收集微反应器的流出液,即完成S-H键的插入。本发明中涉及的反应是一种全新的实现硫醇插入反应的方法,该方法不需要添加催化剂和其它添加剂的均相体系,对于邻位、间位和对位取代重氮烷烃均有较好的适用性。(The invention discloses a method for realizing S-H bond insertion reaction of a sulfhydryl compound by using a photocatalytic microchannel reactor, which comprises the following steps: (1) dissolving a compound containing a mercapto functional group (-SH) and a diazoate compound in a solvent to prepare a homogeneous solution; (2) pumping the homogeneous solution prepared in the step (1) into a micro-reactor in a micro-channel reaction device provided with a light source for reaction; (3) and collecting the effluent of the microreactor to complete the insertion of the S-H bond. The reaction involved in the invention is a brand-new method for realizing mercaptan insertion reaction, a homogeneous system of catalysts and other additives is not needed in the method, and the method has good applicability to ortho-position, meta-position and para-position substituted diazoalkane.)
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物S-H键插入反应的方法。
背景技术
巯基化合物因其是一类重要的工业原料和重要的药物中间体而受到人们的广泛关注，研究开发其修饰方法成为化学工作者的研究重点。由于社会发展的需要，人们的环保意识越来越强，研究开发低污染和副产物少的合成路线成为社会发展的迫切需要。
可见光催化近年来越来越受到关注，与其他催化方法相比，可见光催化可在更温和的条件下进行，同时可见光作为可持续的能源更符合环保的要求。此外，基于可见光催化的反应通常显示出高选择性，且很少观察到副反应。
目前，利用光催化技术实现巯基化合物的插入反应尤其是将光催化与微流场技术相结合的方法化还鲜有人报道，Thierry Ollevier在2017年报道了重氮烷烃和巯基化合物的插入反应(J.Org.Chem.2017,82,3000-3010)。该反应虽然能有效实现巯基化合物的插入反应，但反应体系中需添加过渡金属催化剂并且需要很长的反应时间。Rudi Fasan课题组在2015年报道了利用生物催化剂实现苯硫酚和重氮烷烃的插入反应。该方法需要用到强氧化剂。传统的巯基化合物的插入反应往往存在着合成步骤多、能源浪费严重、对环境不友好等诸多缺点，这些缺点限制了其在工业化中的应用，因此开发一种无催化剂、无添加剂对环境友好的巯基化合物的插入反应方法是非常有意义的。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物S-H键插入反应的方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物S-H键插入反应的方法，包括如下步骤：
(1)将含有巯基官能团(-SH)的化合物和重氮酸酯类化合物溶于溶剂中，制成均相溶液；
(2)将步骤(1)制得的均相溶液泵入设有光源的微通道反应装置中的微通道反应器中反应；
(3)收集微反应器的流出液，即完成S-H键的插入；
优选的，所述巯基化合物S-H键插入反应，是将含有巯基官能团(-SH)的化合物II与重氮酸酯类化合物III反应，生成式I所示化合物，反应流程式如下：
其中：
R1选自烷基、烷烃衍生物基团、环烷基、芳基或芳基衍生物基团；
R2选自H、卤素、烷基、烷氧基、芳基或芳基衍生物基团；
R3选自烷基、芳基或芳基衍生物基团。
进一步优选：
R1选自C1-C5烷基、R4-O-CO-(CH2)n-、3-6元环烷基、苯基或苄基，其中，R4选自C1-C5烷基，n＝1-5；
R2选自H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，取代基可在邻位、间位或对位；
R3选自C1-C5烷基、苯基或苄基；
所述苯基或苄基，包括取代或非取代的苯基或苄基，其中，取代的苯基是被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，取代的苄基是被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、硝基或氰基取代的苄基，取代基可在邻位、间位或对位。
进一步优选：
R1选自R4-O-CO-(CH2)n-、苯基或苄基，其中，R4选自甲基或乙基，n＝1或2；
R2选自H或甲氧基，取代基可在邻位、间位或对位；
R3选自甲基或乙基；
所述苯基或苄基，包括取代或非取代的苯基或苄基，其中，取代的苯基是被卤素、甲基或甲氧基取代的苯基，取代的苄基是被卤素、甲基或甲氧基取代的苄基，取代基可在邻位、间位或对位。
优选的，步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜中的任意一种或多种组合；更优选二氯甲烷。
优选的，步骤(1)中，含有巯基官能团(-SH)的化合物的摩尔浓度为0.04～0.4mmol/L，更优选0.2mmol/L。
优选的，步骤(1)中，半含有巯基官能团(-SH)的化合物与重氮烷烃类化合物的摩尔比为1:1～5，更优选1:2；重氮酸酯类化合物的浓度为0.08～2.0mmol/mL；更优选0.4mmol/L。
优选的，步骤(2)中，所述的设有光源的微通道反应装置包括进料泵、微通道反应器、光源和接收器；其中，注射器依次与微通道反应器、接收器通过管道串联，微通道反应器置于光源的照射下，见图1、图2。
优选的，其中，所述的微通道反应器为孔道结构，孔道数量根据需要增加或减少，孔道材质为全氟烷氧基烷烃(PFA)，微通道反应器的尺寸内径为0.5～1.0mm，长度5～20m，体积为1～15.7mL；所述的内径优选0.5mm，体积优选1mL，流速为0.1～5.0mL/min。
优选的，步骤(2)中，控制反应温度为0～30℃，反应停留时间为30s～2h；其中，反应停留时间优选为5min～60min，更优选5min～30min，进一步优选5min～10min，最优选10min。
优选的，步骤(2)中，所述的光源为灯带或灯泡，强度为5W～60W，波长为435～577nm；其中，所述光源优选蓝色LED光源，所述的波长优选450～470nm，更优选455nm。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优势：
(1)本发明是一个全新的实现含巯基化合物插入反应的方法，只需通过将含巯基类化合物和重氮烷烃类化合物溶解在溶剂中在光照射下就可以实现S-H键的插入反应。
(2)本发明无需使用催化剂，就可以实现S-H键的插入反应，克服了现有技术生产成本高，能耗高，环境污染等问题。
(3)本发明无需添加任何添加剂，减少了后处理的步骤，有利于应用到工业放大生产。
(4)本发明设计的体系中无固体不溶物，无微通道堵塞问题，操作简单，安全性高，克服了传统方法的缺点，反应时间缩短，反应转化率和产率提高，反应连续性高有利于连续不间断放大生产。
(5)本发明使用的光源为可见光，是一种可持续的能源，是一种绿色的合成方法。
(6)本发明除了可实现普通的硫醇的插入反应外，还可以实现硫酚类化合物的S-H键的插入反应。
(7)本发明的产物转化率为84～97％，产率高达80～95％。
附图说明
图1本发明反应流程示意图。
图2光催化微通道反应装置。
图3为2-(4-甲氧基苯基)-2-(对甲苯硫基)乙酸乙酯的氢谱图。
图4为2-(4-甲氧基苯基)-2-(对甲苯硫基)乙酸乙酯的碳谱图。
图5为3-((2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)硫代)丙酸甲酯的氢谱图。
图6为3-((2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)硫代)丙酸甲酯的碳谱图。
图7为2-((2-甲氧基-2-氧乙基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的氢谱图。
图8为2-((2-甲氧基-2-氧乙基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的碳谱图。
图9为2-((4-甲氧基苄基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的氢谱图。
图10为2-((4-甲氧基苄基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的碳谱图。
图11为2-((4-氯苄基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的氢谱图。
图12为2-((4-氯苄基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的碳谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下实施例采用的设有光源的微通道反应装置，如图1和图2所示，包括进料泵(Baoding Leifu Fluid Technology Co.Ltd,(TYD01-01-CE type))、微通道反应器、光源和接收器；其中，注射器依次与微通道反应器、接收器通过管道串联，微通道反应器置于光源的照射下。其中，所述的微通道反应器为孔道结构，孔道数量根据需要增加或减少，孔道材质为全氟烷氧基烷烃(PFA)，微通道反应器的长度5～20m。
实施例1
称取对甲基苯硫酚0.062g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL1,2-二氯乙烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间10min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到最终产物126.4mg，产率80％。如图3、图4所示，表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.80(s,1H),4.17–4.04(m,2H),3.80(s,3H),2.31(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.7,159.5,138.2,133.3,130.2,129.7(4),129.6(9),127.8,114.0,61.6,56.1,55.3,21.2,14.0.HRMS(ESI)m/z:calcd for C18H20O3SNa[M+Na]+:339.1025,found:339.1027.
实施例2
称取对甲基苯硫酚0.062g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.22g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL四氢呋喃溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间10min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到最终产物131.1mg，产率83％。
实施例3
称取对甲基苯硫酚0.062g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间10min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到最终产物135.9mg，产率86％。
实施例4
称取对甲基苯硫酚0.062g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.3mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间3.3min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到最终产物126.3mg，产率80％。
实施例5
称取对甲基苯硫酚0.062g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.15mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间6.5min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到最终产物132.7mg，产率84％。
实施例6
称取对甲基苯硫酚0.062g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.05mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间20min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到最终产物135.9mg，产率86％。
实施例7
称取3-巯基丙酸甲酯0.0600g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间10min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到产物140.4mg，产率90％。如图5、图6所示，表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.58(s,1H),4.28–4.09(m,2H),3.80(s,3H),3.68(s,3H),2.86–2.69(m,2H),2.64–2.48(d,J＝7.3Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.1,170.8,159.5,129.7,127.8,114.1,61.7,55.3,51.8,51.7,34.2,26.6,14.1.HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H20O5SNa[M+Na]+:335.0924,found:335.0911.
实施例8
称取巯基乙酸甲酯0.053g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间10min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到产物135.6mg，产率91％。如图7、图8所示，表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),4.80(s,1H),4.26–4.10(m,2H),3.80(s,3H),3.71(s,3H),3.27(d,J＝15.1Hz,1H),3.09(d,J＝15.1Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.3(8),170.3(5),159.6,129.9,127.2,114.2,61.8,55.3,52.4,51.8,32.7,14.1.HRMS(ESI)m/z:calcd for C14H18O5SNa[M+Na]+:321.0767,found:321.0744.
实施例9
称取4-甲氧基苄硫醇0.077g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1mL/min，用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间10min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到产物164.3mg，产率95％。如图9、图10所示，表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(t,J＝8.0Hz,4H),4.36(s,1H),4.19–4.08(m,2H),3.77(d,J＝1.9Hz,6H),3.73–3.68(m,1H),3.60–3.54(m,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.9,159.4,158.8,130.2,129.8,129.2,127.9,114.0,113.9,61.6,55.3,50.9,35.6,14.1.HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H22O4SNa[M+Na]+:369.1131,found:369.1114.
实施例10
称取4-氯苄硫醇0.0629g(0.5mmol，1.0equiv)，2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol，2.0equiv)，用2.5mL二氯甲烷溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W，455nm)进行照射，25℃下进行反应，停留时间10min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到产物162.7mg，产率93％。如图11、图12所示，表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),4.34(s,1H),4.19–4.09(m,2H),3.79(s,3H),3.74–3.68(m,1H),3.59–3.53(m,1H),1.23(t,J＝7.1 Hz,3H).13C NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ170.7,159.5,135.9,132.98,130.4,129.8,128.7,127.6,61.7,55.3,51.0,35.5,14.1.HRMS(ESI)m/z:calcd for C18H19ClO3SNa[M+Na]+:373.0636,found:373.0613.
[a]反应条件：分别称取巯基化合物(0.5mmol,1.0equiv)、重氮烷烃(1.0mmol,2.0equiv)，用2.5mL溶剂溶解，待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中，体积为1mL，微反应器流速为0.1～2.0mL/min，用蓝色LED光源(10～50W，455nm)进行照射，在25℃下进行反应，停留时间30s～20min。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析得到产物。
[b]反应条件：称取巯基化合物(0.5mmol,1.0equiv)，加入到干燥的Schlenk反应管中，置换氩气三次；重氮烷烃(1.0mmol,2.0equiv)，用2.5mL溶剂溶解，注射器注入到Schlenk反应管中。用蓝色LED光源(10～50W，455nm)进行照射，15～25℃下进行反应，反应时间12h。反应结束后进行TLC检测，通过柱层析得到产物。
本发明提供了一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物S-H键插入反应的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
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