基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
阅读说明：本技术 基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 (Compound based on heterocyclic ring and glutarimide framework and application thereof ) 是由 杨小宝 姜标 刘林义 任超伟 仇星 刘海霞 孙宁 孙仁红 于 2021-04-29 设计创作，主要内容包括：基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用,本公开涉及式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物及其应用。本公开还涉及包含作为活性成分的式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物的药物组合物及其应用。本公开设计合成的一系列化合物能有效地预防和/或治疗与TNF-α相关的疾病或病症。(The present disclosure relates to compounds of formula (I) or salts, enantiomers, stereoisomers, solvates, polymorphs and uses thereof. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient a compound of formula (I) or a salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, polymorph thereof and uses thereof. The present disclosure contemplates a synthetic series of compounds that are effective in preventing and/or treating diseases or disorders associated with TNF-alpha.)
技术领域
本公开涉及式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物及其应用，尤其是其用于预防和/或治疗与TNF-α相关的疾病或病症的应用。
背景技术
来那度胺(lenalidomide)为一个毒性较低但活性较高的衍生物，2006年被FDA批准与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。2013年，第三代免疫调节药物泊马度胺(pomalidomide)被批准用于经包括来那度胺及硼替佐米至少两种药物治疗在内的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。研究表明，来那度胺及其类似物的主要作用靶点为Cereblon。随后该类药物治疗多发性骨髓瘤的机制被揭示：免疫调节药物可以和细胞中的CRBN蛋白结合，从而使CRL4ACRBN泛素连接酶泛素化降解转录因子IKZF1和IKZF3。这两个转录因子在B细胞的发育和存活中至关重要。2014年，Harper教授通过蛋白芯片的泛素化分析发现了5种内源性连接酶底物：GRINL1A,MBOAT7,OTUD7B,C6orf141和MEIS2。其中MEIS2作为转录因子在人体正常发育过程中发挥重要作用，其表达增加可导致鸡胚的脚趾尖端变短，表明该分子是沙利度胺诱发胚胎畸形一个潜在的下游分子。MEIS2分子与沙利度胺在CRBN中的结合位点一致，因而沙利度胺与MEIS2竞争性地与CRBN结合。2015年，教授发现来那度胺也是治疗5q染色体缺失引起的骨髓增生异常综合征(MDS)的高效方法，在细胞培养(SILAC)定量质谱法中应用氨基酸的稳定同位素标记来评估del(5q)骨髓细胞系KG-1中泛素化和蛋白质水平的全局变化，对比发现来那度胺可以独特的降解CK1α蛋白，而泊马度胺、沙利度胺均不起任何作用。
TNF-α(肿瘤坏死因子)主要由单核细胞、巨噬细胞和胸腺依赖淋巴细胞产生，是炎症过程中最重要的细胞因子，还能通过协调免疫细胞的组织募集并促进组织破坏，在许多疾病的发生与发展过程起着关键作用，例如感染性疾病、炎性疾病、肿瘤、艾滋病(AIDS)、贫血、出血性休克、移植排斥反应、结核病和糖尿病等疾病的发生与发展，因此在不同水平上阻断TNF-α，可能治疗与TNF-α相关的疾病或病症。来那度胺、泊马度胺作为免疫调节剂，可以通过cereblon E3连接酶显著的降低TNF-α的水平以及抑制其他促炎症因子的分泌，具有抗肿瘤和免疫调节活性(Lopez-Girona A,et al.Leukemia.2012；Liu D,et al.Gen CompEndocrinol.2016；228:1)。目前，来那度胺已被批准用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤的治疗，而泊马度胺适用于既往接受过至少两种药物(包括来那度胺、硼替佐米)且最近治疗进行中或治疗完成60天内疾病进展的多发性骨髓瘤患者。此外，在临床试验中，来那度胺、泊马度胺可单独或者联合其他治疗药物，用于其他淋巴瘤、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤、肺癌等的治疗。
综上所述，沙利度胺类药物及其衍生物在多发性骨髓瘤等其他相关恶性肿瘤以及免疫疾病中的治疗中起到至关重要的作用，但是目前该类化合物多样性不足，生物活性有待进一步提高，因此迫切需要设计合成一系列高活性的戊二酰亚胺骨架类药物，以期取得更好的疗效。