一种甘脲类似物的合成方法
阅读说明：本技术 一种甘脲类似物的合成方法 (Synthetic method of glycoluril analogue ) 是由 陈明华 吕乃霞 易君明 赵威威 刘元东 邓德朋 夏位敏 于 2021-08-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种甘脲类似物的合成方法,以氰乙酸乙酯和烷基取代邻二酮为原料,用氨水作为碱和氮源,一步合成具有手性碳原子的甘脲类似物。本发明方法原料低廉,反应条件要求低,一步合成含手性碳原子的甘脲类似物。该甘脲类似物有望作为其他手性分子药物(农药)或手性催化剂的前驱物质。(The invention discloses a method for synthesizing glycoluril analogues, which uses ethyl cyanoacetate and alkyl substituted o-diketone as raw materials, uses ammonia water as alkali and nitrogen source, and synthesizes the glycoluril analogues with chiral carbon atoms in one step. The method has the advantages of low raw material cost and low requirement on reaction conditions, and the glycoluril analogue containing chiral carbon atoms is synthesized in one step. The glycoluril analogue is expected to be used as a precursor of other chiral molecular drugs (pesticides) or chiral catalysts.)
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种甘脲类似物的合成方 法。
背景技术
1968年，Ulrich Weiss团队报道了乙二醛与3-氧戊二酸二甲酯在 pH＝5的弱酸性水溶液中一步生成了bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione-2, 4,6,8-tetra carboxylate，该物质在上个世纪初需要多步反应才能得到。 后来，人们把不同的酯1与邻二酮2，一步生成A1的反应称为Weis s反应。
随后Weiss团队总结出该类反应的机理，提出下列的反应通式， 即能提供负电荷的3与提供正电荷的4，在一定的条件下都能发生类 似反应，生成A1的系列物质(用A表示)，化合物A可以进一步作为 合成其它物质的原料，特别是天然产物的骨架和具有特殊结构的分子。
近三十年来，瓜环(Cucurbituril)是一类以甘脲为结构单元(式 I)，通过亚甲基桥联而成的一类大环化合物，本申请提供了一种甘脲 类似物结构(式II)，该结构由于分子中的五元环不是取代脲而是取 代环戊酰胺，加之其分子结构中氮原子位置不同，具有位置异构体和 两个手性碳原子，因此，可作为新型瓜环的基本结构单元，为合成新 型瓜环提供物质基础。
发明内容
本发明的目的在于克服合成含多个手性碳原子化合物存在的缺 陷，提供一种甘脲类似物的合成方法，使用邻二酮衍生物与氰乙酸乙 酯在碱性条件下发生反应，得到式II甘脲类似物，可望合成不对称催 化剂，大大降低了催化剂的成本。同时以其作为手性原料，可望进一 步合成天然药物分子。
为了实现上述技术目的，本发明具体采用以下技术方案：
一种甘脲类似物的合成方法，以氰乙酸乙酯和烷基取代邻二酮为 原料，用氨水作为碱和氮源，一步合成具有手性碳原子的甘脲类似物。
该合成方法具体包括以下步骤：
在氰乙酸乙酯乙醇溶液中加入氨水后冰浴，并滴加烷基取代邻二 酮乙醇溶液，室温搅拌反应，经过滤提纯即得目标化合物。
进一步的，加入氨水的氰乙酸乙酯乙醇溶液pH为10～11。
进一步的，控制滴加速度为1d/s。
进一步的，烷基取代邻二酮、氨水和氰乙酸乙酯用量摩尔比为1: 4～4.5:3。
进一步的，所述烷基取代邻二酮选自1,3-丁二酮、苯基邻二酮、 邻菲咯啉5,6-二酮或3-甲基-1,2环戊二酮。
进一步，当选用1,3-丁二酮作为原料时，可使用过量氨水生成两 对不同的异构体。
优选的，所述氨水过量是指1,3-丁二酮氨水和氰乙酸乙酯用量摩 尔比为1:5～6:3。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种廉价的烷基取代邻二酮和氰乙酸乙酯在氨水 作为碱，乙醇作为溶剂的条件下，常压，室温(加料时控制低温)， 一步合成含手性碳原子的甘脲类似物。该甘脲类似物有望作为其他手 性分子药物(农药)或手性催化剂的前驱物质。
附图说明
图1是本发明实施例1甘脲化合物a、b的晶体结构；
图2是本发明实施例2甘脲化合物c、d的晶体结构；
图3是本发明实施例3甘脲化合物e、f的晶体结构；
图4是本发明实施例4甘脲化合物g的晶体结构；
图5是本发明实施例5甘脲化合物h、i的晶体结构；
图6是本发明实施例6甘脲化合物j、k的晶体结构；
图7是本发明实施例7甘脲化合物l的晶体结构；
图8是本发明实施例8甘脲化合物m的晶体结构。
具体实施方式
下面将结合本发明具体的实施例，对本发明技术方案进行清楚、 完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而 不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在 没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明 保护的范围。
实施例1
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入氨水，在冰 浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与1,3-丁二酮的混合溶液，控制滴 加速度1d/s，滴加完后，室温搅拌大约20h，生成大量沉淀，过滤， 滤渣各用醇洗、水洗三次，得化合物a、b；产率各自为30-65％间； 其中1,3-丁二酮:氨水:氰乙酸乙酯摩尔比为1:4～4.5:3。
将化合物a、b于乙醇后，20天后析出它们的单晶，其结构见图 1，它们互为对映异构体。
化合物a、b的1H NMR、13C NMR：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,-NH-),8.88(s,-NH-), 4.37(s,-CH-),4.29–4.06(m,-CH2-),3.90(s,-CH-),1.38(s,- CH3-),1.33–1.18(m,-2CH3).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.05(s),167.55(d,J＝13. 5Hz),116.06(s),76.86(s),61.69(s),55.06(s),50.93(s),43.03 (s),21.55(s),17.33(s),14.44(s).
分子式：C12H15N3O4；分子量：265.11(M)；元素分析：C:54. 33％,H:5.7％,N:15.84％,O:24.13％；质谱：288.09(M+23)。
实施例2
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入氨水，在冰 浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与苯基邻二酮的混合溶液，控制 滴加速度1d/s，滴加完后，室温搅拌大约20h，反应完毕后，蒸干溶 剂，得到粘稠物，该粘稠物加水搅拌后静置过夜后即可析出固体，过 滤的固体过硅胶柱，使用淋洗液(v:v,乙酸乙酯：石油醚＝1：2)， 经硅胶柱层析，即得目化合物c、d。其中苯基邻二酮:氨水:氰乙酸乙 酯摩尔比为1:4～4.5:3。
将化合物c、d于乙醇后，20天后析出它们的单晶，其结构见图 2，它们互为对映异构体。
化合物c、d的1H NMR、13C NMR：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.61(s,-NH-),7.83(d,J＝7.6Hz, 2H),7.60(s,1H),7.51–7.40(m,5H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.27(t,J ＝7.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.77,165.07,162.77,139.52, 132.52,129.40,129.32,129.10,128.97,128.87,126.00,114.49,105.74, 90.03,36.24,31.23.
分子式：C17H12N2O2；分子量：276.09(M)；元素分析：C:73. 9％,H:4.38％,N:10.14％,O:11.58％；质谱：277.09(M+1).
实施例3
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入过量氨水， 在冰浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与1,3-丁二酮的混合溶液，控 制滴加速度1d/s，滴加完后，室温搅拌大约20h，生成大量沉淀，过 滤，滤渣各用醇洗、水洗三次，即得目化合物e、f；其中1,3-丁二酮: 氨水:氰乙酸乙酯摩尔比为1:5～6:3。
在此过程中由于氨水过量，会同时生成实施例1中化合物a和b， 由于a、b的溶解度大于e、f，可以使用水作为溶剂，重结晶或使用 硅胶柱将其分离，分别将0.2mg的e、f加热溶于水，10天内析出单 晶，单晶结构见图3，由图可见e、f互为位置异构体。
化合物e、f的1H NMR、13C NMR：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.86(s,1H),7.64(s, 1H),7.43(s,1H),4.40(s,1H),3.47(s,1H),1.45–1.19(m,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.94(s),168.56(s),168.10(s), 116.46(s),76.61(s),54.44(s),50.27(s),43.11(s),21.84(s),18.35(s).
分子式：C10H12N4O3；分子量：236.23(M)；元素分析：C: 50.84％,H:5.12％,N:23.72％,O:20.32％；质谱：259.09(M+23).
实施例4
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入氨水，在冰 浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与邻菲咯啉5,6-二酮的混合溶液， 控制滴加速度1d/s，滴加完后，室温搅拌大约20h，生成大量沉淀， 过滤，滤渣各用醇洗、水洗三次，得化合物g；其中邻菲咯啉5,6-二 酮:氨水:氰乙酸乙酯摩尔比为1:4～4.5:3。
将化合物g溶于稀盐酸后，20天内得到其单晶(图4)。
化合物g的1H NMR、13C NMR：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),10.07–9.97(m,1H), 8.66–8.51(m,2H),8.25–8.12(m,1H),8.01–7.89(m,1H),7.60– 7.45(m,2H),5.50(s,1H),3.86–3.67(m,1H),3.53–3.39(m,1H),2.93 (d,J＝19.3Hz,1H),0.39(dt,J＝24.4,7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.00(s),165.66(s),151.14(s), 150.36(s),147.63(s),146.50(s),136.17(s),134.24(s),131.79(s), 129.29(s),125.14(s),114.60(s),66.51(s),65.37(s),61.60(s),46.92(s), 13.16(s).
分子式：C20H15N5O4；分子量：389.36(M)；元素分析：C:61.69％, H:3.88％,N:17.99％,O:16.44％；质谱：390.12(M+1).
实施例5
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入氨水，在冰 浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与3-甲基-1,2环戊二酮的混合溶液， 控制滴加速度1d/s，滴加完后，室温搅拌大约20h，生成大量沉淀， 过滤，滤渣各用醇洗、水洗三次，得化合物h、i；其中3-甲基-1,2环 戊二酮:氨水:氰乙酸乙酯摩尔比为1:4～4.5:3。
将化合物h、i加热溶于水后，20天内得到其单晶，见图5，它 们互为位置异构体。
化合物h,i的1H NMR、13C NMR：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(d,J＝22.0Hz,1H),9.31–9.08 (m,5H),9.08–8.94(m,1H),7.84–7.64(m,3H),7.41(d,J＝37.2Hz, 3H),4.52(d,J＝6.8Hz,1H),4.45(s,2H),3.66(d,J＝26.9Hz,2H),2.28 –1.70(m,15H),1.64–1.21(m,4H),0.95(dd,J＝23.8,6.5Hz,11H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.99(s),171.38(s),168.98(s), 167.65(s),117.04(s),85.95(s),85.27(s),57.62(s),56.87(s),55.90(s), 54.19(d,J＝15.6Hz),44.39(s),42.02(s),34.94(s),32.86(s),15.52(s), 13.64(s).
分子式：C12H13N3O4；分子量：263.25(M)；元素分析：C:54.75％, H:4.98％,N:15.96％,O:24.31％；质谱：264.12(M+1)。
实施例6
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入氨水，在冰 浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与2,3-戊二酮的混合溶液，控制 滴加速度1d/s，滴加完后，室温搅拌大约20h，生成大量沉淀，过滤， 滤渣各用醇洗、水洗三次，得化合物j、k；其中2,3-戊二酮:氨水: 氰乙酸乙酯摩尔比为1:4～4.5:3。
将化合物j、k加热溶于水后，20天后得到其单晶(图6)，它 们互为异构体。
实施例7
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入氨水，在冰 浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与苊-1,2-二酮的混合溶液，控制 滤渣各用醇洗、水洗三次，得化合物l；其中苊-1,2-二酮:氨水:氰乙 酸乙酯摩尔比为1:4～4.5:3。
将化合物l加热溶于水后，20天后得到其单晶(图7)，它们互 为位置异构体。
实施例8
氰乙酸乙酯溶解在乙醇溶液中(乙醇的量根据氰乙酸乙酯的量确 定，一般为氰乙酸乙酯:乙醇＝1:3-4(V/V))，搅拌下加入氨水，在冰 浴下搅拌大约0.5h后，再滴加乙醇与环己二酮的混合溶液，控制滤 渣各用醇洗、水洗三次，得化合物m；其中环己二酮:氨水:氰乙酸乙 酯摩尔比为1:4～4.5:3。
将化合物m加热溶于水后，20天后得到其单晶(图8)，它们 互为位置异构体。
化合物m的1H NMR、13C NMR：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.91(s,1H),4.30(s, 1H),4.25–4.10(m,2H),3.97(s,1H),2.16–1.83(m,2H),1.53(dd,J＝ 23.1,10.8Hz,4H),1.48–1.33(m,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.17– 1.00(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.59,167.83,116.09,74.92, 61.81,51.79,50.26,44.25,32.83,32.75,28.18,28.02,20.32,19.58, 14.47.
分子式：C14H17N3O4；分子量：291.3(M)；元素分析：C:57.72％, H:5.88％,N:14.42％,O:21.97％；质谱：314.12(M+23)。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术 人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这 些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利 要求及其等同物限定。
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