技术背景

衰老是许多与年龄相关疾病的最大风险因素，例如血管功能障碍和心血管疾病(CVD)(1)。血管由内膜(由内皮细胞(ECs)组成)、中膜(由血管平滑肌细胞(VSMCs)组成)和外膜(由结缔组织组成)(2)组成。内皮将血管壁与血流分开，在调节血管张力和体内平衡方面具有不可替代的作用(3，4)。内皮细胞和血管平滑肌细胞中与年龄相关的功能下降是心血管疾病的主要原因(4-6)。内皮细胞分泌各种血管扩张剂和血管收缩剂，其作用于血管平滑肌细胞并诱导血管收缩和舒张(7)。例如，一氧化氮(NO)由L-精氨酸通过内皮NO合酶(eNOS)合成，并释放到血管平滑肌细胞上以诱导血管舒张(8)。当内皮细胞衰老或功能失调时，会释放血管收缩、促凝和促炎细胞因子；这种效应降低了NO的生物利用度，进而增加了血管内膜通透性和内皮细胞迁移(9)。尽管对内皮功能障碍机制的理解取得了进展，但尚不清楚它是否直接引发机体衰老。

越来越多的数据表明，正常衰老的机制类似于哈钦森-吉尔福德早衰综合症(HGPS)——一种早衰综合症，其中受影响的患者通常死于心血管疾病(10-15)。早衰综合症主要是由LMNA基因中的c.1824C>T,p.G608G突变引起的，其激活交替剪接事件并生成50个氨基酸截短形式的laminA，称为progerin早衰蛋白(10)。鼠类Lmna^G609G相当于人类的LMNA^G608G，会导致类似于早衰综合症的老化表型(16)。已经表明progerin靶向平滑肌细胞并导致血管钙化和动脉粥样硬化(17-22)。两组最近的工作表明，平滑肌细胞特异性progerin敲入小鼠健康且寿命正常，但与Apoe-/-小鼠杂交时会出现血管钙化、动脉粥样硬化和寿命缩短(23；24)。与平滑肌细胞相比，血管内皮对全身/机体衰老的贡献作用是难以捉摸的。研究功能障碍对系统性衰老的作用以及HGPS临床治疗的靶向潜力仍是紧迫的。