一种7-乙基色醇的制备方法
阅读说明：本技术 一种7-乙基色醇的制备方法 (Preparation method of 7-ethyl tryptophol ) 是由 王亚青 鲍广龙 刘忠 于 2020-05-14 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种7-乙基色醇制备方法,本发明以7-乙基吲哚为原料在碱的作用下与碳酸亚乙酯反应合成7-乙基色醇；该方法引入羟乙基的碳酸亚乙酯试剂产物为二氧化碳,清洁环保,后处理方便,该方法避免使用危险化学试剂,反应更加温和、经济环保且收率较高,适于工业化生产。(The invention belongs to the technical field of drug synthesis, and particularly relates to a preparation method of 7-ethyl tryptophol, which takes 7-ethyl indole as a raw material to react with ethylene carbonate under the action of alkali to synthesize the 7-ethyl tryptophol; according to the method, the ethylene carbonate reagent product of hydroxyethyl is introduced as carbon dioxide, so that the method is clean, environment-friendly, convenient to post-treat, capable of avoiding using dangerous chemical reagents, mild in reaction, economic, environment-friendly, high in yield and suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-乙基色醇的制备方法。
背景技术
依托度酸(Etodolac)是一种强效非甾体抗炎镇痛药，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎及骨关节炎等症，具有耐受性好、毒副作用轻、镇痛作用强等特点，本品胃肠道不良反应少，尤其适用于老年患者。该药由美国的AHP Wyeth-Ayesrt公司开发，于1985年首次在英国上市，其化学结构式如下：
7-乙基色醇作为合成依托度酸的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其化学结构式如下：
目前报道的关于7-乙基色醇的制备方法主要有以下几种：
美国专利US4062869A、US2006166947A1以及文献《7-乙基-1H-吲哚的合成》.江苏化工,1993,21(1),17-19、《7-乙基吲哚的合成》.中国药物化学杂志,1997,7(1),57-59、Heterocycles,2018,96(1),67-73报道以工业生产氯霉素中间体对硝基乙苯的副产物邻硝基乙苯或其下游中间体为原料，经锡粉/盐酸还原得邻乙基苯胺，然后与水合氯醛、盐酸羟胺在酸性条件下形成肟基乙酰胺衍生物，再在浓硫酸中环合得7-乙基吲哚满酮后，用氢化铝锂还原得7-乙基吲哚，最后与草酰氯反应，再经酯化、硼氢化钠还原制得：
但上述工艺不仅合成路线较长，操作不便，整体收率较低，同时所用还原剂危险性较大、价格昂贵，不适宜工业化生产。
美国专利US4585877A及文献《依托度酸合成工艺的研究》.天津化工,2004,18(5),22-23、《依托度酸的合成工艺》.化工学报,2005,56(8),1536-1540同样以邻硝基乙苯为原料，经铁粉还原得邻乙基苯胺，然后经重氮化反应后，用亚硫酸钠(亚硫酸氢钠或氯化亚锡)还原得邻乙基苯肼盐酸盐，再与2,3-二氢呋喃在1,4-二氧六环中回流反应制得：
该Fischer Indole合成法是现在生产7-乙基色醇的主流工艺，是目前工艺最简单、生产成本最低的合成方法。Fischer Indole合成法仅从反应式来看似乎是一种较清洁的合成法，但是，该法对于合成7-乙基色醇来说实际上并非如此，该技术一方面需要用到大量的乙腈、DMF、DMAc、异丁醇等不环保有机溶剂或是价格昂贵的溶剂，并且溶剂回收率低；另一方面，Fischer重排反应形成吲哚环需强酸催化，但强酸同样可以催化吲哚环发生链式反应产生紫黑色粘状多聚物，进而产生许多杂质，使得的粗产品纯度低，后处理复杂，反应分离得到的产物7-乙基色醇呈深色(通常是棕黑色)的粘稠的胶状物或油状物。这种低纯度的深色胶状物的分离纯化方法，据报道有硅胶色谱柱分离法(见美国专利US4585877和WO9959970)和萃取分离法(见W02005002523)等等。尽管硅胶色谱柱分离法可以获得高纯度的产品7-乙基色醇，但是大量溶剂的使用是不经济的并且在工业化生产上也是不现实的。萃取分离法虽然是目前提高工业品7-乙基色醇纯度的有效方法，但是7-乙基色醇粗品(含量通常为60～85％)经分离纯化后纯度仍然只有95～97％，产品的颜色呈深棕色(见W02005002523)，仍然不能令人满意。
此外，由于吲哚成环后，体系中含有未反应完全的醛(2,3-二氢呋喃水解所得)和2,3-二氢呋喃，极易生成以下三种副产物，使得的粗产品纯度低，后处理复杂：
另外，上述工艺中用到价格较高的2,3-二氢呋喃，使得生产成本也相应增加。
中国专利申请CN1740153A、CN1740154A及文献《7-乙基色醇的合成新工艺》.高校化学工程学报,2010,24(1),127-131则是先在酸性条件下水解2,3-二氢呋喃得到4-羟基丁醛后，采用“一锅法”与邻乙基苯肼盐反应生成4-羟基丁醛邻乙基苯腙，最后在浓硫酸或乙二醇醚类溶剂条件下Fischer成环后减压蒸馏或通过环己烷重结晶制备得到目标产物：
但上述工艺仍然难以避免Fischer Indole合成法的缺陷以及价格较高的2,3-二氢呋喃的使用。
类似的，中国专利申请CN107522649A及文献Chemical Engineering&Processing:Process Intensification,121(2017)144-148则采用采用微波加热的管式连续流反应技术，将苯肼盐酸盐与4-羟基丁醛反应，实现了7-乙基色醇的连续合成反应。虽然理论上避免了Fischer Indole合成法中强酸的使用，但该工艺批次量有限，不适合工业化放大生产。
文献Heterocycles,2003,60(5)1095-1110则采用2,3-二氢呋喃的活性前体3-乙氧基四氢呋喃作为4-羟基丁醛的供体，同样无法避免生产成本较高的问题：
文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,Vol.XIV,No.3,1978,411-425则改变策略，在3-取代-7乙基吲哚引入氰基后再水解还原制备：
但该工艺应用剧毒品KCN，操作危险性较大，同时所得氰基取代中间体存在2-位异构体杂质，所得产品纯度较低，此外羧酸还原应用价格较高、危险性较大的氢化铝锂，使得操作安全性较低，难于工业化放大生产。
此外，文献Journal of Medicinal Chemistry,1976,19(3),391-395则采用Reformatsky反应对相关吲哚满酮衍生物进行了设计与合成，但是该工艺同样需要应用价格较高、危险性较大的氢化铝锂：
另外，文献Organic Syntheses,Coll.Vol.9,p.417(1998)；Vol.74,p.248(1997)则先在正丁基锂条件下，应用叔丁基二甲基氯硅烷(TMDMSCl)对1-位吲哚氢进行保护后，通过NBS在3-位引入溴，进而在正丁基锂条件下经Li取代后，与环氧丙烷亲核取代，脱保护制得相关衍生物：
但是上述工艺不仅合成步骤较多，操作较繁琐，整体收率较低；同时需要多次应用到与水，二氧化碳接触自燃、遇热，明火易燃并且需要超低温操作的危险试剂正丁基锂，使得操作安全性较低，同样难于工业化放大生产。
综上，现已报道的7-乙基色醇制备方法主要存在以下问题：
1.工艺路线较长，终产品涉及减压分馏操作，操作繁琐，使得整体收率较低的问题。
2.采用强酸性条件下的Fischer Indole合成法制备目标产品，所得产品杂质较多，难于提纯，收率较低的问题。
3.工艺需要用到大量的乙腈、DMF、DMAc、异丁醇等不环保有机溶剂或是价格昂贵的溶剂，并且溶剂回收率低的问题。
4.工艺采用危险性较高的氢化铝锂以及剧毒品KCN，使得操作安全性较低的问题。
5.采用价格稍高的2,3-二氢呋喃或其活性前体3-乙氧基四氢呋喃作为4-羟基丁醛的供体，造成生产成本较高的问题。
综上，目前7-乙基色醇的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产7-乙基色醇的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有7-乙基色醇制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的7-乙基色醇的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种7-乙基色醇的制备方法，具体包括以下步骤：
室温，将7-乙基吲哚、碱加入反应溶剂中，控温加入碳酸亚乙酯，加毕，控温至反应结束经后处理制得目标产品。
优选方案，所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或其组合；其中特别优选碳酸钾。
优选方案，所述的反应溶剂为苯，甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选方案，所述的7-乙基吲哚与碱、碳酸亚乙酯的投料摩尔比为1：1.0～2.0：1.5～3.0，优选1：1.2：2.2。
优选方案，所述的控温加入碳酸亚乙酯的温度为0～30℃；所述的反应温度为90～120℃。
优选方案，所述的后处理步骤为：将反应液降温至室温，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分离有机相，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种新的7-乙基色醇的制备方法，以7-乙基吲哚为起始物料与碳酸亚乙酯在碱性条件下反应制备，不仅避免由于采用2,3-二氢呋喃或其活性前体3-乙氧基四氢呋喃作为4-羟基丁醛的供体，造成生产成本较高的问题，也可避免Fischer Indole合成法制备目标产品，所得产品杂质较多，难于提纯，收率较低的问题；
2.同时也有效避免危险性较高的氢化铝锂以及剧毒品KCN的使用，提高了操作安全性，并且目标产品不需要减压分馏操作提纯，简化了生产操作；
3.引入羟乙基的碳酸亚乙酯试剂产物为二氧化碳，清洁环保，后处理方便；
4.本发明的7-乙基色醇的制备工艺，相较于现有技术缩短工艺路线、操作简便、安全，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
对本发明得到的7-乙基色醇化合物结构确证如下：
ESI-HRMS(m/z)：190.1234[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(br s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.07(m,3H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(q,J1＝8.0Hz,J2＝15.5Hz,J3＝23.0Hz,2H)，1.38(t,J＝7.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.05,127.83,126.16,122.02,119.94,119.30,116.06,112.40,62.34,29.58,24.40,13.63.
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、碳酸钾(16.58g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(19.37g，0.22mol)，加毕，控温110～115℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率98.7％，HPLC纯度99.92％。
实施例2
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、碳酸钾(13.82g，0.1mol)加入1.4-二氧六环(150ml)中，控温0～5℃加入碳酸亚乙酯(19.37g，0.22mol)，加毕，控温90～100℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率94.6％，HPLC纯度99.86％。
实施例3
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、碳酸钾(27.64g，0.2mol)加入二甲苯(150ml)中，控温25～30℃加入碳酸亚乙酯(19.37g，0.22mol)，加毕，控温115～120℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率93.9％，HPLC纯度99.76％。
实施例4
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、碳酸钾(34.56g，0.25mol)加入甲苯(150ml)中，控温-5～0℃加入碳酸亚乙酯(19.37g，0.22mol)，加毕，控温85～90℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率86.9％，HPLC纯度99.65％。
实施例5
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、碳酸氢钠(10.08g，0.12mol)加入对二甲苯(150ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(13.21g，0.15mol)，加毕，控温110～115℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率95.5％，HPLC纯度99.88％。
实施例6
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、三乙胺(12.14g，0.12mol)加入二甲亚砜(150ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(26.42g，0.3mol)，加毕，控温110～115℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率93.7％，HPLC纯度99.78％。
实施例7
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙基胺(15.51g，0.12mol)加入N-甲基吡咯烷酮(150ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(8.81g，0.1mol)，加毕，控温110～115℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率86.6％，HPLC纯度99.66％。
实施例8
室温，将7-乙基吲哚(14.52g，0.1mol)、吡啶(9.50g，0.12mol)加入N-甲基吡咯烷酮(150ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(30.82g，0.35mol)，加毕，控温120～125℃至反应结束后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(100ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率85.2％，HPLC纯度99.64％。
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