一种1-邻氨基苯基醇与芳醛制备3,4-二取代喹啉的方法
阅读说明：本技术 一种1-邻氨基苯基醇与芳醛制备3,4-二取代喹啉的方法 (Method for preparing 3, 4-disubstituted quinoline from 1-o-aminophenyl alcohol and aromatic aldehyde ) 是由 郭灿城 杨统林 郭欣 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1-邻氨基苯基醇与芳醛制备3,4-二取代喹啉的方法,该方法是在含氧气氛下,1-邻氨基苯基醇和芳基甲醛,在含碱的DMSO溶液体系中进行一锅反应,即得3,4-二取代喹啉化合物；该方法制得的3,4-二取代喹啉化合物结构中,2位碳原子由DMSO提供,3位碳原子及3位上的芳基由芳基甲醛提供,喹啉化合物结构中的所有其它原子以及4位碳原子上的取代基都由1-邻氨基苯基醇提供。该合成3,4-二取代喹啉的方法,原料来源广泛易得,绿色环保,价格低廉,操作简单,有利于工业化生产。(The invention discloses a method for preparing 3, 4-disubstituted quinoline from 1-o-aminophenyl alcohol and aromatic aldehyde, which comprises the following steps of carrying out one-pot reaction on 1-o-aminophenyl alcohol and aryl formaldehyde in a DMSO solution system containing alkali in an oxygen-containing atmosphere to obtain a 3, 4-disubstituted quinoline compound; in the structure of the 3, 4-disubstituted quinoline compound prepared by the method, the carbon atom at the 2-position is provided by DMSO, the carbon atom at the 3-position and the aryl group at the 3-position are provided by aryl formaldehyde, and all other atoms in the structure of the quinoline compound and the substituent at the carbon atom at the 4-position are provided by 1-o-aminophenyl alcohol. The method for synthesizing the 3, 4-disubstituted quinoline has the advantages of wide and easily available raw material sources, environmental protection, low price, simple operation and contribution to industrial production.)
技术领域
本发明涉及一种3,4-二取代喹啉的合成方法，特别涉及一种以1-邻氨基苯基醇和芳基甲醛为原料，在含碱的DMSO溶液体系中反应合成3,4-二取代喹啉的方法，属于有机合成领域。
背景技术
喹啉是一种具有重要生理活性和广泛合成用途的化学结构。喹啉环存在不同位置，它们可以连接不同的取代基，而在不同位置连接不同取代基所形成的喹啉化合物，其生理活性和合成用途也不同。3,4-二取代喹啉化合物存在于很多天然产物中，一些药物分子中也存在这种结构。简单3,4-二取代喹啉可以由3- 取代苯胺与甘油通过Skraup反应得到，而复杂的3-取代喹啉则需要用到特殊的合成方法。文献(S.B.Wakade,D.K.Tiwari,P.S.K.P.Ganesh,M.Phanindrudu,P. R.Likhar,D.K.Tiwari,Org.Lett.2017,19,4948-4951)报道了过二硫酸钾存在下由芳基甲基酮、取代的苯并异恶唑与DMSO反应合成3,4-二取代喹啉的方法：
该合成3,4-二取代喹啉的方法需要用到难得到的取代的苯并异恶唑原料，并且3位只能是芳甲酰基。
发明内容
针对现有3,4-二取代喹啉合成方法中存在的使用难得到原料以及产品结构单一的缺陷，本发明的目的是在于提供一种在含氧气氛下，由易得原料1-邻氨基苯基醇和芳基甲醛得到3,4-二取代喹啉化合物的方法，该方法原料来源广泛易得，绿色环保，价格低廉，操作简单，有利于工业化生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种在含氧气氛下，1-邻氨基苯基醇和芳基甲醛，在含碱的DMSO溶液体系中进行一锅反应得到3,4-二取代喹啉化合物的方法；
所述1-邻氨基苯基醇具有式1结构：
所述芳基甲醛具有式2结构：
ArCHO
式2
所述3-芳基喹啉具有式3结构：
其中，
式1中的R可以是甲基、乙基、苯基或者取代苯基，当R为取代苯基时，苯环上取代基的选择范围较广，可以为烷基、取代烷基、卤素、烷氧基、氨基、芳基；取代基数目至少为氢、烷基、卤素、烷氧基的一个或者多个，取代基位置可以位于苯环的邻位、间位或者对位；
式2中的Ar可以是氢、苯、取代苯、噻吩、呋喃、萘、吡啶、喹啉；
当Ar为取代苯时，苯环上取代基的选择范围较广，可以为烷基、取代烷基、卤素、烷氧基、氨基、芳基；优选的烷基为甲基、乙基、叔丁基，优选的取代烷基为三氟甲基，优选的卤素为氟、氯、溴，优选的烷氧基为甲氧基，优选的氨基为二甲氨基，优选的芳基为苯基；苯环上的取代基可以是1-2个，它们可以位于苯环的不同位置；
当Ar为噻吩、呋喃、萘、吡啶、喹啉时，它们可通过环上任意位置连接到喹啉的3位碳原子上；
本发明的合成反应需要有机碱和无机碱的存在。具体包括苯甲酸钠、苯甲酸钾、乙酸钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸锶、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种。优选的碱是氢氧化钾。
本发明中，DMSO既是溶剂，又是反应原料。
优选的方案，1-邻氨基苯基醇与碱化合物的摩尔比为1:1～3。最优选为 1:1.5～2。
优选的方案，所述反应的条件为：在空气或氧气气氛下，于100-140℃温度下，反应20-45分钟。较优选的方案，所述反应的条件为：在空气或氧气气氛下，于120℃温度下，反应30分钟。
本发明的含氧气氛可以为空气，也可以是纯氧气氛，最好是纯氧气氛。
本发明使用的DMSO是良性反应溶剂，同时也是3,4-二取代喹啉合成过程中的碳源之一，是其他溶剂无法替换的。反应体系中可以包含二甲亚砜、甲苯等有机溶剂，但反应效果明显比采用单一的DMSO溶剂效果要差。
本发明的3,4-二取代喹啉合成过程中，1-邻氨基苯基醇和芳基甲醛按等摩尔比反应，而DMSO作为溶剂和反应底物，需要大量过量。
优选的方案，反应结束后采用柱层析法分离提纯产物；所述柱层析采用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为(20～40):1。
本发明提出的合成3,4-二取代喹啉的方法，反应方程式如下：
该方法制得的3,4-二取代喹啉化合物的吡啶环的6个原子中，原料1-邻氨基苯基醇提供了氮原子以及与之相连的3个碳原子，DMSO提供了另一个与氮原子相连的2号位碳原子，芳基甲醛提供了3号位碳原子及3位上的芳基。上述反应的原理可以通过1-邻氨基苯基甲基醇与苯甲醛在在DMSO溶液体系中进行一锅反应得到4-甲基-3-苯基喹啉的过程进行说明：
首先，原料1-邻氨基苯基甲基醇被氧化成邻氨基苯基甲基酮A和它的异构体B，原料苯甲醛与DMSO反应生成甲基亚磺酰取代苯乙烯C并进一步被空气氧化生成甲基磺酰取代苯乙烯D；然后，邻氨基苯基甲基酮的异构体B与甲基磺酰取代苯乙烯D发生环加成反应形成不稳定的环加成产物E，接着该加成产物E在碱的作用下脱水生成环化中间体F，最后在加热条件下，环化中间体F 脱出一分子甲基亚磺酸得到4-甲基-3-苯基喹啉产物。反应中间体A、C、D和 F都能通过气质联用仪器捕捉到它们的存在。
实验发现，如果二甲亚砜的一个氢原子被其它基团取代，无法得到相对应的目标产物。
相对于现有的合成方法和技术，本发明具有以下优点和效果：
1)本发明首次实现了1-邻氨基苯基醇和芳基甲醛在DMSO中直接环化合成3,4-二取代喹啉；
2)本发明使用易得到的原料，不需要使用难得到的或者昂贵的原料，原料来源广，成本低；
3)本发明采用常见的有机碱或者无机碱，避免了使用昂贵的金属配合物作为催化剂，符合绿色环保、经济节约等要求；
4)本发明的反应过程在含氧气氛和较低温度下进行反应，反应条件温和；
5)本发明合成3,4-二取代喹啉化合物的收率较高；
6)本发明的合成过程通过一锅法反应，反应步骤少，操作简单。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步地具体详尽的描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
除另有说明外，所有反应均在Schlenk试管中进行。
所有反应原料溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。
产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度300目～400目)。
1H NMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)检测采用Bruker ADVANCE III光谱仪，以CDCl3为溶剂，以TMS为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性： s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数J的单位为赫兹(Hz)。化学位移以ppm表示，参考氘代氯仿在77.0ppm三重态的中心线或参考氘代DMSO在39.52ppm七重态的中心线。
1、实施过程
在反应试管中加入0.5毫摩尔1-邻氨基苯基醇，0.5毫摩尔芳基甲醛，2毫摩尔氢氧化钾，2毫升DMSO溶剂，氧气气氛下，120℃加热磁力搅拌，反应0.5小时，冷却至室温，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物，所用柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
2、实施效果
反应方程式：
根据实施过程进行反应获得的实施效果：
3、部分实施产物的氢谱和碳谱数据
3,4-Diphenylquinoline(1):
黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(t,J＝9.4Hz, 2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.35(m,3H),7.31–7.19(m,7H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.70,147.44,145.48,138.05,136.22,133.09,130.45,130.09,129.39,129.06,128.08,127.99, 127.66,127.19,126.99,126.81,126.52.
4-phenyl-3-(p-tolyl)quinoline(2)
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝18.6, 8.4Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(s,3H),7.24(d,J＝2.8Hz,2H),7.08(s,4H),2.33(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.76,147.14,145.53,136.81,136.38,135.00,133.06,130.47,129.97, 129.27,129.06,128.82,128.15,127.67,127.32,126.85,126.54,21.10.
3-(4-chlorophenyl)-4-phenylquinoline(3)[
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz, 1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.48–7.43(m,3H),7.36–7.26(m,4H),7.19 (d,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.27,147.57,145.67,136.54,135.94,133.29, 131.88,131.35,130.38,129.45,129.33,128.31,127.91,127.12,127.02,126.55.
4-phenyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline(4)
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.80–7.74(m, 1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.42–7.35(m,3H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.23– 7.17(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.81,147.50,141.78,135.64,131.78,130.42,130.38, 129.78,129.31,128.41,128.17,127.30,127.12,126.70,125.11,125.08,125.04,125.00.HRMS(EI): calcd for C22H14F3N:349.1078,found:349.1076.
3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-phenylquinoline(5)
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz, 2H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,3H),7.43(qd,J＝15.0,7.4Hz,6H),7.31(d,J＝7.4 Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.68,147.46,145.45,140.31,139.65,136.98,136.24, 132.60,130.49,130.47,129.42,129.09,128.70,128.20,127.73,127.35,127.22,126.91,126.85, 126.67,126.53.HRMS(EI):calcd for C27H19N:357.1517,found:357.1519.
3-(3-chlorophenyl)-4-phenylquinoline(6)
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.79–7.66(m, 2H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.32(m,3H),7.24–7.11(m,5H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.08,147.62,145.87,139.89,135.75,133.93,131.72,130.33,130.03, 129.43,129.22,128.68,128.33,128.26,127.96,127.40,127.22,127.04,126.60.HRMS(EI):calcd for C21H14ClN:315.0815,found:315.0817.
3-(3,4-dimethylphenyl)-4-phenylquinoline(7)
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝17.2, 8.2Hz,2H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(s,3H),7.22(s,2H),6.97(s,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H), 2.21(s,3H),2.17(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.05,147.34,145.18,136.54,136.25, 135.47,135.40,133.06,131.30,130.47,129.42,129.28,128.87,128.09,127.58,127.32,126.78, 126.71,126.53,19.67,19.40.HRMS(EI):calcdfor C23H19N:309.1517,found:309.1518.
3-(furan-2-yl)-4-phenylquinoline(8)
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(t,J＝7.1 Hz,1H),7.57(s,3H),7.52–7.43(m,3H),7.31(d,J＝6.0Hz,2H),6.28(s,1H),5.47(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.40,148.45,146.64,142.85,142.33,136.94,129.22,129.12,129.10, 128.38,127.62,126.95,126.44,122.28,111.64,110.80.HRMS(EI):calcd for C19H13NO:271.0997, found:271.0996.
4-methyl-3-(naphthalen-2-yl)quinoline(9)
棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.3 Hz,1H),8.00–7.89(m,3H),7.86(s,1H),7.75(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H), 7.59–7.49(m,3H),2.69(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.53,146.98,140.79,136.04, 134.38,133.19,132.48,129.97,128.89,128.83,128.00,127.94,127.84,127.71,126.75,126.50, 126.33,124.14,15.69.
4-Methyl-3-phenylquinoline(10)
黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87–8.74(m,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(t,J＝ 10.1Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝16.6,9.2Hz,1H),7.54–7.38(m,5H),2.65(s, 3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.49,146.97,140.58,138.63,134.46,129.98,129.92,128.86, 128.44,127.97,127.56,126.73,124.19,15.61.
4-methyl-3-(p-tolyl)quinoline(11)
深棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.3 Hz,1H),7.72(t,J＝7.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.27(m,4H),2.65(s,3H),2.45(s, 3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.66,146.88,140.58,137.37,135.67,134.44,129.95,129.83, 129.19,128.78,128.04,126.70,124.20,21.24,15.65.
3-(4-chlorophenyl)-4-methylquinoline(12)
无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.4 Hz,1H),7.79–7.68(m,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz, 2H),2.64(d,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.04,147.03,140.78,137.00,133.83, 133.26,131.21,129.97,129.11,128.71,127.84,126.92,124.17,15.61.
3-(4-methoxyphenyl)-4-methylquinoline(13)
黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz, 1H),7.74(t,J＝7.3Hz,1H),7.63(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.8 Hz,2H),3.93–3.87(m,3H),2.65(d,J＝20.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.26,150.90, 134.21,131.04,130.46,129.23,129.15,128.09,127.00,124.23,114.01,55.37,15.80.
4-methyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline(47)
黄色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.77(d,J＝6.7Hz,3H),7.66(t,J＝7.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,2H),2.66(s,3H).
3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-methylquinoline(15)
深棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.3 Hz,1H),7.75(t,J＝7.1Hz,3H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz, 4H),7.40(t,J＝7.1Hz,1H),2.71(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.46,147.01,140.73, 140.57,140.51,137.56,134.10,130.42,130.01,128.96,128.91,128.03,127.56,127.21,127.15, 126.82,124.26,15.76.HRMS(EI):calcd forC22H17N:295.1361,found:295.1359。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种制备3-芳基喹啉的方法