一种液体制剂制备系统及制备方法
阅读说明：本技术 一种液体制剂制备系统及制备方法 (Liquid preparation system and preparation method ) 是由 柯志洋 王梦洁 李智林 阳秀平 梁臻 黄浩喜 苏忠海 于 2021-09-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种液体制剂制备系统及制备方法,涉及液体制剂技术领域,包括依次连接的浓配罐、保安过滤器、超滤膜包和稀配罐,且保安过滤器进口与保安过滤器出口之间还连接有旁路管道。本发明在不使用活性炭的情况下既能实现内毒素的有效控制,又能避免大量的药液残留,实现节约用水、减少能耗、减少污水排放。(The invention discloses a liquid preparation system and a preparation method, which relate to the technical field of liquid preparations and comprise a concentration preparation tank, a cartridge filter, an ultrafiltration membrane package and a dilution preparation tank which are sequentially connected, wherein a bypass pipeline is also connected between the inlet of the cartridge filter and the outlet of the cartridge filter. The invention can realize effective control of endotoxin without using active carbon, avoid a large amount of liquid medicine residue, and realize water conservation, energy consumption reduction and sewage discharge reduction.)
技术领域
本发明涉及液体制剂技术领域，具体而言，涉及一种液体制剂制备系统及制备方法。
背景技术
造影剂系列产品在临床中应用广泛，此系列产品最主要的特点是主药占比大，如碘克沙醇注射剂规格320mgI/ml，每毫升注射剂中原料药可达65.2％(w/v)，而从原辅料上进行严格的内毒素控制并不容易实现，且会极大的增加成本。故商业化生产时，高浓度注射剂产品中的细菌内毒素控制一直是一个难点。
常规的注射剂生产过程中，会采用大量的活性炭来吸附细菌内毒素，但是这会造成活性炭细小颗粒粉末污染洁净区、过滤器堵塞、造影剂药液pH下降、引入其他外源性杂质，尤其是原辅料含量吸附严重等缺点。另外，常规过滤器的滤芯对药液中活性炭的过滤并不完全，在药液长期放置过程中可能会聚集，导致药液颜色加深、澄清度下降。2020年05月国家药监局药品审评中心正式发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中明确提到，注射剂生产中建议不使用活性炭。
为了克服活性炭的上述缺点，例如，申请号为CN201410260510.2，名称为一种MRI或CT造影用注射液的超滤工艺的专利文件中公开了使用串联的超滤膜包对碘和钆类造影剂中内毒素的去除进行了摸索，使内毒素得到了有效控制。但上述过滤工艺的主药回收率较低，最高仅能达到约95％，并不理想，此外，当药液浓度高、粘度大时，药液残留更大。
近年来，使用切向流技术的超滤膜包在生物制品使用中获得成功。通常使用切向流技术的超滤系统中设有回流管道和透过管道，为了保护超滤膜包并获得较大的药液通量，在超滤膜包前加装体积较大的保安过滤器，在保安过滤器内置入数根滤芯，有效地截留药液中的大颗粒和不溶性物质，从而保证通过超滤膜包的药液的通畅性，但这会导致药液残留较大，且安装的多级膜包也会使得残留进一步增多，收率进一步降低。
发明内容
目前使用的切向流技术超滤系统是通过动力装置，比如转子泵提供动力，形成压差使药液通过保安过滤器和超滤膜包。一小部分药液由于切向流导致的跨膜压差而透过膜包进入稀配罐，另一部分药液切向平行通过膜包回流到浓配罐中，继续进行过滤，依此循环往复。随着药液逐渐减少，不能形成有效的切向流回流流路或者影响到动力装置的运转，保安过滤器不能工作，药液不能通过保安过滤器进行过滤，从而使过保安过滤器过滤后仍有部分药液残留。同时，随着药液的粘度越大，药液透过保安过滤器滤芯所需的过滤压差越大，保安过滤器过滤后残留的药液越多。
本发明的目的在于提供一种液体制剂制备系统及制备方法，在不使用活性炭的情况下既能实现内毒素的有效控制，又能使残留在浓配罐、保安过滤器和管道内的药液全部排出后送入到超滤膜包中过滤，并通过洗滤使残留在浓配罐、保安过滤器和管道内的药液得到回收，不仅使药液中的主药回收率大大提高，且使药液制备后清洁难度大大降低；同时，由于在药液制备完成后，残留的药液浓度较小，使用较少的注射用水用较短的时间就可以清洗到合格标准内，使清洗所用的注射用水大大降低，降低了污水处理时的能耗和处理成本，减少了污水排放。
为实现本发明目的，采用的技术方案为：一种液体制剂制备系统，包括依次连接的浓配罐、保安过滤器、超滤膜包和稀配罐，超滤膜包的过滤方式为切向流过滤，且保安过滤器进口与保安过滤器出口之间还连接有旁路管道，旁路管道的一端并联在保安过滤器的进口，旁路管道的另一端并联在保安过滤器的出口，当浓配罐内的药液不能满足保安过滤器正常工作时，保安过滤器内残留的药液可受外力作用从保安过滤器的过滤出口端排出，经过旁路管道回流至浓配罐内，最后与浓配罐内残留的药液一起通过旁路管道送入到超滤膜包内。
进一步的，所述保安过滤器上还连接有进气管道，进气管道用于对压缩空气或氮气等进行输送，进气管道的进气端与气源或送气管道连接，进气管道的出气端与保安过滤器连接；关闭保安过滤器进口和超滤膜包前的阀门，打开保安过滤器出口端和旁路管道的阀门，通过进气管道向保安过滤器内通入气体，对保安过滤器内加压，使保安过滤器内残留的药液彻底排出。
进一步的，所述超滤膜包出口透过端还连接有稀配罐，稀配罐主要用于对过滤后的药液以及洗滤产生的洗滤药液进行存储。
一种液体制剂制备方法，包括如下步骤：
A、将配制药液用的注射用水分为两部分，两部分注射用水的比例可根据情况进行调整，一部分注射用水与药物原料等送入到浓配罐内配制得到待过滤药液，另一部分注射用水备用；
B、将配制的待过滤药液送入到保安过滤器进行过滤，并将保安过滤器过滤后的药液送入到超滤膜包内进行超滤，超滤后的一部分药液经回流管道返回浓配罐，一部分超滤透过液送至稀配罐中；
C、待浓配罐药液减少至不能工作时，将保安过滤器内残留的药液通过旁路管道送回浓配罐，浓配罐内的药液再通过旁路管道送入到超滤膜包内进行超滤，此处，浓配罐药液减少至不能工作即为浓配罐内的药液量不能形成有效的切向流回流流路或者影响到动力装置的运转，不能使保安过滤器正常工作，根据过滤的药液种类不同、保安过滤器的大小不同和保安过滤器的工况不同，保安过滤器在过滤过程中对药液的需求不同，浓配罐剩余的药液量也可相对发生变化；
D、超滤结束后，将预留的注射用水送入到浓配罐，不经过保安过滤器，依次通过旁路管道、超滤膜包，预留的注射用水与浓配罐、旁路管道、超滤膜包中的残留药液混合，经超滤后送至稀配罐。
进一步的，液体制剂为碘克沙醇注射液、碘普罗胺注射液、碘佛醇注射液或碘帕醇注射液，此处，液体制剂并不仅限于上述几种。
进一步的，向稀配罐中加入其余物料，如pH值调节剂等，并定重、除菌过滤、灌装、轧盖、灭菌。
进一步的，所述pH值调节剂为盐酸或者氢氧化钠水溶液。
进一步的，所述稀配罐内的pH值为6.0～8.5，药液在稀配罐内配制时，根据制备的药液种类不同，稀配罐内的pH值可对应调整。
进一步的，与药物原料配制用的注射用水为处方总水量50％～90％，根据药液在制备时的残留情况及注射用水的洗滤次数，可对与药物原料配制用的注射用水的用量与预留注射用水的比值进行调整，根据制备的药液不同，与药物原料配制用的注射用水占处方总水量大于50％～90％或小于50％～90％，此处，只是给出了较优的一个范围值。
进一步的，注射用水与药物原料的配制温度为40～90℃，使注射用水与药物原料配制过程中在不破坏药物原料性能的同时加快药物原料的溶解速度，使药液的制备效率更高，此处针对不同药物原料的性质，注射用水与药物原料的配制温度可作出对应的调整，当温度对药物原料的影响较大时，注射用水与原料的配置也可在常温下进行。
进一步的，所述保安过滤器的过滤温度为20～80℃，根据不同保安过滤器的工况不同以及药液的性能不同，保安过滤器的过滤温度可相对调整。
进一步的，所述保安过滤器过滤的药液体积为100～5000L。
进一步的，所述保安过滤器内安装有5英寸、10英寸、20英寸或者30英寸的滤芯1根至多根，此处，滤芯的尺寸、过滤精度和滤芯的根数可根据药液的种类及药液的过滤要求进行调整。
进一步的，所述滤芯为聚醚砜、聚四氟乙烯或聚偏二氟乙烯滤芯，滤芯的种类可不限于上述三种。
进一步的，所述超滤膜包分子截留量为1KDa-300KDa，此处，截留孔径的大小可根据药液的种类及药液的过滤要求进行调整。
进一步的，预留的注射用水分多次送入浓配罐洗滤，优选的，预留的注射用水送入到浓配罐进行内洗滤的次数可为1次、2次、3次、5次、8次等甚至更多，具体的洗滤次数可根据保安过滤器内药液的残留情况进行调整
进一步的，保安过滤器内的药液送回浓配罐内的动力为向保安过滤器内送入气体如压缩空气或氮气，但并不仅限于压缩空气或氮气，压缩空气或氮气的压力可在0.01～0.5MPa左右，其主要是用于将保安过滤器内残留的药液通过旁路管道送入到浓配罐内即可，具体的压力可根据保安过滤器内药液的粘性和残留情况进行调整。
本发明的有益效果是,
1、本发明在浓配罐中的药液剩余较少，保安过滤器不能工作时，直接将保安过滤器内的残留药液通过旁路管道送回浓配罐，然后将浓配罐内的药液直接经过旁路管道送入到超滤膜包内，极大的减少了保安过滤器及管道中药液的残留。
2、通过将注射用水分为两部分，并将预留的注射用水送入浓配罐内对浓配罐、超滤膜包和管道残留药液进行混合冲洗，洗滤，进一步提高了主药回收率；由于在药液制备完成后，残留的药液浓度较小，使用较少的注射用水用较短的时间就可以清洗到合格标准内，使清洗所用的注射用水大大降低，减少了污水排放，降低了污水处理时的能耗和处理成本。
3、本发明通过回收保安过滤器和管道中残留的药液，并将预留的注射用水分为多次送入到浓配罐内对浓配罐、管道、超滤膜包等进行洗滤，可将主药回收率从93.4％提高到约100％。按照碘克沙醇注射液1000L每批算，每批可增加产出39.6万元，按照此类产品预估年销量3000万瓶计算，则可新增产值11.88亿元人民币(此类产品销量增长势头良好，获益还会持续增多)；同时，每批药液生产预估节省500L注射用水，按照预估年销量3000万瓶，一年可节省150万升注射用水，降低污水的处理量1500吨，若注射用水按照500ml每瓶1.5元单价计算，则可卖300万元。
4、本发明取消了活性炭吸附除细菌内毒素的步骤，降低了活性炭吸附含量、pH下降、引入外来杂质等风险，使细菌内毒素得到更有效的控制；且超滤后药液的质量控制指标之一吸光度显著下降，明显好于活性炭吸附等工艺和参比制剂，且在加速试验留样过程中明显优于参比制剂，降低了临床使用患者的风险。
附图说明
图1是本发明提供的液体制剂制备系统的系统框图。
附图中标记及相应的零部件名称：
1、浓配罐，2、保安过滤器，3、超滤膜包，4、稀配罐，5、旁路管道，6、回流管道，7、阀门。
具体实施方式
下面通过具体的实施例子并结合附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1
如图1所示，本发明提供的一种液体制剂制备系统，包括浓配罐1、保安过滤器2和超滤膜包3，浓配罐1用于对药液配制和/或完成配制后的药液存放，浓配罐1的出口与保安过滤器2的进口连接，保安过滤器2的出口与超滤膜包3的进口连接，且浓配罐1的出口、保安过滤器2的进口、保安过滤器2的出口、超滤膜包3的进口、超滤膜包3的出口均安装有阀门7；同时，保安过滤器2的入口与保安过滤器2的出口之间还连接有旁路管道5，旁路管道5不仅可将保安过滤器2内的药液排出后直接送入浓配罐1内，且使浓配罐1内的药液可直接通过旁路管道5送入到超滤膜包3内，为了方便对旁路管道5的控制，在旁路管道5的两端也安装有阀门7。
本制备系统在用于对注射剂进行制备时，即可对注射剂进行超滤，也可在注射剂超滤完成后对制备系统进行洗滤。在对注射剂进行超滤之前，先将用于制备注射剂的注射用水分为两部分，一部分注射用水送入到浓配罐1中，并向浓配罐1中加入药物原料等，对浓配罐1中的注射用水和药物原料等进行搅拌。在药物原料等完全溶解后，将浓配罐1内的药液送入到保安过滤器2中进行过滤，药液在保安过滤器2过滤后送入到超滤膜包3中进行超滤，完成超滤后的药液通过超滤膜包3送出，一部分回流至浓配罐1，一部分透过至稀配罐4。当浓配罐1中的药液不能满足保安过滤器工作时，制备系统不能运行，此时，将保安过滤器2中过滤后的药液经气体如压缩空气等通过旁路管道5从保安过滤器2过滤后端反压送入到浓配罐1内，并将浓配罐1中的药液直接通过旁路管道5送入到超滤膜包3内进行超滤。当对制备系统进行洗滤时，将预留的注射用水送入到浓配罐1内，并使注射用水与浓配罐1、旁路管道5、超滤膜包3中的残留药液混合，经超滤后送至稀配罐4。
本制备系统中，超滤膜包3的过滤方式为切向流过滤方式，即超滤膜包3与浓配罐1之间还连接有回流管道6，回流管道6上也安装有阀门7，使超滤膜包3在过滤或洗滤过程中，透过超滤膜包3超滤后的透过液送入稀配罐4，回流液通过回流管道6回流至浓配罐1中。
在一些实施例中，所述保安过滤器2上还连接有进气管道，进气管道主要用于对气体如压缩空气或氮气等进行输送，通过进气管道向保安过滤器2内输送压缩空气。当浓配罐内1液体减少至系统不能运行时，通过压缩空气对保安过滤器2内加压，使保安过滤器2内残留的药液直接通过旁路管道5送入到浓配罐1内，使药液回收率达到约99.9％；此处，不能使用压缩空气直接吹扫分子截留量极小的超滤膜包3，因为这会破坏超滤膜包3的微观结构和完整性。
在一些实施方式中，所述超滤膜包3出口还连接有稀配罐4，稀配罐4的进口端也安装有阀门7，稀配罐4主要用于对超滤后的药液以及洗滤后的洗滤药液进行集中收集并混合，并对超滤后的药液以及洗滤后的洗滤药液进行后续处理，从而最终制得符合标准的药液。
本发明提供的液体制剂制备系统可用于对碘克沙醇注射液、碘普罗胺注射液、碘佛醇注射液或碘帕醇注射液等进行制备，此处，液体制剂并不仅限于上述几种。
实施例2
向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节浓配罐内的配液温度40～90℃，向浓配罐中投入批量的碘克沙醇等搅拌溶解，将浓配罐内的药液温度降低至20～80℃后，将浓配罐内的药液经过保安过滤器进行过滤，滤芯孔径0.45μm，滤芯过滤压差小于0.4Mpa。过滤后的药液进入到超滤膜包内超滤(超滤膜孔分子截留量30KD)，超滤过程保持药液进膜压力小于0.5Mpa。超滤透过液进入稀配罐，回流液回流到浓配罐中。
当浓配罐内的药液剩余为1～40kg时，保安过滤器和超滤膜包无法进行工作，此时，将预留的注射用水全部加入浓配罐内，与残留药液混匀，混匀后的药液经保安过滤器过滤后进入超滤膜包，超滤后送入到稀配罐内，向稀配罐中加入其余物料如pH值调节剂等，然后补加注射用水定重、除菌过滤、灌装、轧盖、121℃*10min灭菌。
取样监控稀配罐中药液浓度和药液密度，记录药液重量，并计算稀配罐中药液体积(药液重量/药液密度)，计算主药的回收率＝1-(原料投料量-药液体积×药液浓度)/原料投料量×100％。
实施例3
向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节浓配罐内的配液温度40～90℃，向浓配罐中投入批量的碘克沙醇等搅拌溶解，将浓配罐内的药液温度降低至20～80℃后，将浓配罐内的药液经过保安过滤器进行过滤，滤芯孔径0.45μm，滤芯过滤压差小于0.4Mpa。过滤后的药液进入到超滤膜包内超滤(超滤膜孔分子截留量30KD)，超滤过程保持药液进膜压力小于0.5Mpa。超滤透过液进入稀配罐，回流液回流到浓配罐中。
当浓配罐内的药液剩余为1～40kg时，保安过滤器和超滤膜包无法进行工作，此时，关闭保安过滤器进口和超滤膜包进口的阀门，向保安过滤器内送入压缩空气，压缩空气将保安过滤器的内药液经过旁路管道反向压回浓配罐内。关闭保安过滤器进口和保安过滤器出口的阀门，浓配罐内的药液直接经过旁路管道送入到超滤膜包内进行超滤。
将预留的注射用水全部加入浓配罐内，与残留药液混匀，混匀后的药液经旁路管道进入超滤膜包，超滤后送入到稀配罐内，向稀配罐中加入其余物料如pH值调节剂等，然后补加注射用水定重、除菌过滤、灌装、轧盖、121℃*10min灭菌。
取样监控稀配罐中药液浓度和药液密度，记录药液重量，并计算稀配罐中药液体积(药液重量/药液密度)，计算主药的回收率＝1-(原料投料量-药液体积×药液浓度)/原料投料量×100％。
实施例4
向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节浓配罐内的配液温度40～90℃，向浓配罐中投入批量的碘克沙醇等搅拌溶解，将浓配罐内的药液温度降低至20～80℃后，将浓配罐内的药液经过保安过滤器进行过滤，滤芯孔径0.45μm，滤芯过滤压差小于0.4Mpa。过滤后的药液进入到超滤膜包内超滤(超滤膜孔分子截留量30KD)，超滤过程保持药液进膜压力小于0.5Mpa。超滤透过液进入稀配罐，回流液回流到浓配罐中。
当浓配罐内的药液剩余为1～40kg时，保安过滤器和超滤膜包无法进行工作，此时，关闭保安过滤器进口和超滤膜包进口的阀门，向保安过滤器内送入压缩空气，压缩空气将保安过滤器的内药液经过旁路管道反向压回浓配罐内。关闭保安过滤器进口和保安过滤器出口的阀门，浓配罐内的药液直接经过旁路管道送入到超滤膜包内进行超滤。
将预留的注射用水分三次加入浓配罐内，每次加入到浓配罐内的注射用水与残留药液混匀，混匀后的药液经旁路管道进入超滤膜包，超滤后送入到稀配罐内。向稀配罐中加入其余物料如pH值调节剂等，然后补加注射用水定重、除菌过滤、灌装、轧盖、121℃*10min灭菌。
取样监控稀配罐中药液浓度和药液密度，记录药液重量，并计算稀配罐中药液体积(药液重量/药液密度)，计算主药的回收率＝1-(原料投料量-药液体积×药液浓度)/原料投料量×100％。
实施例5
向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节浓配罐内的配液温度40～90℃，向浓配罐中投入批量的碘克沙醇等搅拌溶解，将浓配罐内的药液温度降低至20～80℃后，将浓配罐内的药液经过保安过滤器进行过滤，滤芯孔径0.45μm，滤芯过滤压差小于0.4Mpa。过滤后的药液进入到超滤膜包内超滤(超滤膜孔分子截留量30KD)，超滤过程保持药液进膜压力小于0.5Mpa。超滤透过液进入稀配罐，回流液回流到浓配罐中。
当浓配罐内的药液剩余为1～40kg时，保安过滤器和超滤膜包无法进行工作，此时，关闭保安过滤器进口和超滤膜包进口的阀门，向保安过滤器内送入压缩空气，压缩空气将保安过滤器的内药液经过旁路管道反向压回浓配罐内。关闭保安过滤器进口和保安过滤器出口的阀门，浓配罐内的药液直接经过旁路管道送入到超滤膜包内进行超滤。
将预留的注射用水分五次加入浓配罐内，每次加入到浓配罐内的注射用水与残留药液混匀，混匀后的药液经旁路管道进入超滤膜包，超滤后送入到稀配罐内。向稀配罐中加入其余物料如pH值调节剂等，然后补加注射用水定重、除菌过滤、灌装、轧盖、121℃*10min灭菌。
取样监控稀配罐中药液浓度和药液密度，记录药液重量，并计算稀配罐中药液体积(药液重量/药液密度)，计算主药的回收率＝1-(原料投料量-药液体积×药液浓度)/原料投料量×100％。
实施例6
向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节浓配罐内的配液温度40～90℃，向浓配罐中投入批量的碘克沙醇等搅拌溶解，将浓配罐内的药液温度降低至20～80℃后，将浓配罐内的药液经过保安过滤器进行过滤，滤芯孔径0.45μm，滤芯过滤压差小于0.4Mpa。过滤后的药液进入到超滤膜包内超滤(超滤膜孔分子截留量30KD)，超滤过程保持药液进膜压力小于0.5Mpa。超滤透过液进入稀配罐，回流液回流到浓配罐中。
当浓配罐内的药液剩余为1～40kg时，保安过滤器和超滤膜包无法进行工作，此时，关闭保安过滤器进口和超滤膜包进口的阀门，向保安过滤器内送入压缩空气，压缩空气将保安过滤器的内药液经过旁路管道反向压回浓配罐内。关闭保安过滤器进口和保安过滤器出口的阀门，浓配罐内的药液直接经过旁路管道送入到超滤膜包内进行超滤。
将预留的注射用水分八次加入浓配罐内，每次加入到浓配罐内的注射用水与残留药液混匀，混匀后的药液经旁路管道进入超滤膜包，超滤后送入到稀配罐内。向稀配罐中加入其余物料如pH值调节剂等，然后补加注射用水定重、除菌过滤、灌装、轧盖、121℃*10min灭菌。
取样监控稀配罐中药液浓度和药液密度，记录药液重量，并计算稀配罐中药液体积(药液重量/药液密度)，计算主药的回收率＝1-(原料投料量-药液体积×药液浓度)/原料投料量×100％。
表1不同工艺主药回收率结果对比
结果显示，相对于没有旁路管道的实施例2，有旁路管道的实施例3主药回收率从93.4％显著的提高到98.6％，提高了5.2％；并通过实施例4～6摸索预留注射用水洗滤的次数，发现洗滤5～8次时，主药的回收率逐渐提高到99.9％，接近100％。
这类产品主药含量极高，以碘普罗胺注射液500L配液体积，浓度为76％(w/v)为例，主药投入量约380kg，回收率每提高1％，即降低在管道中残留的主药约3.85kg。由于生产后需要使用注射用水在线进行管道、保安过滤器和超滤膜包清洗，直至达到注射用水的标准(合格标准：pH值5.0～7.0，电导率≤1.3us/cm，TOC：≤0.50mg/L，25℃)，在清洗过程中，残留的主药越多，消耗的注射用水越多，初步预计，使用该工艺，可以节省注射用水500-1000升。
当主药回收率从93.4％提高到约100％，按照碘克沙醇注射液1000L每批算，提高了66L，即660瓶成品，按照碘克沙醇注射液每瓶600元单价，每批增加产出39.6万元。以碘克沙醇、碘普罗胺、碘帕醇等注射液为例，市场前景很好，目前预估年销量3000万瓶，且还在持续增长中，按此预估可新增产值11.88亿元人民币。同时，每批药液生产预估节省500L注射用水，按照碘克沙醇等几个品种预估年销量3000万瓶，1000L每批即一年需要生产3000批计算，一年可节省150万升注射用水。而注射用水的质量指标远高于市面销售的纯净水，注射用水按照500ml每瓶1.5元单价计算，150万升可卖300万元。由于清洗后残留量极少，使注射用水使用减少，降低污水的处理量1500吨。
实施例7
①向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节配液温度至40～90℃，向注射用水中投入碘克沙醇搅拌溶解，并继续向药液中加入依地酸钙钠、氯化钠、氯化钙和氨丁三醇，搅拌溶解10min，再用盐酸调节药液pH值至6.8～7.6，定容。药液经0.45μm、0.22μm两级滤膜过滤，分装，灭菌，标记为样品1；
②向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节配液温度至40～90℃，向注射用水中投入碘克沙醇搅拌溶解，并继续向药液中加入依地酸钙钠、氯化钠、氯化钙和氨丁三醇，搅拌溶解10min，再用盐酸调节药液pH值至6.8～7.6，定容；再向药液中加入处方量0.2％的活性炭，搅拌吸附20min后，经2μm钛棒，0.45μm、0.22μm两级过滤器过滤除去活性炭，分装，灭菌，标记为样品2；
③向浓配罐中加入处方总水量50％～90％的注射用水，调节配液温度至40～90℃，向注射用水中投入碘克沙醇搅拌溶解，并继续向药液中加入依地酸钙钠、氯化钠、氯化钙和氨丁三醇，搅伴溶解10min，再用盐酸调节药液pH值至6.8～7.6，定容；再向药液中加入处方量0.4％的活性炭，搅拌吸附20min后，经2μm钛棒，0.45μm、0.22μm两级过滤器过滤除去活性炭，分装，灭菌，标记为样品3；
取上述样品1、样品2、样品3和实施例4中超滤工艺制备的样品标记为样品4，进行40℃加速考察，并与国内进口上市的碘克沙醇注射液参比制剂(持证商：GE HealthcareAS，生产企业：GE Healthcare Ireland Limited)的进行质量对比，结果见表2和表3。
表2样品1～4成品0天与参比制剂质量结果对比
表3样品4成品与参比制剂40℃加速考察溶液颜色结果对比
从上表结果可知：与使用活性炭的制备工艺相比，使用本发明提供的制备方法进行超滤的样品，可以有效控制细菌内毒素，避免活性炭吸附原料含量和pH降低的问题。与参比制剂相比，除上述pH、含量、细菌内毒素等质量指标与参比相当外，令人意外的发现，样品4的溶液颜色明显优于参比，且在加速留样过程中持续优于参比。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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