具体实施方式

将参考特定实施例并参考某些附图来描述本发明，但是本发明不限于此，而仅由权利要求来限定。权利要求中的任何附图标记都不应被解释为对范围的限制。所描述的附图仅是示意性的，并且是非限制性的。在附图中，出于说明的目的，一些元件的尺寸可能被夸大了，并且没有按比率绘制。在本说明书和权利要求书中使用术语“包括”时，其不排除其他元件或步骤。当使用不定冠词或定冠词指代单数名词时，例如“一”或“一个”，“该”，除非另有特别说明，这包括该名词的复数形式。此外，说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三等用于区分相似的元件，而不一定用于描述依次顺序或时间顺序。应当理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文描述的本发明的实施例能够以不同于本文描述或示出的其他顺序操作。提供以下术语或定义仅仅是为了帮助理解本发明。除非本文特别定义，否则在本文使用的所有术语对于本发明领域的技术人员具有相同的含义。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义(例如在分子生物学、介入心脏病学、流体物理学、生物化学和/或计算生物学中)。

随机对照试验已经证实了侵入功能性评估在指导患有稳定型冠状动脉疾病的患者心肌血运重建临床决策方面的临床益处。目前，治疗决策仅基于一个FFR值，该FFR值提供了心肌缺血的血管水平度量替代物。在本发明中，在患有稳定型冠状动脉疾病的患者中，在持续充血期间，我们使用手动或机动化冠状动脉压力回撤来表征冠状动脉疾病的生理性模式。在我们对接受临床指征冠状动脉造影的患者进行的前瞻性、多中心研究中，将适用于夹住冠状动脉压力线的回撤设备设定为1mm/秒的速度。冠状动脉疾病的模式根据冠状动脉造影和手动或机动化FFR回撤曲线被判定为局灶性、弥漫性或这两种机制的组合。此外，通过计算功能性结果指数(FOI)，建立了冠状动脉疾病生理性模式的定量评估。FOI是一个连续的度量，接近1.0的值表示局灶性生理性CAD，接近0的值表示弥漫性CAD。

因此，本发明提供了一种新的诊断方法，其结合了一种新的度量，即功能性结果指数(FOI)。FOI值考虑了解剖学病灶的功能性影响和生理性疾病的程度，FOI值将局灶性CAD和弥漫性CAD区分开来。

因此，本发明在第一实施例中提供了一种用于在充血剂的连续输注期间评估针对存在于冠状动脉血管中的病灶的治疗选项的方法，该方法包括以下步骤：

i)将包括压力传感器的冠状动脉导管引入左或右冠状动脉血管的血管口中，随后引入包括至少一个内置压力传感器的导丝(guide wire)，

ii)获取一组相对压力值，该组相对压力值是从在沿着冠状动脉血管的不同位置处获得的压力值相对于在冠状动脉导管的固定位置处存在的压力获得的，

iii)沿冠状动脉血管长度映射所述一组相对压力值，并且确定血管的长度和疑似血管病灶的长度，或者换句话说，确定功能性疾病的长度。很明显，功能性疾病的程度因此对应于功能性疾病的长度相对于总血管长度的比率。

iv)可选地将步骤iii)中获得的值与定量冠状动脉造影相关联，

v)基于以下组合计算功能性结果指数(FOI)：

-疑似病灶中的冠状动脉压降相对于整个血管中的压降的比率；以及

-功能性冠状动脉疾病的程度，以及

其中FOI是冠状动脉疾病的功能性模式的表达，

vi)显示FOI的结果以帮助针对冠状动脉血管中存在的至少一个病灶的血运重建的治疗决策。

很明显，疑似病灶中的压降或相对压降，对应于沿冠状动脉血管的所有疑似病灶位置处的压降或相对压降的聚合或总和。换句话说，在单个、连续疑似病灶的情况下，或者在多个、连续和/或不连续疑似病灶的情况下，近端和远端边缘之间的压降和/或相对压降是每个病灶在其相应近端和远端之间的压降和/或相对压降的聚合或总和。或者换句话说，很明显，功能性疾病的近端和远端边缘之间的相对压降对应于功能性疾病的远端处的相对压力值与功能性疾病的近端处的相对压力值之间的差。进一步清楚的是，根据特定实施例，功能性疾病的FFR下降或疑似病灶的FFR下降对应于功能性疾病或疑似病灶远端处的FFR减去功能性疾病或疑似病灶近端处的FFR。类似地，清楚的是，冠状动脉血管口与冠状动脉血管的最远端之间的相对压降对应于血管的最远端相对压力测量值与血管口相对压力测量值之间的差、增量或梯度。因此，根据特定实施例，这意味着血管远端处的FFR与血管口处的FFR之间的差。

在又一个实施例中，本发明提供了一种用于在充血剂的输注(例如连续输注或任何其他合适类型的输注)期间和/或之后评估针对冠状动脉血管中存在的病灶的治疗选项的方法，该方法包括以下步骤：

i)将包括压力传感器的冠状动脉导管引入左或右冠状动脉血管的血管口中，随后引入包括至少一个内置压力传感器的导丝，

ii)获取一组相对压力值，该组相对压力值是从在沿着冠状动脉血管的不同位置处获得的压力值相对于冠状动脉导管的固定位置处存在的压力获得的，

iii)沿冠状动脉血管长度映射所述一组相对压力值，并且确定血管的长度和疑似血管病灶的长度，

iv)可选地将步骤iii)中获得的值与定量冠状动脉造影相关联，

v)基于以下计算功能性结果指数(FOI)：疑似病灶中的冠状动脉压降相对于整个血管中的压降的比率；以及疑似病灶的程度，或者换句话说，功能性疾病的程度，以及其中FOI是功能性模式冠状动脉疾病的表达，或者

基于以下计算功能性结果指数(FOI)：疑似病灶中的冠状动脉压降相对于整个血管中的压降的比率；以及功能性冠状动脉疾病的程度，

vi)显示FOI的结果以帮助针对冠状动脉血管中存在的至少一个病灶的血运重建的治疗决策，

vii)其中当FOI小于0.4时，应当考虑采用除支架植入的经皮冠状动脉介入治疗以外的治疗。

因此，清楚的是，根据一个实施例，当FOI低于0.4时，这指示弥漫性冠状动脉疾病的功能性模式。然而，清楚的是，替代实施例是可能的，其中例如当FOI低于合适的最大阈值时，例如低于0.3、低于0.2或低于0.15时，指示弥漫性冠状动脉疾病的功能性模式。

措辞“整个血管中的压降”是指在冠状动脉血管口测量的压力与在冠状动脉血管最远端部分获得的压力之间获得的压力差。

在又一个实施例中，本发明提供了一种用于评估在充血状态下(例如在丸药注射时或在充血剂的连续输注期间)存在于冠状动脉血管中的病灶的治疗选项的方法，包括以下步骤：

i)将包括压力传感器的冠状动脉导管引入左或右冠状动脉血管的血管口中，随后引入包括至少一个内置压力传感器的导丝，

ii)使用具有固定回撤速度的机动化远端设备，获取一组相对压力值，该组相对压力值从在沿冠状动脉血管的不同位置处获得的压力值相对于在冠状动脉导管的固定位置处存在的压力获得，

iii)沿冠状动脉血管长度映射所述一组相对压力值，并且确定血管的长度和疑似血管病灶的长度，

iv)可选地将步骤iii)中获得的值与定量冠状动脉造影相关联，

v)基于以下各项的组合来计算功能性结果指数(FOI)：疑似病灶中的冠状动脉压降相对于整个血管中的压降的比率以及疑似病灶的程度；以及其中FOI是功能性模式冠状动脉疾病的表达，或者基于以下各项的组合计算功能性结果指数(FOI)：疑似病灶中的冠状动脉压降相对于整个血管中的压降的比率；以及功能性冠状动脉疾病的程度，

vi)显示FOI的结果以帮助针对冠状动脉血管中存在的至少一个病灶的血运重建的治疗决策，

因此，清楚的是，血管的长度，也称为总血管长度，可以通过确定映射到与冠状动脉血管口和冠状动脉血管的最远端部分相关联的压力值的位置之间的距离和/或位置之间的差来确定。

在又一个实施例中，本发明提供了一种用于量化来自患者的冠状动脉血管中的动脉疾病的诊断方法，包括以下步骤：

i)基于在血管口与血管的最远端部分之间获得的多个FFR值生成FFR曲线，

ii)基于以下公式根据来自FFR曲线的数据计算功能性结果指数(FOI)：

其中ΔFFR_病灶被定义为病灶的近端病灶边缘和远端病灶边缘处的FFR值之间的差；ΔFFR_血管被定义为血管口与血管中的最远端部分的FFR测量之间的FFR值之间的差；具有FFR下降的长度被定义为其中FFR下降≥0.0015的连续毫米之和；以及总血管长度是血管口与血管的最远端部分之间的距离。

在本发明中，术语“包括至少一个压力传感器的导丝”或“压力线”是等效的。

在一个具体实施例中，血流储备分数(FFR)曲线是通过手动或机动化回撤设备获得的，该设备连接到压力线上。

在又一特定实施例中，不需要机动化回撤设备，而是通过包括多个内置压力传感器的压力线获得FFR曲线。具体地，当手动或借助机动化设备执行回撤时，FOI值不会改变。

在特定实施例中，本发明的诊断方法基于FOI值向介入心脏病专家提供治疗建议，其中当FOI值高于0.7、高于0.8或高于0.9时，指示冠状动脉血管中存在局灶性病灶并且受益于采用支架植入的经皮冠状动脉介入。在特定实施例中，本发明的诊断方法基于FOI值向介入心脏病学专家提供治疗建议，其中当FOI值优选地低于0.4、低于0.3或低于0.2、低于0.15时，这指示冠状动脉血管中存在弥漫性病灶并且不能受益于采用支架植入的经皮冠状动脉介入。还已经发现，可以基于FOI值(其中当FOI值高于0.4且低于0.7时，例如在0.5至0.7的范围内，其指示冠状动脉血管中存在局灶性病灶和弥漫性病灶的组合)向介入性心脏病专家提出治疗建议，即仍然可能存在来自采用支架植入的经皮冠状动脉介入的益处。然而，当FOI值低于0.4时，采用支架植入的经皮冠状动脉介入治将没有益处。

在特定实施例中，导管被配置为获得关于冠状动脉血管的诊断信息。在这方面，导管可以包括被配置为获得关于血管的诊断信息的一个或多个传感器、换能器和/或其他监测元件。诊断信息包括压力、流量(速度)、图像(包括使用超声(例如IVUS)、光学相干断层扫描(OCT)、热和/或其他成像技术获得的图像)、温度和/或其组合中的一个或多个。在一些情况下，这些一个或多个传感器、换能器和/或其他监测元件被定位成距导管的远端尖端小于30cm、小于10cm、小于5cm、小于3cm、小于2cm和/或小于1cm。在一些情况下，一个或多个传感器、换能器和/或其他监测元件中的至少一个被定位在导管的远端尖端处。在另一特定实施例中，导管包括至少一个被配置为监测冠状动脉血管内的压力的元件。压力监测元件可以采用压阻压力传感器、压电压力传感器、电容压力传感器、电磁压力传感器、光学压力传感器和/或其组合的形式。在一些情况下，压力监测元件的一个或多个特征被实现为使用半导体和/或其他合适的制造技术制造的固态组件。

在又一实施例中，导管包括压力线(或导丝)。包括合适压力监测元件的市售导丝产品的示例包括但不限于：Prime Wire压力导丝、Prime压力导丝和XT压力和流量导丝，均可从火山公司获得；以及Pressure Wire^TM Certus导丝和Pressure Wire^TM Aeris导丝，均可从St.Jude Medical，Inc获得；或从BostonScientific获得的COMET^TM FFR压力导丝。压力线还被配置为获得关于冠状动脉血管的诊断信息。在一些情况下，压力线被配置为获得与导管相同的诊断信息。在其它情况下，压力线被配置成获得与导管不同的诊断信息，其可以包括附加的诊断信息、更少的诊断信息和/或替代的诊断信息。由压力线获得的诊断信息包括压力、流量(速度)、图像(包括使用超声(例如IVUS)、OCT、热和/或其他成像技术获得的图像)、温度和/或其组合中的一个或多个。

类似于导管，压力线还包括至少一个被配置为监测血管内的压力的元件。压力监测元件可以采用压阻压力传感器、压电压力传感器、电容压力传感器、电磁压力传感器、光学压力传感器和/或其组合的形式。在一些情况下，压力监测元件的一个或多个特征被实现为使用半导体和/或其他合适的制造技术制造的固态组件。在特定实施例中，压力线可以包括多个压力传感器，例如至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个或更多个压力传感器。清楚的是，根据压力线的这种实施例，多个压力传感器被设置在沿着压力线的长度的不同位置处，并且因此被配置为即使在静止时，在被引入到冠状动脉血管中直到冠状动脉血管的远端之后，在沿着冠状动脉血管的长度的不同位置处，或者换句话说在冠状动脉血管口与冠状动脉血管的远端之间的不同位置处，确定多个压力测量值。

在特定实施例中，压力线被配置为在被移动通过血管的内腔时监测血管内的压力。在一些情况下，压力线被配置为被移动通过血管的内腔并且穿过存在于血管中的狭窄。在这点上，在一些情况下，压力线被定位在狭窄的远端，并且穿过狭窄向近端移动(即，回撤)到狭窄的近端位置。在一些实施例中，压力线的移动可以由医务人员(例如外科医生的手)手动控制。在其他优选实施例中，压力线的移动由移动控制设备(例如回撤设备，例如可从火山公司获得的TrakII或火山R-100装置)自动控制。在这点上，在某些情况下，移动控制设备以可选择的并且已知的速度(例如5.0mm/s、2.0mm/s、1.0mm/s、0.5mm/s等)控制压力线的移动。在某些情况下，每次回撤时，压力线通过血管的移动是连续的。在其他情况下，压力线通过血管逐步移动(即，重复移动固定量的距离和/或固定量的时间)。

在又一个实施例中，本发明提供了一种用于评估处于充血状态下的患者的冠状动脉疾病的系统，该系统包括

i)包括压力传感器的冠状动脉导管，所述导管还包括压力线，该压力线包括至少一个压力传感器，

ii)与导管和压力线通信的计算设备，该计算设备被配置为基于多个FFR生成FFR曲线(前者是从在冠状动脉血管的总长度上获得的压力相对于血管口中的压力的相对压力测量值)，

iii)所述计算机设备包括计算机算法，该计算机算法基于FFR曲线以及在步骤ii)中获得的FFR值在血管的长度上的相关性来计算功能性结果指数(FOI)，计算机输出显示FOI值，该值基于在冠状动脉中存在局灶性或弥漫性冠状动脉疾病的可能性来将治疗选项通知给介入性心脏病专家。

在又一个实施例中，本发明提供了一种用于评估处于充血状态下的患者的冠状动脉疾病的系统，包括

i)包括压力传感器的冠状动脉导管，所述导管还包括压力线，该压力线包括至少一个压力传感器，所述压力线以固定的回撤速度耦合到机动化设备，

ii)与导管和压力线通信的计算设备，该计算设备被配置为基于从冠状动脉血管中获得的压力相对于血管口中的压力的相对压力测量值来生成FFR曲线，并且所述计算设备还将相对压力测量值与冠状动脉血管中的位置进行共同配准，

iii)所述计算机设备包括计算机算法，该计算机算法基于FFR曲线来计算功能性结果指数(FOI)，并且计算机输出显示FOI值，该值基于在冠状动脉中存在局灶性或弥漫性冠状动脉疾病的可能性来向心脏病专家通知治疗选项。

在本发明中，“系统”等同于“设备”或“装置”。

计算设备通常表示适于执行本公开内容中所讨论的处理和分析技术的任何设备。在一些实施例中，计算设备包括处理器、随机存取存储器和存储介质。在这点上，在一些特定实例中，计算设备被编程为执行与本文描述的数据获取和分析相关联的步骤。因此，应当理解，与本公开的数据采集、数据处理、FOI计算、仪器控制和/或其他处理或控制方面相关的任何步骤可以由计算设备使用存储在计算设备可访问的非暂时性计算机可读介质上或其中的对应指令来实现。在某些情况下，计算设备是控制台设备。在一些情况下，计算设备是便携式的(例如，手持的、在滚动车上的等)。此外，应当理解，在一些情况下，计算设备包括多个计算设备。在这点上，特别理解的是，本公开的不同处理和/或控制方面可以使用多个计算设备单独地或在预定义分组内实现。本文描述的处理和/或控制方面跨多个计算设备的任何划分和/或组合都在本公开的范围内。

应当理解，可以利用导管和计算设备之间的任何通信路径，包括物理连接(包括电、光和/或流体连接)、无线连接和/或其组合。在这方面，可以理解，在某些情况下，连接是无线的。在一些情况下，连接是网络(例如，内联网、因特网、电信网络和/或其他网络)上的通信链路。在这点上，应当理解，在一些情况下，计算设备被定位成远离使用导管的操作区域。使连接包括网络上的连接可以促进导管与远程计算设备之间的通信，而不管计算设备是在相邻的房间、相邻的建筑物中，还是在不同的州/国家中。此外，应当理解，在一些情况下，导管与计算设备之间的通信路径是安全连接。此外，应当理解，在一些情况下，通过导管与计算设备之间的通信路径的一个或多个部分传送的数据被加密。

还应当理解，除了病灶或狭窄和/或血管的其他表示(例如IVUS(包括虚拟组织学)、OCT、ICE、热学、红外、流量、多普勒流量和/或其他血管数据收集模态)之外，可以比较或考虑关于由FOI值指示的冠状动脉疾病(预测为弥漫性、中间性或局灶性病灶)的特性获得的FOI值，以提供对血管特性的更完整和/或准确的理解。例如，在一些情况下，利用由FOI值指示的关于病灶或狭窄和/或血管的特征的信息来确认使用一个或多个其他血管数据收集模态计算或确定的信息。

应当理解，尽管本文已经针对根据本发明的单元和方法讨论了特定实施例、特定配置以及材料和/或分子，但是在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变或修改。提供下面的示例是为了更好地说明特定的实施例，它们不应该被认为是对本申请的限制。本申请仅受权利要求书的限制。

示例

1.患者人群

2017年11月至2019年1月，两个欧洲中心共收治了具有158条血管的111位患者。在100条血管(79位患者)中，机动化FFR回撤分析是可行的(图1)。平均年龄为66±10岁，女性占11％，糖尿病患者占29％。靶血管为左前降支66％，左旋支16％，右冠状动脉18％。临床、血管造影和功能性特性见表1。所有患者均接受了机动化FFR回撤评估。平均回撤长度为97.9±19.6mm，平均腺苷输注时间为3.6±0.3min。没有与机动化FFR回撤相关联的不良术中事件。总体上，使用了984.813个FFR值来生成FFR回撤曲线。从回撤导出的平均FFR值为0.89±0.09，平均远端FFR为0.83±0.09。图2呈现了FFR值的分布。在37条血管(37％)中，最远端FFR≤0.80，22位患者接受了PCI，3名接受了CABG，12名接受了最佳药物治疗。

2.CAD模式的视觉评估

对85条血管进行了解剖学和功能性CAD观察。在15例病例中，尽管存在解剖学狭窄，但回撤曲线被评估为无生理性疾病，并被排除在本分析之外。仅使用冠状动脉造影，63％的血管被分类为具有局灶性CAD，26％为弥漫性疾病，11％为局灶性和弥漫性CAD的组合。仅基于常规血管造影的CAD模式的观察者间一致性中等(Fleiss'Kappa系数0.45；95％CI 0.29至0.61)。评估FFR回撤曲线后，53％的血管被识别为局灶性疾病，20％为弥漫性疾病，27％表现为压降的组合模式。基于生理性CAD模式的观察者间一致性显著(Fleiss'Kappa 0.76；CI 0.67至0.87)。在识别患有解剖学局灶性疾病的患者中，26％被重新分类为弥漫性或组合的CAD模式，而13％的解剖学弥漫性疾病被重新分类为局灶性CAD(图3)。

3.CAD模式的定量评估

平均FFR_病灶为61.7±25％，而有生理性疾病的平均血管长度百分比为59.8±21％。表2示出了按生理性CAD模式分层的生理性疾病的％FFR_病灶和长度。FFR压降与直径狭窄百分比之间的相关性较弱(r＝0.21，p＝0.028；图4)。平均FOI为0.61±0.17。按三分位数分层的平均FOI为0.43±0.09、0.61±0.04和0.78±0.08。图5示出了具有计算的FOI的生理性疾病模式的示例，图6示出了FOI分布以及对应的％FFR_病灶和功能性疾病程度。

4.连续病灶

该队列中共有25条血管出现解剖学定义的连续病灶。通过目视评估FFR回撤曲线，40％有连续病灶的血管被判定为两个局灶性下降，52％为局灶性和弥漫性下降的组合，8％为弥漫性CAD。当组合连续病灶的贡献时，％FFR_病灶为70.2±20％。近端病灶的％FFR_病灶为35.0±20％，远端病灶为34.9±19％(p＝0.99)。无生理性疾病的血管长度百分比为46±17％。平均FOI为0.58±0.15(范围0.30～0.95)。仅包括远端FFR<0.80的血管的敏感性分析显示，冠状动脉疾病和FOI的生理性模式分布相似。

5.讨论

5.1发现总结

本发明的主要发现可以概括为：1)冠状动脉造影不准确，无法评估CAD的模式和分布；2)与常规血管造影相比，使用机动化FFR回撤对34％的血管疾病模式进行了重新分类(即局灶性、弥漫性或组合的)；3)功能性成分的包含增加了关于疾病模式识别的观察者间一致；4)开发了一种新的计算机算法以计算FOI。FOI基于解剖学病灶的功能性影响和生理性疾病的程度，使用定量度量区分局灶性和弥漫性CAD。

本发明通过评估患有稳定型冠状动脉疾病的患者在充血状态下心外膜冠状动脉阻力的分布，提供了CAD生理性模式的表征。使用机动化FFR回撤，描述了对稳定型CAD患者压力损失机制的新见解。此外，与冠状动脉造影的共同配准使我们能够评估病灶层面解剖学和功能性发现之间的关系，确认了直径狭窄和压力梯度之间的中度相关性。观察到三种生理性CAD模式，即局灶性、弥漫性或两种机制的组合。

5.2冠状动脉疾病模式

冠状动脉疾病的解剖学和生理学意义之间的差异已被广泛认识¹¹。此外，对于弥漫性CAD的定义没有共识。几位作者提出了基于动脉粥样硬化程度、血管直径、病灶数量和远端径流外观的弥漫性CAD的不同描述^9，16，17。本分析将我们的知识扩展至心外膜病灶对总压力梯度的贡献。在本研究中，62％的血管FFR下降与血管造影可见的狭窄有关；换句话说，几乎40％的FFR下降与血管造影狭窄无关。此外，在60％的血管长度上观察到生理性疾病，而在25％的血管长度上观察到百分比病灶长度。该分析将弥漫性冠状动脉粥样硬化的血管内超声观察与沿冠状动脉血管的压力损失方面的生理性反应(physiologicalrepercussion)重新组合。此外，这些发现可以外推至冠状动脉生理学领域最近的随机临床试验。在本研究中，平均远端FFR为0.83±0.09，与Define Flair(0.83±0.09)和SWEDEDHEART(0.82±0.10)中观察到的值相当^18，19。在采用常规血管造影被评估为局灶性CAD的血管中，有四分之一仍显示弥漫性生理性疾病，而在具有解剖学弥漫性疾病的血管中，有十分之一使用机动化FFR回撤被重新分类为局灶性CAD。对FFR回撤曲线的评估重新分类了34％的血管CAD模式。此外，冠状动脉生理学的使用增加了与CAD模式相关的观察者间再现性(inter-observer reproducibility)。尽管如此，应认识到，使用FFR回撤曲线的目测评估，在19％的血管中观察到CAD模式的差异评估。

5.3血运重建策略的含义

冠状动脉粥样硬化的分布(例如局灶性和弥漫性)已显示会影响血运重建策略的临床决策。具有解剖型弥漫性CAD的患者通常采用最佳药物治疗进行保守治疗，或转诊至冠状动脉旁路移植术。²⁰有趣的是，即使在接受手术的患者中，弥漫性疾病也显示出不良预后。与局灶性疾病相比，LAD中的弥漫性生理性疾病与较高的左乳内动脉移植物闭塞率相关联。¹⁷此外，尽管在远端血管FFR<0.80的患者中观察到PCI的临床益处，但仍有三分之一接受PCI的患者PCI后仍然具有欠佳FFR，这与主要不良心脏事件有关。^21,3在局灶性生理性CAD病例中，基于局灶性经皮的治疗可能能够恢复冠状动脉生理性并缓解缺血。然而，对于弥漫性CAD病例，PCI的临床益处可能受到怀疑。^21,22在接受药物治疗的患者中，评估病灶相关梯度也可能有助于基于病灶的风险分层；高增量病灶FFR梯度(即>0.06)已被识别为斑块破裂和急性冠状动脉综合征的血流动力学预测指标。²³在使用临床特性、管腔和动脉粥样硬化斑块成分以及存在缺血进行当代风险分层之上，确定FFR病灶梯度和CAD的生理性模式可进一步细化基于病灶的风险分层。此外，基于血管和病灶层面的生理性疾病的个体化方法有可能改善临床决策和结果。

在本发明中，开发了一种新的生理学度量来客观化CAD的模式。FOI将CAD的生理性模式集中表现为局灶性、弥漫性或组合的。FOI应被解释为连续的度量，而不应通过将数据分成三部分来定义CAD的模式。FOI越高，越为局灶性CAD并且PCI心外膜电导潜在增益越高。表征在充血状态下CAD模式的定量度量的可用性已使我们能够设计一项临床试验，以研究PCI与按CAD生理性模式分层的最佳药物治疗的有效性。这将进一步基于冠状动脉生理学来个性化CAD患者的治疗策略。

5.4连续病灶

一些作者将连续病灶的存在定义为弥漫性CAD。在当前队列中，29％的血管出现连续病灶。在视觉上，FFR回撤曲线在视觉上描绘了40％的两个局灶性下降，52％的一个局灶性组合弥漫性下降，以及8％的弥漫性疾病(无局灶性FFR下降)。FOI范围从0.30到0.95，描述了连续病灶的可变生理性反应。冠状动脉树中的生理性相互依赖性，即所谓的病灶串扰，已在充血状态下进行了描述。²⁴我们观察到，就增量FFR百分比而言，近端和远端病灶的功能性贡献相似。未发现近端和远端病灶之间的直径狭窄百分比或％FFR_病灶有差异。该发现可能是在该人群中观察到的中度血管造影疾病(平均直径狭窄百分比45.9±14.2％)的结果，其可能不足以减少冠状动脉流量并改善远端病灶中的压力梯度。^{25 26 27}在连续病灶的情况下，可通过移除一个病灶并重新评估FFR来揭示真实的FFR梯度。Kim等人发现，治疗具有最大增量FFR的病灶并重新评估血管的功能性成分以确定是否需要进一步治疗是一种安全的策略。²⁸此外，还开发了传统统计学和机器学习方法来预测在连续病灶中FFR方面的功能性结果。

5.5临床含义

在有证据表明与解剖学指导和药物治疗相比有临床益处以及非充血压力比率的发展之后，冠状动脉生理学在临床实践中的采用不断增加。²⁹随着该领域的进展，侵入性技术的改进有可能进一步改善血运重建的临床决策和患者选择。冠状动脉疾病模式的表征是朝此方向迈出的必要一步，旨在基于心外膜阻力的分布预测哪些患者从PCI、CABG或药物治疗中获益最多。PCI后功能性结果的预测是一个重要的课题，也是采用非侵入性和侵入性方法的深入研究的问题。³⁰鉴于在冠状动脉树的任意点提供FFR值并因此表征CAD模式的可能性，血管造影导出的FFR和CT血管造影导出的FFR具有固有优势。^{31 32}因此，清楚的是，根据这样的实施例，沿着冠状动脉血管长度的不同位置处的FFR值可以由以下生成和/或CT血管造影导出的FFR值可以从以下获取：被配置为提供或沿着冠状动脉血管的长度，和/或在冠状动脉树的任何所需点的血管造影导出的FFR值的设备。这些工具必须证明临床实践中采用的临床益处，作为CAD生理性评估的组成部分，改进选择并最终改善稳定型冠状动脉疾病患者的临床结果。

5.6结论

冠状动脉造影不能准确评估CAD模式。功能性成分的包含重新分类了34％的血管疾病模式(即局灶性、弥漫性或组合的)。基于解剖学病灶的功能性影响和区分局灶性和弥漫性CAD的生理性疾病程度，开发了一种新的度量，即FOI。

材料和方法

1.研究设计

对接受临床指征冠状动脉造影的患者的前瞻性、多中心研究。对于中度冠状动脉病灶(定义为视觉直径狭窄介于30％至70％)的患者，建议进行血流储备分数评估。所有患者都进行了机动化FFR回撤。表现为急性冠状动脉综合征、既往冠状动脉旁路移植术、显著瓣膜疾病、严重阻塞性肺病或支气管哮喘、冠状动脉血管口病灶、严重迂曲或严重钙化的患者被排除在外。本研究由各参与中心的研究审查委员会或伦理委员会批准。

2.机动化FFR程序

FFR测量是遵从血流储备分数测量标准化文件的建议进行的。¹⁵通过目测评估，在直径超过2mm的血管中，将压力线放置在最远端冠状动脉狭窄的远端至少20mm处。使用造影剂注射记录压力线位置。使用RadiAnalyzer Xpress(St Jude Medical，明尼阿波利斯州，美国)和QUANTIEN Integrated FFR系统(Abbott Vascular，伊利诺伊州，美国)测量侵入性冠状动脉压力。冠状动脉内硝酸酯类给药后，通过外周或中心静脉以140μg/kg/h的剂量进行持续静脉内腺苷输注，以获得至少2分钟的稳态充血。回撤设备(Volcano R 100，圣地亚哥，美国)适用于夹住冠状动脉压力线(PressureWire X，St Jude Medical，明尼阿波利斯州，美国)，被设定为1mm/秒的速度，以在持续压力记录期间回撤压力线直至引导导管尖端。每条血管的最大回撤长度为13cm。如果观察到FFR漂移(>0.03)，则重复进行FFR测量。

3.压力追踪分析

每10微米从压力追踪中提取FFR值。FFR被定义为近端和远端冠状动脉压力的移动平均值之比。检查压力追踪以评估质量、曲线伪影和充血稳定性(补充附录图1)。功能性CAD的不存在被定义为远端血管FFR>0.95。通过目视检查FFR回撤曲线判定CAD模式为局灶性、弥漫性或两种机制的组合。此外，还基于(1)心外膜病灶的功能性相对于总血管FFR(Δ病灶FFR/Δ血管FFR)的贡献和(2)具有FFR下降的心外膜冠状动脉段的长度(mm)相对于总血管长度，对CAD的生理性模式进行了定量分类。这两个比率(即病灶相关压降(％FFR_病灶)和功能性疾病的程度)的组合产生了功能性结果指数(FOI)，这是一个基于冠状动脉生理学描述CAD模式(即病灶性或弥漫性)的度量。

其中ΔFFR_病灶被定义为病灶的近端病灶边缘和远端病灶边缘处的FFR值之间的差；ΔFFR_血管被定义为血管口与最远端FFR测量值之间的FFR值之间的差；具有FFR下降的长度被定义为其中FFR下降≥0.0015的连续毫米之和。FOI是一个连续度量，接近1.0的值表示局灶性生理性冠状动脉疾病，接近0的值表示弥漫性冠状动脉疾病。在具有连续病灶的病例中，添加了每个病灶的生理性贡献，以计算ΔFFR_病灶。计算采用基于机动化FFR曲线的自动化和专有算法。

很明显，阈值的其他合适值可能用于确定具有FFR下降的长度，然后是特定值0.0015，其中，例如，具有FFR下降的长度被定义为FFR下降≥所述合适阈值的相邻毫米之和。或者换句话说，功能性疾病的长度，对应于具有大于或等于这样的预定阈值的相对压降的冠状动脉血管的段的长度之和，该预定阈值例如为冠状动脉血管长度的每毫米0.0015的相对压降，或者任何其它合适的阈值。

4.血管造影评估

冠状动脉造影由独立的核心实验室集中收集和分析。冠状动脉疾病的解剖学模式是通过目视检查靶血管为局灶性、弥漫性或两种机制的组合来判定的。连续病灶被定义为存在两处或两处以上狭窄，且视觉直径狭窄大于50％，且两处狭窄之间的间隔至少是参考血管直径的三倍¹⁶。通过自动定量冠状动脉造影(QCA)软件检测病灶长度。定义了从血管口到压力线传感器位置的血管长度。记录手动校正QCA追踪。使用CAAS工作站8.1(PieMedical Imaging，马斯特里赫特，荷兰)进行定量冠状动脉造影分析。使用成像采集期间记录的解剖学标志离线进行冠状动脉造影和FFR回撤的共同配准。

5.统计分析

具有正态分布的连续变量被呈现为平均值加/减标准差，非正态分布变量被呈现为中位值[四分位数间范围]。分类变量被呈现为百分比。使用Fleiss的Kappa评估了CAD模式的一致性和观察者之间的一致性。使用方差分析(ANOVA)比较定量变量。通过皮尔逊(Pearson)矩系数评估变量之间的相关性。所有分析均在R(R统计计算基金会，维也纳，奥地利)中进行，并使用数据图表4.3软件(视觉数据工具公司(Visual Data Tool Inc.))创建图表。

表1.基线临床、血管造影和生理学检查。

*在远端血流储备分数>0.95的血管中。BMI身体质量指数(Body mass index)。FFR血流储备分数(Fractional flow reserve)。FOI功能性结果指数。LAD左前降支(Leftanterior descending artery)。LCX左回旋动脉(Left Circumflex artery)。QCA定量冠状动脉造影(Quantitative coronary angiography)。RCA右冠状动脉(Right coronaryartery)。SD标准差(standard deviation)。

表2.根据冠状动脉疾病模式分层的解剖学和功能性特性。

缩略语同上表。

配图

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