阅读说明：本技术 用于治疗患者疾病的耳部的神经刺激，以及相关的系统和方法 (Neural stimulation of the ear for treating a patient's disease, and related systems and methods ) 是由 维韦克·K·沙玛 康斯坦丁诺斯·阿拉塔利斯 加里·海特 杰森·苏托尔 潘卡基·桑科瑞 于 2019-09-24 设计创作，主要内容包括：用于治疗患者疾病的耳部的神经刺激技术,以及相关的系统和方法。代表性的系统包括具有产生电治疗信号的指令的信号发生器,该电治疗信号的至少部分具有在或高于患者的听觉频率界限的频率,振幅在从大约0.1mA至大约10mA的振幅范围内,和脉冲宽度在从5微秒至30微秒的脉冲宽度范围内。该系统进一步包括至少一个耳机,该耳机具有成形为紧靠患者外耳朵,外耳道,或两者的皮肤安放的仿形外表面,该至少一个耳机携带至少两个经皮的电极被安置为与患者的耳部的神经分布电通信,例如,耳部的迷走神经。(Neurostimulation techniques of the ear for treating a patient's disease, and related systems and methods. A representative system includes a signal generator having instructions to generate an electrical therapy signal, at least a portion of which has a frequency at or above an audible frequency limit for the patient, an amplitude in the range of from about 0.1mA to about 10mA, and a pulse width in the range of from 5 microseconds to 30 microseconds. The system further includes at least one earpiece having a contoured outer surface shaped to be placed against the skin of the patient's outer ear, external auditory canal, or both, the at least one earpiece carrying at least two transcutaneous electrodes disposed in electrical communication with the innervation of the patient's ear, e.g., the vagus nerve of the ear.)

具体实施方式

在下面的标题1.0(“简介”)下描述了所公开的技术在解剖上和生理环境中操作的一般方面。在标题2.0(“定义”)下提供了所选术语的定义。在标题3.0(“代表性的系统”)下描述了代表性的治疗系统和它们的特征。在标题4.0下描述了代表性的信号递送参数，在标题5.0下描述了代表性的适应症和效果，在标题6.0下描述了代表性的临床评估，在标题7.0下描述了代表性的药理补剂，和在标题8.0下进一步描述了的代表性的实施例。

1.0简介

本技术一般针对用于治疗患者疾病的耳部的神经刺激，以及相关的系统和方法。在特定的实施例中，电信号被递送到经皮迷走神经的耳部的分支，用于治疗多种患者疾病中的任何一种，包括，例如类风湿关节炎，偏头痛，和哮喘。通过这些技术可治疗的更多的疾病在本文后面描述。所提供的电信号频率一般大约15kHz至大约50kHz。在特定的实施例中，信号的频率被选择为高于患者的听觉界限，从而避免经由患者的听力能力引起潜在的有害的副作用。在进一步的代表性的实施例中，有意地选择将电信号递送到的生理位置，以产生主要的或排他的传入的信号。因此，刺激的效果可以被限于经由将特定的大脑区域作为目标的刺激来降低患者疾病的影响和/或根本原因，信号不会无意地刺激患者的其他(例如，周围)神经。

2.0定义

除非另有说明，术语“大约”和“近似”指的是在设定值的20％以内的值。

如本文所用，除非另有说明，术语“调节(modulate)”，“调节(modulation)”，“刺激(stimulate)”，和“刺激(stimulation)”通常指的是对目标神经群具有抑制性，兴奋性，和/或其他效果的信号。因此，经由与目标神经群的电通信(例如，相互作用)，“刺激器”，“电刺激”和“电治疗信号”对某些神经群可以具有前述效果中的任何一种。

如本文所用，术语“耳部的神经”包括迷走神经的耳部的分支(有时指的是阿诺德神经(Arnold′s nerve)或aVN)，以及其他耳部的神经，例如，耳大神经，和/或三叉神经。

如本文所用，术语“治疗有效量”指的是引发和/或维持期望的有益结果所需的生物活性药剂的量。所使用的生物活性药剂的量将是达到期望结果所必需的量。在实践中，这将取决于所递送的特定的生物活性药剂，递送部位，和生物活性药剂的递送的溶解和释放动力学(包括该药剂是否以外用地，口服地，和/或另外的方式递送)，和患者对给药的个人反应而大幅度地变化。

术语“感觉异常”一般指的是引起的麻木，麻刺，刺痛(“针刺”)，灼热，皮肤龟裂，和/或发痒的感觉。

该技术的几个方面体现在计算设备中，例如，编程/可编程脉冲发生器，控制器和/或其他设备。可以在其上/在其中实现所描述技术的计算设备可以包括一个或多个中央处理单元，内存，输入设备(例如，输入端口)，输出设备(例如，显示设备)，存储设备，和网络设备(例如，网络接口)。内存和存储设备是可以存储实现该技术的指令的计算机可读介质。在一些实施例中，计算机-(或机器-)可读介质是有形介质。在一些实施例中，数据结构和信息结构可以经由无形数据传输媒介来存储或传输，例如通信连接上的信号。可以使用多种合适的通信连接，包括但不限于局域网和/或广域网。

3.0代表性的系统

根据本技术的代表性的系统将电信号经皮递送到患者的迷走神经的耳部的分支。信号经由被安置在或者部分地安置在患者的一只或者两只耳朵内的电极递送。图1示出了人类耳朵180的外部部分的一般的生理，显示了施加电信号的代表性的目标区域195。外耳朵180包括耳轮181，该耳轮181部分地包围三角窝182和耳舟184，并且终止于小叶或耳垂190。在耳轮181中安置有对耳轮185，对耳轮脚183，对耳屏188，和耳屏间切迹189。从对耳轮185向内安置有耳甲191，并且包括耳甲艇192和耳甲腔193，由耳屏187限定边界，并通过耳轮脚186与耳甲艇192隔开。外耳朵180的皮肤196延伸至外耳道194内，并终止于耳鼓(在图1中不可见)。迷走神经197的耳部的分支神经支配耳朵180，并且目标区域195一般在耳部的分支197的上方和/或与之相邻。

如图1所示，目标区域195主要位于耳甲191处并可以至少部分地延伸到耳道194中。根据本技术的实施例配置的设备不仅被配置为递送电治疗信号到目标区域195，而且被配置为提供舒适的，可重复的，和在至少一些实施例中特定于患者的(patient-specific)，结构和治疗信号。

根据本技术的代表性的实施例，图2是用于将电治疗信号经皮递送到患者的迷走神经的耳部的分支的代表性的系统100的部分示意性图示。系统100包括耦合到一个或多个耳机120(以左耳机120a和右耳机120b示出)的信号发生器110，和外部控制器130。信号发生器110可以包括围住或部分地围住信号发生电路114的壳体111。信号发生电路114可以通过内部控制器108(例如，访问存储在内存112内的指令的处理器113)控制。信号发生器110可以包括用于与耳机120通信的信号传输端口115，例如，传输电治疗信号至耳机120，和可选择地，接收来自耳机120的其他通信或者反馈。当系统100在使用时，电治疗信号与目标神经群体电通信以在目标神经群体上产生期望的效应。通信收发器116在信号发生器110和外部控制器130之间提供通信。

耳机120可以经由一个或多个耳机连接121与信号发生器110耦合。在特定的实施例中，耳机连接121包括有线连接，例如，电缆或者其他伸长的导体。在其他实施例中，耳机连接121可以包括无线连接。耳机连接(link)或连接(links)121可以被连接至每个耳机以向每个耳机提供相同输入，或者向每个耳机提供有区别的输入。耳机连接121也可以将通信(例如，患者数据)导回至信号发生器110，例如，来自耳机120携带的传感器。

信号发生器110可以被配置成放置在任何合适的表面上(例如，桌面上)，或者可以由患者在患者的手或皮套或以另外的合适的方式携带。信号发生器110可以由电源117，例如，一个或多个电池(例如，可再充电电池)和/或外部电源供电。在特定的实施例中，信号发生器110通过外部控制器130经由控制器连接132控制。外部控制器130可以包括蜂窝电话或其他移动设备(例如，智能手表)，和可以访问特定的基于电话的应用程序131以向信号发生器110提供控制。在操作中，医生或其他合适的从业者可以经由外部控制器130在信号发生器110处设置刺激参数，并且患者和/或从业者可以经由相同或不同的外部控制器130更新信号递送参数。在一些实施例中，从业者可以比患者具有更多的控制参数，例如，为了更好地控制可能的患者结果。从业者(和/或其他人)可以经由外部控制器130和/或其他设备，例如，如参考图4进一步描述的后端设备，远程地指导或以其他方式影响内部控制器108。

图3A和3B示出了代表性的耳机320本身(图3A)和在患者耳朵180上的位置(图3B)。首先参考图3A，耳机320包括两个电极322，和用于与相关的信号发生器通信的耳机连接321。两个电极322被安置为向患者的耳朵提供经皮的，双极性信号。

接下来参考图3B，耳机320被放置在患者的耳朵180上，耳机320的一部分在耳轮181的后面延伸以用于支撑，并且电极322被安置在目标区域195上，例如，紧靠在耳甲191处的患者的皮肤196。这种安置已经在临床环境中被证明为患者提供有效的治疗。下面进一步讨论，其他耳机配置可以提供附加的安置精度和/或患者舒适度。

图4是根据本技术配置的代表性的系统400的部分示意性图示。系统400包括信号发生器410，该信号发生器410一般具有马蹄形的壳体411，以便在使用时舒适地安放在患者的颈部周围，因此在本文中壳体411指的是颈件。壳体411还可以包括上面参考图2描述的内部组件。两个耳机连接421(例如，以柔性电缆的形式)将信号发生器410连接到相应的耳机420a，420b，每个耳机420a，420b携带两个电极422。信号发生器410可以经由无线控制器连接432由外部控制器430控制。因此，外部控制器430可设置和/或调整信号递送参数以用于信号发生器410向耳机420提供治疗电信号。

外部控制器430也可以经由后端连接441与后端设备440(例如，位于云或者其他媒介上的服务器或者其他合适的设备)进行通信。因此，外部控制器430可以与后端440交换数据。例如，外部控制器430可以向后端440提供关于患者情况的信息(例如，从系统400包括的反馈传感器获得)，和/或由患者或从业者在整个时间的过程中选择的信号递送参数的时间表。此外，(或替代地)，后端440可以用于向基于电话的应用程序或外部控制器430上包含的其他软件提供更新。内部控制器108(图2)，外部控制器430和后端440之间的处理任务和/或数据存储的分配，可以被选择以适合患者，从业者，和/或其他人的偏好。

图5A和5B进一步示出了上面参考图4描述的系统400的特征。特定的，图5A示出了包括输入设备418和输出设备419的信号发生器410。输入设备418可以包括用于激活或停用信号发生器410的按钮或其他元件。输出设备419可以包括用于显示信号发生器410开启的LED或其他元件。在其他实施例中，输入设备418和/或输出设备419可以用于执行其他合适的功能。例如，如果耳机120未被正确地安置，输出设备419可以提供可听到的声音或其他提示。输入设备418可以接受用户输入(如上面所描述的)，或者可以是传感器，例如，接近传感器，其经由阻抗测量或其他方式检测与患者皮肤的接触，并耦合到输出设备419以提供提示。提示声音的频率可以是特定于患者的，如后面所描述，因为不同的患者可以具有不同的听力范围。

图5B示意性地示出了信号发生器410的部分，其中壳体411的部分被切除以示出印刷电路板409。印刷电路板409可以携带上面参考图2描述的内部组件，并且耦合到耳机连接421。

图6A和6B分别示出了被配置为适合(fit)多种患者生理的代表性的耳机620的前视图和后视图。耳机620包括被安置为向目标区域195(图1)提供经皮刺激的两个电极622。此外，耳机620包括被配置为提供患者舒适度并牢固地，但可移除地，将电极622保持在目标区域处的位置的特征。例如，耳机620可以包括凸出的，柔性部分670，其在目标区域处在电极622和患者的皮肤之间提供紧贴的接触。这种方法可以使整个患者群体中的设备放置更加一致和可重复。

图6A和6B以及本文中其他地方所示的耳机可以是可替换物品，由于正常佩戴而需要定期更换。因此，耳机可以被配置为与系统的其余部分分开以进行更换。

图7示出了具有电极722的另外的代表性的耳机720。如图7所示，电极722可以具有不同于图6A和6B所示的圆形的形状。例如，电极722可以具有矩形形状。在其他实施例中，电极722可以具有卵形形状或特定于一个或多个患者的其他形状，例如，基于患者的生理。

在至少一些实施例中，图7所示的耳机720可以定制为适合(fit)特定的患者。例如，将图7所示的耳机720与图6A所示的耳机620进行比较，显然，定制耳机720的柔性部分770比图6A中所示的相应的柔性部分670更大并且向外凸出更多。定制耳机720因此可以更好地安放进特定的患者的耳朵。用于形成耳机720的代表性的技术可以包括制作患者耳朵的模具和，对于耳机的至少部分，复制模具的轮廓以便于安放进患者的耳朵。在其他实施例中，许多过程可以数字化执行，例如，使用三维成像技术来确定患者耳朵的轮廓，和使用三维增材制造技术或计算机控制的减材制造技术来形成耳机波状形。耳机可由柔软的且可以模塑的材料构造(例如，肖氏A硬度标度为10-60)。因此，耳机可以在患者的耳朵中形成紧密的和/或“紧贴的(snug)”安放，以将电极安置在目标区域(例如，耳甲，并且在特定的情况下，耳甲艇)。在一些实施例中，可经由可模塑塑料材料实现定制配合。在其它实施例中，可通过使用具有适当粘性的材料来实现定制配合，所述粘性材料可模制并保持紧密和紧贴在患者的耳朵的外部区域上，并且以耳甲为目标，而没有仅通过进入耳道来固定的装置中发现的不适或次优连接。耳机的保形特性可以产生电极到皮肤的接触面积范围在暴露电极表面面积的20％到100％的范围内。这种紧密接触可以进一步降低产生感觉异常的可能性，因为需要较少的能量递送到电极以达到治疗效应。

定制耳机的优点是，与标准尺寸的耳机相比，它可能更舒适的和/或提供更有效的治疗。相反地，标准尺寸的耳机的制造成本可能更低。因此，在一些情况下，患者和从业者在可行的情况下使用标准的耳机，而在有需要时使用定制的耳机。

图8A和8B示出了另外的代表性的系统800，其具有信号发生器810，耳机820a，820b，和耳机连接821，所有这些都被集成以提供一体的，单件式设备。例如，信号发生器810可以包括外壳811，外壳811容纳耳机连接821(除了信号发生电路之外)，并且直接地支撑耳机820a，820b。在特定的实施例中，耳机820a，820b可从壳体811移除以进行定期更换(如上面讨论的)，但是与上面参考图2所描述的柔性电缆相比，壳体811仍可为耳机提供更坚固的支撑。患者是否使用如图8A和8B所示的一件式配置，或本文所示的其他配置，可以取决于患者的喜好，和系统为特定的患者提供的一致的，有效的治疗的程度。

图9A和9B示出了进一步的代表性的系统900，其中信号发生器910与耳机920集成在单个壳体911中。从图9A开始，对于使用多个耳机的患者(通常)，每个耳机包括专用的信号发生器910。在至少一些实施例中，信号发生器910可以彼此通信(例如，无线地)以提供一致的治疗。图9A所示方法的优点是，与将信号发生器安置在离耳机一些距离的装置相比，它可以是更舒适的和/或更轻巧的。相反地，具有被安置在远离耳机的信号发生器的装置可以为耳机提供更大的稳定性，和/或增加的患者舒适度。

图9B示出了用于向图9A所示的信号发生器910充电的代表性的充电站950。充电站950可以包括具有多个端口951(例如，每个耳机920对应一个端口)的基座952和可选的盖953，以在充电期间保护耳机920。耳机920可以感应充电，以避免信号发生器910的电元件与充电站950的电元件之间直接的机械接触。充电站950本身可以经由传统的墙壁插座，电池，和/或其他合适的电源接收电。

图10A-10C示出了根据本技术的实施例的用于制造电极的代表性的技术。首先参考图10A和10B，代表性的电极1022包括背衬1023，例如，具有丙烯酸粘合剂，和/或非织物(例如，乙烯基塑料)的织物和/或纺织品。耳机连接1021可以包括绝缘的导电线，导电线的单个线束1024散开并紧靠背衬1023被放置。然后可选地，使用附加的粘合剂1026将线束1024和背衬1023固定到接触患者皮肤的导电材料1025上(在图10B中移除)。

图10C是电极1022的部分示意性的剖视图，示出了背衬1023，线束1024，和导电材料1025的三明治结构。在特定的实施例中，导电材料1025可以包括导电硅树脂和/或能舒适的紧靠患者皮肤196放置的其他聚合物(例如，一种或多种导电材料浸渍的硅树脂)。在使用期间，从业者或者患者可以在导电材料1025上刷导电溶液1029。该溶液不需要是粘合剂，因为用于将电极1022保持在适当位置的力是由耳机结构的与患者皮肤接触的其他部分提供的机械力。导电材料1025可以被粗糙化或以其他方式纹理化，以便在治疗周期的持续时间内保持溶液1029。如下面在标题4.0下进一步详细讨论的，单个治疗周期的持续时间相对短。

在某些实施例中，前述的电极设计和生产过程允许使用者(患者和/或从业者)调整表面特征以帮助更好地将溶液1029保持在电极1022和皮肤表面之间(例如，如上面所描述的，经由粗糙化)。进一步，该设计可以通过以某些形状布置导体线(例如，由金属或碳形成的)来促进跨电极表面的阻抗调整。本文描述的电极也可以被设计成通过模具中的特征来减少(reduce)电流“热点”。在一些实施例中，电极与耳机壳体或外壳一起可以包括内置机制，以在每次使用之前和/或之后将溶液1029施加在电极表面上。

耳机作为一个整体，也可以通过使用患者耳朵的特征作为杠杆来保持与皮肤在其功能表面上的紧密接触，例如，通过推开对耳屏内侧或经由耳道的对准提供与耳甲艇的紧密电接触。

图11A-11C示出用于大规模生产电极1022的技术。图11A-11C分别示出了生产的中间阶段的俯视图，仰视图和横截面视图，其中，导电材料1025紧靠箔层1027被安置(在图11A中不可见)，从而导电材料1025的部分凸出穿过开口1028以将导电材料1025保持在适当位置。箔1027提供到电极1022的电路径。在这个实施例中，六个(矩形)电极一起形成，然后在安装在相应的耳机之前分开。

4.代表性的信号递送参数

上面描述的代表性的系统根据所选择的信号递送参数向患者递送电信号。信号递送参数可以包括定义或者描述信号的特性，和信号被递送到的位置。一般，信号是双相的，并且以大约15Khz至大约50Khz的范围内的频率被施加。图12是代表性的信号1260的示意性图示。该信号(例如，信号波形)包括由相位间间隔1264分隔的正脉冲1261和负脉冲1262。正脉冲和负脉冲1261，1262的单个对可以通过脉冲间间隔1265与相邻对分开。每个脉冲可以具有脉冲宽度1263，取决于实施例，正脉冲1261与负脉冲1262的脉冲宽度1263相同或不同。信号1266的重复周期由正脉冲1261，负脉冲1262，相位间间隔1264，和脉冲间间隔1265组成。周期1266的倒数对应于信号的频率。

在代表性的实施例中，信号1260的至少部分具有以下范围内的信号递送参数：

·频率：大约15kHz至大约50kHz，或大约20kHz至大约50kHz或20kHz

·振幅：大约0.1mA至大约10mA，或大约1mA至大约5mA，或大约2mA至大约4mA

·脉冲宽度：大约5微秒至大约30微秒，例如，大约20微秒

·相位间间隔：大约1至10微秒

·脉冲间间隔：大约1至15微秒

·占空比：开启周期为0.1秒-15分钟

关闭周期为0.1秒-15分钟

在一些实施例中，信号1260(例如，前述参数的值)在信号被递送的持续时间内保持恒定。在其他实施例中，一个或所有前述参数可以变化，平均值保持在前述范围内。例如，频率可以被改变，而平均频率保持在大约15kHz至大约50kHz的前述范围内。代表性的变化波形包括高斯波形和/或其他非线性波形。平均频率对应于获取的多个周期的信号的平均周期的倒数。如上面描述的，单个周期是正脉冲宽度(例如，第一脉冲宽度)，相邻脉冲的负脉冲宽度(例如，第二脉冲宽度)，相位间间隔，和脉冲间间隔的总和。

如本文所描述，信号的至少部分具有在前述范围内的参数。因此，在一些实施例中，只要这样做不会显著影响治疗的疗效和/或患者的舒适度，信号就可以偏离前述范围。

电治疗信号通常在持续时间有限的一个或多个的疗程过程中递送给患者。例如，单个疗程通常持续不超过60分钟，并且持续时间通常至少为2秒。在更多特定的实施例中，持续时间从大约两秒至大约三十分钟内变化，并且在进一步特定的实施例中，持续时间在五分钟至二十分钟，或大约十五分钟。例如，取决于患者对治疗的反应，患者每天最多可以接受一个治疗疗程，每天最多可以接受两个治疗疗程，或以其他合适的间隔接受治疗。在代表性的实施例中，在间隔约12小时内，患者接受两个15分钟疗程的治疗。

可以预期，具有前述范围的参数的电治疗信号将为患者提供有效的治疗，而不会引起患者的感觉异常和/或其他潜在的不希望的感官反应。因此，本文中电治疗信号可以是指的是非感官反应治疗信号。除了或代替感觉异常，不希望的感官反应包括热和/或压力的感觉，和/或与患者听力能力有关的副作用。特定的，可以有意地选择信号的频率高于患者的听力上限阈值。尽管不相信治疗信号会产生声波，然而它可以会通过机械，骨骼，和/或远场电传导，和/或与固有机械声阻尼系统(例如，鼓膜张肌)的相互作用触发听觉反应，例如，“振铃”的感觉。患者通常的听力上限阈值为15kHz或15kHz以下，因此，具有频率在大约15kHz至大约50kHz范围内的信号可以提供无感觉异常的刺激，而不会触发听觉效应。由于每个患者的上限阈值不同，因此可以针对各患者选择信号频率。例如，具有降低的上限阈值的患者(例如，年长的患者)可以潜在地从朝着以上频率范围的下限或者甚至低于以上频率范围的刺激中接收有益的效应。患者的听觉上限阈值可能会随时间变化。通过为患者个体定制频率，从业者可以使用更广范围内的频率。此外，较低的频率可以耗电较少，这还可以允许施加刺激的设备较小，和/或经历较少的再充电周期。

如上面讨论的，施加刺激的电极被安置为将患者迷走神经的耳部的分支作为目标。可以预期的是，通过将耳部的分支作为目标，信号的效果将被限于传入效果(例如，影响大脑)而不是传出效果(例如，影响其他周围神经)。这种安排的优点是，引起不希望的副作用的可能性是有限的，相反，刺激聚集在对患者的大脑产生影响，以提供治疗结果。

5.代表性的适应证和效应

本技术的实施例适合于治疗多种患者适应证。代表性的适应证包括：(1)炎症适应证(例如，关节炎，类风湿性关节炎，纤维肌痛，肠易激综合征，克罗恩病，哮喘，牛皮癣，干燥综合征，自身免疫性肾病(例如Berger’s IgA)，败血症，和狼疮)；(2)神经性适应证(例如，抑郁症，产后抑郁症，阿尔茨海默氏病，偏头痛，头痛，丛集性头痛，癫痫，和情绪性疾病)；(3)与睡眠有关的适应证(例如，失眠，无法实现深度睡眠，REM睡眠行为疾病，和睡眠异常(parasomnia))；(4)功能增强(例如，记忆增强，联想学习)；和/或(5)肺功能障碍(哮喘，过敏性鼻炎，过敏性支气管炎，运动引起的支气管缩小)。

不受理论的约束，目前所公开的治疗技术的疗效可能与大脑功能的变化有关。特定的，可以预期的是，作为治疗的结果，大脑区域之间的网络和/或连接将改善或恢复到正常。大脑的代表性的受影响区域可以包括岛叶皮层，扣带回，下丘脑，丘脑核复合体亚群，杏仁核复合体，终纹床核，内侧颞叶(海马，海马旁回和内嗅皮质)，基底节成分(壳核，苍白球，尾状核)和/或前额叶和/或眶额叶皮质。这样的结果可以通过功能磁共振成像(fMRI)和/或合适的技术被证明。进一步认为，电治疗信号可能减少至少一种促炎性生物标志物和/或增加至少一种抗炎性生物标志物。代表性的促炎生物标志物包括IL-1，IL-6，IL-12，IL-17，IL-18，C-反应蛋白，TNF-α，和INF-γ。代表性的抗炎生物标志物包括IL-4，IL-10，IL-13，IFN-α，和TGF-β。生物标志物的评估可作为在患者筛选过程中的一部分，和/或在治疗方案期间的任何时候进行，下面参考图13和14进一步描述。

如上面讨论的，本技术的实施例的一个特征是电治疗信号不会在患者体内产生感觉异常。感觉异常可以通过引起减损预期的治疗效果的竞争性大脑信号，从而损害神经刺激的益处。这可能部分是由于感觉异常在神经影像分析，例如功能磁共振成像和脑电图中引入了混淆信息。引起感觉异常的刺激调节体感的神经回路，而不是单独地将迷走神经回路作为目标，这限制了神经影像结果的解释。例如，脑岛(皮质区域)的调节常常被认为是迷走神经刺激疗效的生物标志物。然而，脑岛也与疼痛/有害刺激的处理过程有关，并且可以经由体感通路进行调节。因此，引起感觉异常的刺激可以具有损害和/或相克的影响。因此，从治疗方案中消除感觉异常不仅可以改善患者的舒适度和参与治疗的意愿，而且可以改善从业者评估治疗的疗效和做出调整的能力。

6.代表性的临床评估

本申请的受让人Vorso公司，目前正在进行多个前瞻性，多中心试验研究，以研究根据本技术配置的装置的安全性，耐受性，和疗效。如图13所示，一项针对中度至重度的活动性类风湿关节炎患者的研究，和如图14所示，另外的一项针对发作性偏头痛患者的研究。

在图13和14中，使用以下缩写：

·DAS28-CRP(疾病活动得分28，使用C-反应蛋白)

·ECG(心电图)

·CRP(C-反应蛋白)

·MRI(磁共振成像)

·HAQ-DI(健康评估问卷障碍指数)

·CK(肌酸激酶)

·RF(类风湿因子)

·抗-CCP(抗环瓜氨酸肽)

首先参考图13，临床过程1300包括登记过程1301(开始于治疗前大约35天)和筛选过程1303(开始于治疗前8天)。在框1305，基于登记和筛选过程，确定患者资格。在研究中登记患者的入选/排除标准是那些对DMARDs(疾病缓解抗风湿药)反应不充分，和一次生物治疗失败的患者，或者未曾接受过生物治疗的患者。该研究开始(框1307)，多个患者指标被确定以作为基准。如图13所示，指标可以包括患者的药品摄入量，DAS28-CRP得分，患者的睡眠特征，HAQ-DI得分，ACR，和血液特征(characteristics)(包括CRP(C-反应蛋白)，分析，CK，RF，和抗-CCP)。在框1307，患者也被训练使用该设备。

然后在一周(框1309)，两周(框1311)，四周(框1313)，八周(框1315)，和十二周(框1317)之后追踪患者的进度。在前述的每个框中，对图13所示的患者指标进行测量和追踪。

如图13中描述的研究的早期结果，基于关节的疼痛的/肿胀的变化，患者和医生评估得分，MRI得分，超声得分和HAQ-DI变化，显示该治疗对中度至重度的类风湿关节炎患者的治疗是安全的和有效的。患者没有感觉异常或其他感官副作用。因此，这些初步结果令人鼓舞。

Vorso公司也正在进行fMRI(功能性MRI)研究，并且早期结果显示该治疗引起与炎症调节相关的大脑区域功能性连接的变化。

现在参考图14，Vorso公司也已经开始了一项针对根据前述说明书中施加至偶发性偏头痛患者的装置的安全性和疗效的研究。该研究的目的是观察和评估该治疗对每月遭受4至14天偏头痛的受试者的偏头痛和/或相关的症状的效应。如图14所示，临床过程1400包括患者登记(框1401)，和资格确定(框1403)，研究从框1405开始。研究期间的主要指标是患者的偏头痛日记，患者在日记中记录偏头痛事件。在这项研究中，患者经历了一个月的基准期，在此期间，患者在没有电治疗信号的情况下追踪偏头痛活动。在后续拜访期间(框1407)，评估基准日记记录，并且使用耳朵模具，为患者配备定制的耳机，或两个定制的耳机。在框1409，患者被训练使用该装置。其余过程包括定期评估，包括一个月评估(框1411)，通过电话进行的两个月评估(框1413)，进行三个月日记评估(框1415)，通过电话进行的四个月评估(框1417)，通过电话进行的五个月评估(框1419)，和在六个月的最后拜访(框1421)，在此期间完成患者的日记评估。初步的结果是积极的。

7.代表性的药理学/生物补剂

在本技术的至少一些实施例中，可以将前述电治疗信号作为整体治疗方案的部分来提供，该总体治疗方案也包括向患者施用药理/生物物质。期望药理/生物补剂将增加电治疗的功疗效和/或持续时间，和/或电治疗可以改善经由药理治疗获得的结果。例如，电治疗信号可以改善药品的治疗“窗口”，这对应于疗效和毒性之间的差异。这些药理/生物药中的一些具有重度的剂量依赖性效应，并且预期电治疗可以减少(reduce)患者所需的药的量并实际上限制了副作用。在代表性的示例中，治疗方案可以包括施用有效量的选自但不限于以下组的药物：

·csDMARD(常规的合成疾病缓解抗风湿性关节炎药)组，包括但不限于甲氨蝶呤，柳氮磺胺吡啶，来氟米特，羟氯喹，金盐；

·bDMARD(生物疾病缓解抗风湿性关节炎药)组，包括但不限于阿巴他西普，阿达木单抗，阿那金拉，依那西普，戈利单抗，英夫利昔单抗，利妥昔单抗和托珠单抗；

·tsDMARD(靶向合成疾病缓解抗风湿性关节炎药)组，包括但不限于托法替尼，巴瑞替尼，非戈替尼，培非替尼(peficitinib)，得克替尼(decernotinib)和乌帕替尼；和/或

·CGRP(降钙素基因相关肽)抑制剂药组，包括但不限于艾瑞单抗，弗雷曼单抗，加仑单抗和埃普汀单抗。

·用于治疗哮喘的有益的药剂包括吸入性皮质类固醇，白三烯调节剂(leukotriene moditiers)，长效β激动剂(LABAs)，茶碱，短效β激动剂，如沙丁胺醇，异丙托溴铵，静脉注射皮质类固醇(用于严重的哮喘发作)，过敏针(免疫疗法)，和奥马珠单抗。

8.进一步实施例

由前述内容，将理解的是，出于说明的目的，本文已经描述了所公开的技术的具体的实施例，但是可以在不偏离该技术的情况下进行多种修改。例如，上面描述的耳机的实施例包括递送双极性信号的电极对。在其他实施例中，单个耳机可以包括单个单极电极，并且回路电极被安置远离(remotely from)耳机，或者耳机可以包括多于两个的电极。颈件可以具有不同于前述附图中具体地示出的配置。在一些实施例中，递送电治疗信号的振幅可以以阶跃函数的形式被提供，该阶跃函数在整个治疗的持续时间内保持恒定。在其他实施例中，例如，当振幅在单个步骤中增加时，如果患者在经历诸如不适之类的感官副作用，则信号的振幅可以逐渐地增加(例如，在多个增量步骤上)。

除了用于使用和制造此类系统的系统以及方法之外，本技术还包括用于对所使用的系统进行编程的方法。例如，如上面讨论的，医生或其他从业者(例如，公司代表)，可以将一些或者全部信号递送参数编程到信号发生器中。也如上面讨论的，患者可以具有修改至少一些参数的能力，例如，经由外部控制器。

如上面讨论的，耳机和信号发生器之间，以及信号发生器和外部控制器之间的通信路径可以在两个方向上。因此，信号发生器可以从耳机和/或系统的其他元件接收信息并基于该信息采取行动。在一个代表性的示例中，耳机可以包括接近传感器，该接近传感器显示在治疗疗程期间耳机是否变得移位或错位。该系统可以进一步包括小型扬声器或者其他听觉反馈元件，其向患者显示应该调整耳机的位置。在另外的代表性的示例中，外部控制器可以追踪每个治疗疗程的属性，例如，治疗阶段的数量，治疗疗程的持续时间，治疗疗程的一天中的时间和/或与患者的反应与治疗疗程的属性有关的其他数据。该系统可以包括可穿戴信号发生器，例如，呈颈件形式或与耳机集成一体(如上面所描述的)，或者头带形式或其他可穿戴形式。在进一步示例中，耳机可以包括扬声器，以向用户提供音乐和/或其他音频输入(例如，经由外部控制器)。

更一般地，该系统可以包括至少一个能够感测身体信号的传感器。传感器可以选自但不限于心脏传感器，血液氧传感器，心肺传感器，呼吸传感器，和温度传感器。在一个实施例中，电极本身可以用作传感器以检测与患者皮肤的接近度(proximity)，和/或阻抗。系统的一个或多个处理器基于身体信号确定身体参数。例如，处理器可以从心脏信号中计算出心率，心率变异性，副交感神经的状态，交感神经的状态，或交感神经-副交感神经的平衡；从血氧信号计算脉搏血氧饱和度值；从呼吸信号计算呼吸频率或最终潮气量(endtidal volume)；和/或从耦合到患者身体的加速度计，陀螺仪和/或GPS设备计算的睡眠和/或疲劳水平。然后，系统可以使用身体参数来调整一个或多个参数，根据该参数来递送(或不递送)电信号。例如，如果患者的心率降到预先决定的下限以下，或者活动水平升高或下降，则可以关信号。在代表性的实施例中，传感器位于耳朵的外侧表面(即，耳朵的面向患者的一侧)的皮肤上。在另外的实施例中，传感器位于患者头部乳突下方的皮肤外部上。在更进一步的实施例中，传感器可以被安置在不同的位置，并且可以由耳机，颈件，和/或系统的另外的部分携带。

电治疗信号可以被仅施加至一只耳朵，或两只耳朵。当治疗被施加至两只耳朵时，两者的信号可以相同，或者与施加至左耳朵的信号相比，施加至右耳朵的信号的至少一个信号递送参数可以不同。信号可以同时或依次施加至每只耳朵。在一些实施例中，通过使用一只或两只耳朵，该系统可以利用左迷走神经和右迷走神经的已知差异，分别主要作为NTS(孤束核)的流入或流出系统。在迷走神经和交感传入神经流入的耳屏的躯体表征中可到达的传入纤维将潜在地使本技术的治疗信号影响较高CNS(中枢神经系统)结构的内脏感官信号的整合，包括NTS，RVLN(腹外侧网状核(rostroventrolateral reticular nucleus))，三叉神经核，蓝斑核(locus cerelous)，臂旁核，下丘脑，丘脑子集，和/或与自主功能和/或背运动核有关的皮质结构。

治疗信号可以包括不同于图12所示的波形，例如，三角波形或正弦波形。可以连续地(例如，100％的占空比)，或根据较低的占空比，例如，50％的占空比或其他占空比，施加治疗信号。如上面描述，信号可以变化。例如，信号可以以不规则的，非周期性的方式变化，例如，具有总持续时间为50us的双相脉冲以1微秒至100微秒的间隔随机地重复。在另外的实施例中，不规则波形可以通过信号的零交叉的平均数(由极性的变化来定义)来表征。例如，对于具有双相矩形脉冲的20kHz信号，刺激信号中任意给定秒的零交叉的平均数为40,000。该信号也可以同时或交替施加至其他周围神经上，以进一步增强治疗效应。

如上面讨论的，患者和/或从业者可以基于临床医生的指导和患者对于应用程序的依赖，通过用于移动电子设备(例如iPhone或基于Android的移动设备)的软件应用程序(“app”)来修改刺激的治疗剂量。在其他实施例中，系统可以包括语音反应(verbalresponse)选项，以向患者提供关于治疗状态，反馈，和/或指令的语音陈述；基于条件作用和/或其他传感器反应为用户调节治疗的最大振幅(和/或其他参数)的能力；通过应用程序(和/或系统硬件)监测治疗剂量的计数；和/或使患者能够使用应用程序或伴随设备购买治疗疗程；使临床医生可以通过互联网监测患者的病症和对治疗的反应；和/或允许临床医生经由互联网支持的通信改变治疗的参数。

电治疗信号的代表性的目标，除了或代替耳甲外，还包括对耳轮，耳屏，对耳屏，耳轮，耳舟，三角窝，小叶，和/或耳朵的外侧表面(即，耳朵面向患者的一侧)，尽管预计提供给耳甲的刺激将产生更好的结果。

如上面描述的，根据本技术的一些技术包括协调治疗信号的递送与患者的呼吸周期。因此，该系统可以包括呼吸传感器，该呼吸传感器监测患者的呼吸的呼气，并且(a)大约在每个呼气阶段开始时激活刺激器，并且(b)大约在每个呼气阶段结束时停止刺激器。呼吸传感器可以使用运动或声音监测技术来确定每个呼气阶段的开始和结束。呼吸传感器可以集成在胸带或胃带中，也可以集成在面罩中。进一步的，呼吸传感器可以具有创可贴型的形状规格，并且可以放置在患者的颈部。在另外的配置中，呼吸传感器可以包括光学传感器，例如与耳机集成的光电体积描记(PPG)传感器。

如上面讨论的，所公开的电治疗可以被单独施加或者与药理/生物学的治疗组合施加。在其他实施例中，除了或者代替药理学/生物学的治疗的组合之外，该治疗可以与其他的治疗类型(例如，身体另外的位置的电刺激)组合。

在特定的标题下描述的本公开的要素可以与其他标题下描述的要素以多种合适的方式的任何一种组合。本文通过引用公开的任何材料与本公开在一定程度上冲突的，以本公开为准。

以下示例提供了本技术的进一步的代表性的实施例。

示例：

1.一种用于治疗患者的系统，包含：

具有产生电治疗信号的指令的信号发生器，所述电治疗信号的至少部分具有：

频率为或高于所述患者的听觉频率界限；

振幅在大约0.1mA至大约10mA的振幅范围内；和

脉冲宽度在5微秒至30微秒的脉冲宽度范围内；和

至少一个或者两个具有成形为紧靠所述患者外耳朵，外耳道，或两者的皮肤安放的仿形外表面的耳机，所述至少一个耳机携带至少两个被安置为与所述患者的耳部的神经电通信的经皮的电极。

2.如示例1所述的系统，其中所述电治疗信号的频率在大约15kHz至大约50kHz的频率范围内。

3.如示例1所述的系统，其中所述电治疗信号是不产生感觉异常的电治疗信号。

4.如示例1所述的系统，其中所述电治疗信号是非感官反应的电治疗信号。

5.如示例1所述的系统，其中所述至少两个经皮的电极包括导电聚合物外表面。

6.如示例1所述的系统，其中所述信号发生器包括可安置为由所述患者支撑围绕所述患者的颈部的颈件，并且其中所述系统进一步包含在所述颈件和所述至少一个耳机之间耦合的耳机连接。

7.如示例6所述的系统，其中所述耳机连接包括至少一个伸长的导体。

8.如示例6所述的系统，其中所述至少一个耳机是可从所述耳机连接移除的。

9.如示例6所述的系统，其中所述耳机连接和所述信号发生器被容纳至一体式壳体中。

10.如示例1所述的系统，其中所述至少一个耳机包括被成形为适合(fit)所述患者的右耳朵的第一耳机和被成形为适合所述患者的左耳朵的第二耳机。

11.如示例1所述的系统，其中所述至少一个耳机定制为适合所述患者的耳朵。

12.如示例1所述的系统，进一步包含耦合到所述至少一个耳机的可听到的反馈装置以在所述患者的可听到的频率范围内产生反馈信号。

13.如示例12所述的系统，其中所述反馈信号的频率是特定于患者的。

14.如示例1所述的系统，进一步包含被安置为检测所述至少一个所述电极相对于所述患者皮肤的位置接近传感器。

15.如示例1所述的系统，进一步包含被配置为与所述信号发生器无线通信的外部控制器。

16.如示例15所述的系统，其中所述外部控制器包括具有用于控制所述信号发生器的应用程序的移动设备。

17.一种用于治疗患者的系统，包含：

具有产生电治疗信号的指令的信号发生器，所述电治疗信号的至少部分具有：

平均频率为或高于所述患者的听觉频率界限，其中所述平均频率是多个周期内所述信号的所述平均周期的所述倒数，并且其中单个周期是第一极性的第一脉冲的第一脉冲宽度，相邻的，与所述第一极性相反的第二极性的第二脉冲，所述第一和第二脉冲之间的相位间周期，和所述第二脉冲与所述第一极性的所述下一个脉冲之间的脉冲间周期的所述总和；

振幅在0.1mA至10mA的振幅范围内；和

脉冲宽度在5微秒至30微秒的脉冲宽度范围内；和

至少一个具有成形为紧靠所述患者外耳朵，外耳道，或者两者的所述皮肤安放的仿形外表面的耳机，所述至少一个耳机携带至少两个被安置为与所述患者的耳部的神经电通信的经皮的电极。

18.如示例17所述的系统，其中所述电治疗信号的所述频率在大约15kHz至大约50kHz的频率范围内。

19.如示例17所述的系统，其中所述电治疗信号是不产生感觉异常的电治疗信号。

20.如示例17所述的系统，其中所述电治疗信号是非感官反应的电治疗信号。

21.如示例17所述的系统，其中所述信号发生器包括可安置为由所述患者支撑围绕所述患者的颈部的颈件，并且其中所述系统进一步包含在所述颈件和所述至少一个耳机之间耦合的耳机连接。

22.如示例21所述的系统，其中所述耳机连接包括至少一个伸长的导体。

23.如示例21所述的系统，其中所述至少一个耳机是可从所述耳机连接移除的。

24.一种用于治疗患者的方法，包含：

经由被安置为紧靠所述患者的外耳朵，外耳道，或者两者的所述皮肤的耳机携带的多个经皮的电极向所述患者的耳部的神经施加电治疗信号；和

其中所述电治疗信号的至少部分具有：

频率为或高于所述患者的听觉频率界限；

振幅在0.1mA至10mA的振幅范围内；和

脉冲宽度在5微秒至30微秒的脉冲宽度范围内。

25.如示例24所述的方法，其中所述电治疗信号在所述患者中不产生感觉异常。

26.如示例24所述的方法，其中所述电治疗信号不产生患者可察觉的感官反应。

27.如示例24所述的方法，其中所述频率在15kHz至50kHz的频率范围内。

28.如示例24所述的方法，其中施加所述电治疗信号使所述患者的迷走神经的所述耳部的分支产生传入反应。

29.如示例24所述的方法，其中施加电治疗信号包括仅施加所述电治疗信号至所述患者的一只耳朵。

30.如示例24所述的方法，其中施加电治疗信号包括施加至少一个电治疗信号至所述患者的两只耳朵。

31.如示例30所述的方法，其中所述相同的电治疗信号被施加至两只耳朵。

32.如示例30所述的方法，其中施加至所述患者的一只耳朵的电治疗信号具有与施加至所述患者的所述另一只耳朵的电治疗信号的所述对应参数值不同的参数值。

33.如示例30所述的方法，其中一个或多个电信号被同时施加至两只耳朵。

34.如示例30所述的方法，其中一个或多个电信号被依次施加至两只耳朵。

35.如示例24所述的方法，其中施加所述电治疗信号使所述患者的大脑的至少两个区域之间的连接被改善。

36.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号包括增加所述信号的所述振幅从第一值到第二值的多个步骤。

37.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号包括施加所述电信号以治疗所述患者的炎症病症。

38.如示例37所述的方法，其中所述炎症病症包括类风湿性关节炎。

39.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号包括施加所述电信号以治疗所述患者的睡眠疾病。

40.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号包括施加所述电信号以治疗所述患者的神经性适应证。

41.如示例24所述的方法，其中所述神经性适应证包括产后抑郁症。

42.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号包括施加所述电信号以增强所述患者的功能。

43.如示例42所述的方法，其中所述患者的功能包括所述患者的记忆。

44.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号包括施加所述电信号以治疗所述患者的头痛和/或偏头痛适应证。

45.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号作为治疗方案的部分进行，该治疗方案也包括所述患者的药理治疗。

46.如示例45所述的方法，其中所述患者的所述药理治疗包括使用DMARD类药物化合物的治疗。

47.如示例24所述的方法，其中施加所述电信号包括在每天至多两个疗程的所述过程中施加所述电信号。

48.如示例47所述的方法，其中单个疗程持续2秒至60分钟之间。

49.如示例47所述的方法，其中单个疗程持续2秒至30分钟之间。

50.如示例47所述的方法，其中单个疗程持续15分钟。

51.如示例47所述的方法，进一步包含追踪多个疗程。

52.如示例24所述的方法，其中所述耳部的神经包括所述患者的迷走神经的耳部的分支。

53.一种用于制造患者治疗装置的方法，包括：

对信号发生器进行编程以产生电治疗信号，

所述电治疗信号的至少部分具有：

频率为或高于所述患者的听觉阈值；

振幅在大约0.1mA至大约10mA的振幅范围内；和

脉冲宽度在大约5微秒至大约30微秒的脉冲宽度范围内；和

将所述信号发生器耦合到至少一个耳机，该至少一个耳机具有成形为紧靠所述患者外耳朵，外耳道，或者两者的所述皮肤安放的仿形外表面，所述至少一个耳机携带至少两个被安置为与所述患者的耳部的神经电通信的经皮的电极。

54.如示例53所述的方法，其中所述频率在大约15kHz至大约50kHz的频率范围内。

55.如示例53所述的方法，进一步包含至少部分基于所述患者的耳朵的特定于患者的生理特征形成所述至少一个耳机的所述仿形外表面。

56.如示例53所述的方法，进一步包含使用增材制造技术形成所述至少一个耳机的至少部分。