具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法、药物组合物和应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使人们对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的含义。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，不旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”意指一个或多个相关的所列项目中的任意一种和所有项目的组合。

术语“烷基”是指饱和的直链或支链脂肪族烃基团，具体为包含伯(正)碳原子、仲碳原子、叔碳原子、季碳原子或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C_1-6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基、C₆烷基。在其中一个实施方案中，可以包括含有1至20个碳原子的烷基，优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基。非限制性实例包括：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-丙-1-基(i-Bu、异丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-丙-2-基(t-Bu、叔丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(n-戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-丁-2-基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-丁-2-基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-丁-1-基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-丁-1-基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、己-1-基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、己-2-基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、己-3-基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-戊-2-基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-戊-2-基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-戊-2-基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-戊-3-基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-戊-3-基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-丁-2-基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-丁-2-基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃、辛基(-(CH₂)₇CH₃)和正壬基，及其各种支链异构体。所述烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义并且优选为具有1至12个碳原子的烷基。包含该术语的短语，例如，“C_1-4烷氧基”是指烷基部分包含1～4个碳原子的-O-烷基。每次出现时，C_1-4烷氧基可以互相独立地为C₁烷氧基、C₂烷氧基、C₃烷氧基、C₄烷氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“烷氧基烷基”指与被如上所述烷氧基取代的烷基。实例包括“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”或“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”。例如，“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”是指被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，每次出现时，其可以互相独立地为C₁烷氧基C_1-4烷基、C₂烷氧基C_1-4烷基、C₃烷氧基C_1-4烷基、C₄烷氧基C_1-4烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。烷氧基烷基的非限制性实例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丙氧基丙基或环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“烯基”是本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳双键。在其中一个实施方案中，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子，更进一步优选为2至6个碳原子。烯基的非限定实例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“炔基”是本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳叁键。在其中一个实施方案中，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子,更进一步优选2-6个碳原子。炔基的非限定实例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“碳环基”或“环烷基”是指饱和或者部分不饱和的环状含碳基团。在其中一个实施方案中，碳环基是3至6元的单环、3至8元的单环、3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统。碳环包括桥环或者螺环。碳环基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环基可以任选被取代。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者部分不饱和的含杂原子的环状基团，所述杂原子选自N、O和S。在其中一个实施方案中，所述杂环基可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统，优选3至10元杂环基，且包含至少一个，优选1至4个选自N、O或S的杂原子。杂环中的杂原子N或S可被氧化成各种氧化态形成例如N-氧化物。杂环可以通过杂原子或者碳原子与分子的其它部分相连。杂环包括桥环或者螺环。杂环的非限制性实例包括，环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧杂己环、1,3-二噁烷、氮杂环庚基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二噻烷、二氢呋喃、二氢吡喃、二硫杂戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并二氢呋喃、二氢吡啶基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等；当被取代时，取代基优选为1至5个并且独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“芳基”是指取代的或未取代全碳单环或稠和多环不饱和基团，具有共轭的π电子体系。在其中一个实施方案中，芳基为6至14元芳香环，优选6至10元芳香环。其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以杂芳基、杂环基或环烷基稠和，且与分子其与部分连接的部位在芳基上。芳基的非限定性实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基或苯并噻唑等。当芳基被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“杂芳基”是指取代或未取代的且含有至少一个，优选1至4个选自N、O和S杂原子的单环或稠和多环不饱和基团。在其中一个实施方案中，杂芳基为5至15元杂芳环、5至14元杂芳基，或优选5至10元杂芳环，或更优选为5至6元杂芳基，其中杂原子的数量为1至4个，优选为1至3个，更优选为1至2个。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当杂芳基被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。

“杂烷基”是指在烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子替代所产生的基团，非碳原子可以为N原子、O原子和/或S原子等。例如，如果烷基中连接至母核结构的碳原子被非碳原子代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH₃等)、烷基氨基(例如，-NHCH₃、-N(CH₃)₂等)或烷基硫基(例如，-SCH₃)。如果烷基中连接至母核结构的碳原子没有被非碳原子代替并且杂原子嵌在基团内部，则所得到的杂烷基分别是烷基氧基烷基(例如，-CH₂CH₂-O-CH₃等)、烷基氨基烷基(例如，-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂等)或烷基硫基烷基(例如、-CH₂-S-CH₃)。如果烷基的末端碳原子被非碳原子代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH₂CH₂-OH)、氨基烷基(例如，-CH₂NH₂)或巯基烷基(例如，-CH₂CH₂-SH)。

“氨基”是指氨的衍生物，具有式-N(X)₂或式-NR’R”的结构特征，其中每个“X”、R’和R”各自独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。氨基的非限制性类型包括-NH₂、-N(烷基)₂、-NH(烷基)、-N(环烷基)₂、-NH(环烷基)、-N(杂环基)₂、-NH(杂环基)、-N(芳基)₂、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(环烷基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。

“卤素”是指F、Cl、Br或I。“卤代”是指用选自F、Cl、Br或I的卤素替换分子或基团中的一个或多个氢原子。

“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括与无机酸或无机碱形成的盐或与有机酸和有机碱形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于与Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn形成的金属盐；衍生自有机碱的盐包括但不限于与伯胺、仲胺或叔胺形成的盐。所述伯胺、仲胺或叔胺包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶或聚胺树脂；衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于与以下酸形成的盐：硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前药与其它化学组分形成的混合物。其它组分例如生理学/药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

“前药”是指可以在生理条件下或者通过降解转化为具有生物活性的本发明化合物的物质。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作被除去或者在体内被除去，从而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物。当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。

"任选的"或"任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该术语包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。

“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。

术语“溶剂化物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“代谢产物”是指物质包括本发明化合物在体内新陈代谢中产生的产物，包括中间代谢产物和最终代谢产物。

术语“多晶型”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂化物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。

代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、腹膜内、肌内或皮下)注射和/或局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和十二烷基硫酸钠，或其混合物。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂。具体实例为例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。例如，悬浮液可包含悬浮剂。具体实例为例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或它们的混合物。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂选自水、乙醇和多元醇，或者它们适宜的混合物。

用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及防腐剂、缓冲剂和/或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。

以下为本发明的实施方案。

本发明的实施方案提供一种具有式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药：

具体地，式(I)中，A选自C_6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基，且A中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被0至5个R₃取代；其中所述杂芳基和杂环基各自包含1至4个选自N、O和S的杂原子；

其中，R₃各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CH₂)_m-烯基、-(CH₂)_m-炔基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-O-(CH₂)_m-C_3-10碳环基和-O-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)，所述的杂环含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₃中所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；m每次出现时各自独立地选自0、1、2和3。

具体地，式(I)中，L₁选自单键和-(CR_aR_b)_m-，其中R_a和R_b各自独立地选自-H和C_1-6烷基；m每次出现时各自独立地选自0、1、2或3。

具体地，式(I)中，L₂选自-NH-和-O-。

具体地，式(I)中，R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中R₁和R₂不同时为-H；或R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-NR₁₆-、-SO-和-SO₂-的基团的3至6元饱和环状基团；

其中，R₁₆选自-H、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素、羟基、氰基和C_3-6环烷基。

在另外一个具体的实施方案中，R₁和R₂还可以各自独立地选自其它环烷基、烷基、氨基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。

具体地，式(I)中，M选自单键、-(CR_cR_d)_m-和-(CR_cR_d)_mO-，其中R_c和R_d独立地选自-H和C_1-6烷基；m每次出现时各自独立地选自0、1、2和3。

具体地，式(I)中，Q选自如下结构之一：

其中，X₁，X₂，X₃各自独立地选自单键和-(CR_eR_f)_n-；

X₄选自-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-；

R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R_e、R_f各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环和杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R_e、R_f中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基和杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R₈、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

m、n、p、q每次出现时各自独立地选自0、1、2和3。

在另外一个具体的实施方案中，R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R_e、R_f、R₈、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅还可以各自独立地选自其它环烷基、烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基，或氨基、芳基和杂烷基。

具体地，式(I)中，当X₁和X₂同时为单键时，R₄、R₅、R₆、R₇不同时为-H。

在其中一个具体的实施方案中，A选自C_6-10芳基和5至10元杂芳基，且A中所述芳基或杂芳基任选进一步被0至5个R₃取代。优选地，A为5至10元杂芳基且任选进一步被0至5个R₃取代。

在其中一个具体的实施方案中，A选自苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和咪唑基，且A为未取代的或任选进一步被1至5个R₃取代。选地，A选自萘基、吲哚基、吲唑基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，且所述萘基、吲哚基、吲唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基为未取代的或任选进一步被1至5个R₃取代。

在其中一个具体的实施方案中，A选自如下结构之一：

优选为：

A任选进一步被0至5个R₃取代。优选地，A为未取代的或任选进一步被1至3个R₃取代。

在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：在其中一个具体的实施方案中，A为：

在另外一个具体的实施方案中，A任选地选自其它芳基、杂芳基，或氨基、烷氧基、环烷基、烷基、杂烷基和杂环基。

在其中一个具体的实施方案中，R₃各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-O-(CH₂)_m-C_3-10碳环基和-O-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)，所述的杂环含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₃中所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。优选地，R₃各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、环丙基、环丁基和环丙基甲基。在其中一个具体的实施方案中，R₃为甲基。在其中一个具体的实施方案中，R₃为-Cl。在其中一个具体的实施方案中，R₃为甲氧基。在其中一个具体的实施方案中，R₃为CF₃。

在另外一个具体的实施方案中，R₃还可以选自其它烷基、烷氧基、杂环基、环烷基、杂烷基，或氨基、芳基和杂芳基。

在其中一个具体的实施方案中，R₁和R₂各自独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基；或R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-SO-和-SO₂-的3至6元饱和环状基团。优选地，R₁和R₂各自独立地选自甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基；或R₁可以和R₂一起形成3元饱和碳环基。

在另外一个具体的实施方案中，R₁和R₂还可以各自独立地选自其它烷基、环烷基，或氨基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。

在其中一个具体的实施方案中，Q选自如下结构之一：

在另外一个具体的实施方案中，Q还可以各自独立地选自其它杂环基、环烷基、氨基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂烷基和烷基。

在其中一个具体的实施方案中，X₄选自-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-。

在其中一个具体的实施方案中，R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅选自-H。

具体地，所述的化合物具有式(II)结构：

在其中一个具体的实施方案中，在通式(II)中，L₂为-NH-。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(II)中，L₁选自单键和-(CR_aR_b)_m-，其中R_a和R_b各自独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，L₁选自单键、-CH₂-和-CH₂CH₂-。更为优选地，L₁选自单键和-CH₂-。最为优选地，L₁为单键。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(II)中，X₁和X₂各自独立地选自单键和-(CR_eR_f)_n-。优选地，X₁和X₂各自独立地选自单键、-CH₂-和-CH₂CH₂-。更为优选地，X₁和X₂各自独立地选自单键和-CH₂-。

其中，R_e和R_f各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环、杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R_e和R_f中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。优选地，R_e、R_f各自独立地选自-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基。更为优选地，R_e和R_f各自独立地选自-H和甲基。最为优选地，R_e和R_f各自为-H。

在其中一个具体的实施方案中，通式(II)中，R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环、杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，R₄、R₅、R₆、R₇中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。优选地，R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基。更为优选地，R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自-H和甲基。在其中一个具体的实施方案中，R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(II)中，R₈选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。优选地，R₈选自-H、甲基、乙基和环丙基。更为优选地，R₈为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(II)中，M选自单键、-(CR_cR_d)_m-和-(CR_cR_d)_mO-，其中R_c和R_d各自独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，M选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和CH₂CH₂O-。更为优选地，M选自单键和-CH₂O-。在其中一个具体的实施方案中，M为单键。在其中一个具体的实施方案中，M为-CH₂O-。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(II)中，R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基，其中R₁和R₂不同时为-H；或，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-NR₁₆-、-SO-和SO₂-的3至6元饱和环状基团；R₁₆选自-H、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素、羟基、氰基和C_3-6环烷基。

优选地，R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。更为优选地，R₁、R₂各自独立地为甲基。

优选地，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-SO-和SO₂-的3至6元饱和环状基团。更为优选地，R₁可以和R₂一起形成环丙基。

优选地，所述化合物具有式(III)结构：

在其中一个具体的实施方案中，在通式(III)中，X₁选自单键和-CH₂-。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(III)中，L₁选自单键和-(CR_aR_b)_m-，其中R_a，R_b独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，L₁选自单键、-CH₂-和-CH₂CH₂-。更为优选地，L₁选自单键和-CH₂-。最为优选地，L₁为单键。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(III)中，R₆、R₇各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环和杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，R₄、R₅、R₆、R₇中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。优选地，R₆、R₇各自独立地选自-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基。更为优选地，R₆、R₇各自独立地选自-H和甲基。最为优选地，R₆、R₇各自独立地为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(III)中，R₈选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。优选地，R₈选自-H、甲基、乙基和环丙基。更为优选地，R₈为-H。

优选地，所述的化合物具有式(IV)结构：

在其中一个具体的实施方案中，在通式(IV)中，R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环、杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₄、R₅、R₆、R₇中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；R₄、R₅、R₆、R₇不同时为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(IV)中，R₄、R₅、R₆为-H；R₇选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环、杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₇中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。更为具体地，R₇或被所述取代基取代后的含R₇基团选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、甲氧基甲基、羟甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基和噻唑基；且R₇独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(IV)中，R₅、R₆、R₇为-H；R₄选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环、杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₄中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。更为具体地，R₄或被所述取代基取代后的含R₄基团选自C_1-6烷基、甲氧基甲基、羟甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环丁氧基、环戊基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基和噻唑基，所述的苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基各自独立任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(IV)中，L₁选自单键和-(CR_aR_b)_m-，其中R_a，R_b各自独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，L₁选自单键、-CH₂-和-CH₂CH₂-。更为优选地，L₁选自单键和-CH₂-。最为优选地，L₁为单键。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(IV)中，M选自单键、-(CR_cR_d)_m-和-(CR_cR_d)_mO-，其中R_c、R_d各自独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，M选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和CH₂CH₂O-。更为优选地，M选自单键和-CH₂O-。最为优选地M为单键。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(IV)中，R₁、R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中R₁和R₂不同时为-H；或，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-NR₁₆-、-SO-和SO₂-的基团的3至6元饱和环状基团；R₁₆选自-H、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素、羟基、氰基和C_3-6环烷基。

优选地，R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。更为优选地，R₁、R₂各自独立地选自甲基。

优选地，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个-O-、-SO-和SO₂-的3至6元饱和环状基团。更为优选地，R₁可以和R₂一起形成环丙基。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(IV)中，R₈选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。优选地，R₈选自-H、甲基、乙基和环丙基。更为优选地，R₈为-H。

具体地，所述的化合物具有式(V)结构：

在其中一个具体的实施方案中，在通式(V)中，X₃选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-。

在其中一个具体的实施方案中，通式(V)中，p、q每次出现时各自独立地选自0、1、2和3。

在其中一个具体的实施方案中，通式(V)中，R₉、R₁₀各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环、杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，R₉、R₁₀中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。优选地，R₉、R₁₀各自独立地选自-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基。更为优选地，R₉、R₁₀各自独立地选自-H和甲基。在其中一个具体的实施方案中，R₉、R₁₀各自独立地为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(V)中，R₈选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。优选地，R₈选自-H、甲基、乙基和环丙基。更为优选地，R₈为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(V)中，p、q每次出现时各自独立地选自0、1、2和3。优选地，p、q每次出现时，各自独立地选自0、1和2。

在其中一个具体的实施方案中，通式(V)中，L₂为-NH-。

在其中一个具体的实施方案中，通式(V)中，L₁选自单键和-(CR_aR_b)_m-，其中R_a，R_b独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，L₁选自单键、-CH₂-和-CH₂CH₂-。更为优选地，L₁选自单键和-CH₂-。最为优选地，L₁为单键。

在其中一个具体的实施方案中，通式(V)中，M选自单键、-(CR_cR_d)_m-和-(CR_cR_d)_mO-，其中R_c、R_d独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，M选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和CH₂CH₂O-。更为优选地，M选自单键和-CH₂O-。最为优选地M为单键。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(V)中，R₁、R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中R₁和R₂不同时为-H；或，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-NR₁₆-、-SO-和SO₂-的基团的3至6元饱和环状基团；R₁₆选自-H、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素、羟基、氰基和C_3-6环烷基。

优选地，R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。更为优选地，R₁、R₂各自独立地为甲基。

优选地，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-SO-和SO₂-的3至6元饱和环状基团。更为优选地，R₁可以和R₂一起形成环丙基。

在其中一个具体实施方案中，在通式(V)中，p、q各自为1；X₃为-CH₂-；R₉、R₁₀、R₁₁各自为-H；L₁为单键；L₂为-NH-；M为单键。

优选地，所述的化合物具有式(VI)结构：

在其中一个具体实施方案中，在通式(VI)中，L₂为-NH-。

在其中一个具体的实施方案中，在在通式(VI)中，R₉、R₁₀各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环、杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，R₉、R₁₀中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。优选地，R₉、R₁₀各自独立地选自-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基。更为优选地，R₉、R₁₀各自独立地选自-H和甲基。在其中一个具体的实施方案中，R₉、R₁₀各自独立地为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(VI)中，R₈选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基。优选地，R₈选自-H、甲基、乙基和环丙基。更为优选地，R₈为-H。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(VI)中，L₁选自单键和-(CR_aR_b)_m-，其中R_a，R_b各自独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，L₁选自单键、-CH₂-和-CH₂CH₂-。更为优选地，L₁选自单键和-CH₂-。最为优选地，L₁为单键。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(VI)中，M选自单键、-(CR_cR_d)_m-和-(CR_cR_d)_mO-，其中R_c、R_d独立地选自-H和C_1-6烷基。优选地，M选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和CH₂CH₂O-。更为优选地，M选自单键和-CH₂O-。最为优选地M为单键。

在其中一个具体的实施方案中，在通式(VI)中，R₁、R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中R₁和R₂不同时为-H；或，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个-O-、-NR₁₆-、-SO-和SO₂-的基团的3至6元饱和环状基团；R₁₆选自-H、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素、羟基、氰基和C_3-6环烷基。

优选地，R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。更为优选地，R₁、R₂各自独立地为甲基。

优选地，R₁可以和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-SO-和SO₂-的基团的3至6元饱和环状基团。更为优选地，R₁可以和R₂一起形成环丙基。

在其中一个具体的实施方案中，通式(VI)中，R₉、R₁₀、R₁₁各自为-H；L₁为单键；M为单键。

进一步，本发明涉及如下实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药：

其中，A选自C_6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基，且A中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被0至5个R₃取代；其中所述杂芳基和杂环基包含1至4个选自N、O和S的杂原子；

R₃各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CH₂)_m-烯基、-(CH₂)_m-炔基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-O-(CH₂)_m-C_3-10碳环基和-O-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)，所述的杂环基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₃中所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；

L₁选自单键和-(CR_aR_b)_m-，其中R_a和R_b各自独立地选自-H和C_1-6烷基；

L₂选自-NH-和-O-；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中R₁和R₂不同时为-H；

或R₁和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-NR₁₆-、-SO-和-SO₂-的基团的3至6元饱和环状基团；

R₁₆选自-H、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素基、羟基、氰基和C_3-6环烷基；

M选自单键、-(CR_cR_d)_m-和-(CR_cR_d)_mO-，其中R_c和R_d各自独立地选自-H和C_1-6烷基；

Q选自如下结构之一：

其中，X₁、X₂和X₃各自独立地选自单键和-(CR_eR_f)_n-；

X₄选自-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-；

R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R_e和R_f各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R_e、R_f中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R₈、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

m、n、p、q每次出现时各自独立地选自0、1、2和3；

当X₁和X₂同时为单键时，R₄、R₅、R₆、R₇不同时为-H。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，所述化合物具有式(II)结构：

其中，L₂为-NH-。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(II)结构化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，其具有式(III)结构：

其中，X₁选自单键或-CH₂-。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述化合物具有式(IV)结构：

其中，R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环和杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₄、R₅、R₆、R₇中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R₄、R₅、R₆和R₇不同时为-H。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(IV)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₄、R₅和R₆各自为-H；

R₇选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₇中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(IV)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₅、R₆和R₇各自为-H；

R₄选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_m-O-C_3-10碳环基、-(CH₂)_m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环和杂芳基各自含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₄中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(IV)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₇选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、甲氧基甲基、羟甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基和噻唑基；且R₇各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；

L₁为单键；

M为单键。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(IV)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₄选自C_1-6烷基、甲氧基甲基、羟甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环丁氧基、环戊基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基和噻唑基，所述的苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基和噻唑基各自独立任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；

L₁为单键；

M为单键。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(III)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₆、R₇和R₈各自为-H；

L₁为单键。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，具有式(V)结构：

X₃为单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-；

p、q每次出现时各自独立地选自0、1、2和3。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(V)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

P和q各自为1；

X₃为-CH₂-；

R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；

L₁为单键；

L₂为-NH-；

M为单键。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(V)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，具有式(VI)结构：

其中，L₂为-NH-。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(V)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₉、R₁₀、R₁₁为-H；

L₁为单键；

M为单键。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

X₄选自-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-；

R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自为-H。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

A选自如下结构之一：

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

A选自如下结构之一：

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

A选自如下结构之一：

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

A选自如下结构之一：

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

A选自如下结构之一：

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₃各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-10碳环基、-O-(CH₂)_m-C_3-10碳环基和-O-(CH₂)_m-(3至10元杂环基)，所述的杂环含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R₃中所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基取代基所取代。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₃各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、环丙基、环丁基和环丙基甲基。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₁、R₂各自独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

或R₁和R₂一起形成包含0至1个选自-O-、-SO-和-SO₂-的基团的3至6元饱和环状基团。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基；

或R₁和R₂一起形成3元饱和碳环基。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，

Q选自如下结构之一：

R₄、R₅、R₆、R₇不同时为-H。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)结构的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，具有式(V)结构：

其中，A选自C_6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基，且A中所述芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选进一步被0至5个R₃取代；其中所述杂芳基或杂环基包含1至4个选自N、O和S的杂原子；

R₃各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基，且R₃中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R₁、R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，其中R₁和R₂不同时为-H；

或R₁和R₂一起形成3至6元饱和环状基团；

M选自单键、-(CR_cR_d)_m-和-(CR_cR_d)_mO-，其中R_c或R_d独立地选自-H和C_1-6烷基；

Q选自如下结构之一：

其中，X₁，X₂，X₃各自独立地选自单键和-(CR_eR_f)_n-；

X₄选自-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-；

R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R_e、R_f各自独立地选自-H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基和苯基，且R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R_e、R_f中所述的烷基、烷氧基和苯基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R₈、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅各自独立地选自-H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

m、n、p、q每次出现时各自独立地选自0、1、2和3；

当X₁，X₂同时为单键时，R₄、R₅、R₆、R₇不同时为-H。

在一个实施方案中，本发明涉及式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

表示单键或双键，条件是两个中有且仅有一个表示双键；

X₁为CR_3’或NR₃；

X₂为CR_3’或NR₃；

或者，X₁及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R_3’一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环任选被1-4个R_3’取代；

R₃选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3；

s为0、1或2；

r为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

表示单键或双键，条件是两个中有且仅有一个表示双键；

X₁为CR_3’或NR₃；

X₂为CR_3’；

X₁及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R_3’一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R_3’取代；

R₃选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3；

s为0或1；

r为0或1。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

表示单键或双键，条件是两个中有且仅有一个表示双键；

X₁为CR_3’或NR₃；

X₂为NR₃；

X₁及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R_3’一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R_3’取代；

R₃选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3；

s为0或1；

r为0或1。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

表示单键或双键，条件是两个中有且仅有一个表示双键；

X₁为CR_3’；

X₂为NR₃；

X₁及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R_3’一起形成苯环，所述苯环被1-4个R_3’取代；

R₃选自-H和C_1-6烷基；

R_3’为C_1-6烷基；

R₄选自-H和C_1-6烷基；

R₅选自-H和C_1-6烷基；

R₁和R₂各自独立地为甲基；

s为1；

r为1。

在一个实施方案中，本发明涉及式(b)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

表示单键或双键，条件是两个中有且仅有一个表示双键；

X₁为CR_3’或NR₃；

X₂为CR_3’或NR₃；

或者，X₁及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R_3’一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环任选被1-4个R_3’取代；

R₃选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(b)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

表示单键或双键，条件是两个中有且仅有一个表示双键；

X₁为CR_3’或NR₃；

X₂为CR_3’；

X₁及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R_3’一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R_3’取代；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(b)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

表示单键或双键，条件是两个中有且仅有一个表示双键；

X₁为CR_3’或NR₃；

X₂为NR₃；

X₁及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R_3’一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R_3’取代；

R₃选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及式(c)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3；

t为0、1、2、3、4或5。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(c)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R_3’选自卤素、氰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_x选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和-(CH₂)_n-C_3-6碳环基；

n为0、1、2或3；

t为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(c)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R_3’选自C_1-4烷基和-SR_x；

R₄为C_1-4烷基；

R₅选自-H和C_1-4烷基；

R₁和R₂各自独立地选自-H和C_1-4烷基；

R_x选自C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

t为1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(c)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R_3’为C_1-4烷基；

R₄为C_1-4烷基；

R₅为-H；

R₁和R₂各自独立地为甲基；

t为1。

在一个实施方案中，本发明涉及式(c-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(c-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R_3’选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_x选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和-(CH₂)_n-C_3-6碳环基；

n为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(c-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R_3’选自C_1-4烷基和-SR_x；

R₄为C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

R₅选自-H和C_1-4烷基；

R_x选自C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(c-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R_3’为C_1-4烷基；

R₄为C_1-4烷基；

R₅为-H。

在一个实施方案中，本发明涉及式(d)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R₃选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基、-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基取代；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3；

t为0、1、2、3或4。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(d)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R₃选自C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R₁和R₂各自独立地选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_x选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和-(CH₂)_n-C_3-6碳环基；

n为0、1、2或3；

t为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(d)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R₃为C_1-4烷基；

R_3’选自-H、C_1-4烷基和-SR_x；

R₄为C_1-4烷基；

R₅选自-H和C_1-4烷基；

R₁和R₂各自独立地选自-H和C_1-4烷基；

R_x选自C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

t为0或1。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(d)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R₃为C_1-4烷基；

R_3’选自-H和C_1-4烷基；

R₄为C_1-4烷基；

R₅为-H；

R₁和R₂各自独立地为甲基；

t为0或1。

在一个实施方案中，本发明涉及式(d-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R₃选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R₅选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

R选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R’和R”各自选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；

R_x选自-H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_2-6烯基、-(CH₂)_n-C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基、-(CH₂)_n-(3至10元杂环基)、-(CH₂)_n-C_6-10芳基和-(CH₂)_n-(5至6元杂芳基)；

n为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(d-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R₃选自C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_3’选自-H、卤素、氰基、C_1-6烷基和卤代C_1-烷基和-SR_x；

R₄选自C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R₅选自-H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_x选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和-(CH₂)_n-C_3-6碳环基；

n为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(d-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R₃为C_1-4烷基；

R_3’选自-H、C_1-4烷基和-SR_x；

R₄为C_1-4烷基；

R₅选自-H和C_1-4烷基；

R_x选自C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及上述式(d-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中，

R₃为C_1-4烷基；

R_3’选自-H和C_1-4烷基；

R₄为C_1-4烷基；

R₅为-H。

在其中一个具体的实施方案中，所述的化合物选自如下结构之一：

在其中一个具体的实施方案中，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和三氟甲磺酸盐，或它们的组合。

优选地，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐和三氟甲磺酸盐，或它们的组合。

本发明的实施方案还提供所述化合物的制备方法，包括如下步骤：

以化合物1和化合物2进行缩合反应，其中G表示氮保护基；

脱除所述缩合反应的产物中的氮保护基。本发明的实施方案还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。

本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，或，如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状的药物中的应用。

在其中一个具体的实施方案中，所述受SSTR4活化影响的疾病或症状为疼痛。

本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，或，如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。

在一个实施方案中，本发明提供本发明所述化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或本发明的药物组合物，其用于治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状。在一个实施方案中，所述化合物或组合物用于治疗和/或预防疼痛。

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗受SSTR4活化影响的疾病或症状的方法，其包括给予本发明所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或本发明所述的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗疼痛的方法，其包括给予本发明所述的化合物或药物组合物。

在其中一个具体的实施方案中，所述疼痛为神经痛。

在其中一个具体的实施方案中，所述疼痛为背痛、慢性背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛、肌肉纤维疼痛。

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。

室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。

化学合成相关缩写：

Ac：乙酰基

AcOH：乙酸

Bn：苄基

Boc：叔丁氧羰基

Bz：苯甲酰基

DIPEA：二异丙基乙胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DCM：二氯甲烷

DIEA：N,N-二异丙基乙胺

EA：乙酸乙酯

Et：乙基

EtOAc：乙酸乙酯

Et₃N:三乙胺

HATU：2-(7-氮杂1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HPLC：高效液相色谱

LiHMDS：六甲基二硅基氨基锂

Me：甲基

MeLi：甲基锂

NMP：N-甲基吡咯烷酮

Raney-Ni：雷尼镍

NEt₃：三乙胺

overnight：过夜

Raney-Ni：雷尼镍

SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基

SEMCl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物

SFC：超临界流体色谱法

TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

TEA：三乙胺

TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱

TFA：三氟乙酸

TBAF：四正丁基氟化铵

Burgess’reagent：伯吉斯试剂，CAS No.：29684-56-8

rt：室温

h：小时

合成内容：

中间体1：

2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(中间体1)

第一步：(3-甲基吡啶-2-基)甲胺(1b)

将化合物1a(10.0g，84.6mmol，1eq)加入到500mL高压反应釜中，在氩气保护下加入EtOH(200mL)和Raney镍(Raney Ni)(4.00g)，并将反应釜密封。用氢气置换高压反应釜中的气体3至4次，继续通入氢气，使反应釜中压力保持在50Psi左右，在35℃下搅拌反应32h。停止反应，将混合物通过硅藻土过滤，用50mL EtOH洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈深紫色液体的化合物1b(6.85g，收率：66.2％)，其未经纯化直接用于下步反应。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52-8.40(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.20-6.93(m,1H),3.96(s,2H),2.92(s,3H).

MS(ESI):m/z＝123.0[M+H]⁺.

第二步：(2-甲基-1-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(1c)

将化合物1b(5.50g，45.0mmol，1eq)、N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(9.13g，45.0mmol，1eq)、TBTU(14.4g，45.0mmol，1eq)和Et₃N(13.7g，135mmol，3eq)分别加入到反应瓶中，并加入THF(400mL)，在20℃搅拌12小时。蒸发溶剂，并将残余物用300mL二氯甲烷稀释，用1M NaOH(150mL×2)和盐水(150mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到浅黄色固体化合物1c(4.35g，收率：31.1％)。

MS(ESI):m/z＝308.2[M+H]⁺.

第三步：(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1d)

将化合物1c(3.80g，12.4mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(30mL)中，冷却至0℃，然后加入伯格斯试剂(Burgess’reagent)(3.55g，14.9mmol，1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌4天。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色固体1d(1.76g，收率：47.5％)。

MS(ESI):m/z＝290.2[M+H]⁺.

第四步：2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(中间体1)

将化合物1d(900mg，3.12mmol，1eq)在甲醇(4mL)中的溶液冷却至0℃，并加入HCl/甲醇(4M，16mL)，并在0℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，得到白色固体的中间体1(850mg，粗品)，直接用于下一步反应。

MS(ESI):m/z＝190.2[M+H]⁺.

中间体2：

2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(中间体2)

第一步：1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(2b)

将1H-吲唑-3-甲腈2a(3g，20.9mmol)溶解在干燥的DMF(50mL)中，降温至0℃，然后向其中缓慢分批加入钠氢60％(1.2g,30mmol)，搅拌30分钟。再滴入碘甲烷(4.26g,30mmol)，缓慢升至室温并搅拌16小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭、用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物粗品。将该粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈2b(2.5g，收率：75.7％)。

MS(ESI):m/z＝158.1[M+H]⁺.

第二步：2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(中间体2)

将三氯化铈(3.13g，12.7mmol)在干燥的四氢呋喃(30mL)中搅拌1小时。降温至-78℃，向其中滴入甲基锂(9.8mL,12.7mmol,1.3M)，继续搅拌1小时。再滴入1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈2b(500mg,3.18mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后缓慢升至室温并搅拌16小时。反应液用10％氢氧化钠水溶液6mL淬灭，过滤。滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色油状物粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(中间体2)(250mg,收率：48％)。

MS(ESI):m/z＝190.1[M+H]⁺.

中间体3-P1和中间体3-P2：

3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体3-P1和中间体3-P2)

第一步:1-苄基-3-甲基-lH-吡咯-2，5-二酮(3b)

将3-甲基呋喃-2,5-二酮(20g,0.179mol)及苄胺(19.1g,0.179mol)在冰乙酸(80mL)中于100℃搅拌4小时，真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮3b(28g，收率：80％)。

MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]⁺.

第二步：(5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3c)

将1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮3b(28g,0.139mol)及重氮乙酸乙酯(48g,0.418mol)在甲苯(100mL)中于50℃搅拌3天。真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到白色固体(5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯3c(42g,收率：95％)。

MS(ESI):m/z＝316.1[M+H]⁺.

第三步:3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(3d)

将5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a，4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯3c(14g,44.4mmol)悬浮在甲苯(50mL)中，升温至200℃(油浴的温度)，搅拌1小时。薄层色谱法监测，显示原料转化完全。平行投3锅反应。将得到的黑色粘稠状残留物合并起来经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到白色固体产品3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯3d(22g，收率：57.4％)。

MS(ESI):m/z＝288.1[M+H]⁺.

第四步：3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛(3e)

将3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯3d(22g，76.6mmol)分为2批次(即11g×2)分别溶解在干燥的THF(190mL×2)中，于冰水浴下分批加入四氢铝锂(5.8g×2,153.2mmol)，室温搅拌18小时。反应液于冰水浴下用十水合硫酸钠(59.2g×2,183.8mmol)淬灭。过滤掉固体，真空旋干滤液得到淡黄色油状物粗品，其为3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛3e(15g，收率：91％)收率：。不用纯化，直接投下一步。

MS(ESI):m/z＝216.1[M+H]⁺.

第五步：(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(3f)

将3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛(15g,69.8mmol)溶于甲醇(240mL)中，于冰水浴下分批加入硼氢化钠(660mg,17.4mmol)，室温搅拌2小时。于冰水浴下缓慢滴加丙酮(30mL)以淬灭反应，搅拌30分钟。真空旋干得到油状物粗品。粗品经硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得到外消旋体(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇3f(10.1g，淡黄色油状物，收率：66.7％)。

MS(ESI):m/z＝218.1[M+H]⁺.

将上述得到的10.1克外消旋体化合物3f进行手性拆分，分别得到3f-P1(保留时间较短的化合物)和3f-P2(保留时间较长的化合物)各4.5g。

手性拆分的具体条件如下表所示：

第六步：6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3g)

将3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇3f-P1(4.5，20.7mmol)溶于甲醇(60mL)中，加入钯炭(0.45g)、三乙胺(6.3g,62.2mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.8g,31.1mmol)。插入氢气球，置换三次氢气，然后于室温搅拌过夜。反应完毕，过滤掉钯炭，旋干滤液，得到粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯3g-P1(3.1g，淡黄色油状物，收率：65.9％)。

MS(ESI):m/z＝228.1[M+H]⁺.

将3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇3f-P2(4.5g，20.7mmol)溶于甲醇(60mL)中，加入钯炭(0.45g)、三乙胺(6.3g,62.2mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.8g,31.1mmol)。插入氢气球，置换三次氢气，然后于室温搅拌过夜。反应完毕，过滤掉钯炭，旋干滤液，得到粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯3g-P2(3.5g，淡黄色油状物，收率：74.4％)。

MS(ESI):m/z＝228.1[M+H]⁺.

第七步：3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体3-P1和中间体3-P2)

将6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯3g-P1(3.1g,13.7mmol)溶于乙腈(30mL)中，室温下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)(0.13g,0.819mmol)和18％亚氯酸钠水溶液(18mL)。搅拌5分钟后，滴加10％次氯酸钠水溶液(2mL溶于20mL水中，取12mL)，室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物，其为3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸中间体3-P1(3.0g,收率：90％)：。不用纯化直接投到下一步。

MS(ESI):m/z＝242.1[M+H]⁺.

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.20(brs,1H),3.56-3.44(m,2H),3.38-3.12(m,2H),1.81(t,1H),1.37(s,9H),1.32-1.27(m,4H).

将6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯3g-P2(3.5g,15.4mmol)溶于乙腈(35mL)中，室温下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(0.144g,0.925mmol)和18％亚氯酸钠水溶液(21mL)。搅拌5分钟后，滴加10％次氯酸钠水溶液(2mL溶于20mL水中，取14mL)，室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物，其为3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸中间体3-P2(3.3g,收率：81％)，不用纯化直接投到下一步。

MS(ESI):m/z＝242.1[M+H]⁺.

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.22(brs,1H),3.56-3.44(m,2H),3.38-3.12(m,2H),1.81(t,1H),1.37(s,9H),1.32-1.27(m,4H).

中间体4：

7-甲基-1H-吲唑-3-腈(中间体4)

将7-甲基-1H-吲唑-3-腈4a(1.0g，6.39mmol)溶解在干燥DMF(10mL)中，降温至0℃，然后缓慢加入钠氢60％(0.40g,10mmol,),搅拌30min，再滴入碘甲烷(1.42g,10mmol)，缓慢升至室温并搅拌16小时。10％氯化铵水溶液25mL淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，滤液无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到7-甲基-1H-吲唑-3-腈中间体4(1.0g，收率：91.8％)。

MS(ESI):m/z＝172.1[M+1]⁺.

实施例1

N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-羧酰胺盐酸盐(化合物1)

第一步：1-((2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(1B)

将中间体1(80mg，0.354mmol，1eq)、5-Boc-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸1A(94mg，0.389mmol，1.1eq)、HATU(162mg，0.424mmol，1.2eq)和DIPEA(184mg，1.42mmol，4eq)溶解在DMF(1.5mL)中，在25℃下搅拌12小时。将混合物用10mL水稀释，并用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到浅黄色固体1B(110mg，收率：63.1％)。

MS(ESI):m/z＝413.2[M+H]⁺.

第二步：N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-羧酰胺盐酸盐(化合物1)

将化合物1B(110mg，0.36mmol，1eq)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，冷却至0℃，加入HCl/乙酸乙酯(4M，6mL)，并在0℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。向残余物中加入30mL纯净水和1mL MeCN，然后冻干，得到为灰色固体化合物1(70mg，收率：75.2％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.53-8.43(dd,1H),8.08(s,1H),7.09-7.21(m,1H),7.05(d,1H),3.36-3.47(m,1H),3.27-3.30(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.54(s,3H),2.09-2.18(m,1H),1.95(m,6H),1.77-1.90(m,2H),1.60-1.70(m,1H),1.03(m,1H).

MS(ESI):m/z＝313.1[M+H]⁺.

实施例2

(3aR,5r,6aS)-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺盐酸盐(化合物2)

第一步：(3aR,5r,6aS)-5-((2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(2B)

将中间体1(40mg，0.177mmol，1eq)，化合物2A(CAS No.:442877-23-8)(45mg，0.177mmol，1.1eq)，HATU(81mg，0.212mmol，1.2eq)和DIPEA(92mg，0.718mmol，4eq)溶解在DMF(1mL)中并将该溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物用10mL水稀释，并用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色固体2B(60mg，收率：66.5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94-7.92(m,1H),7.34(s,1H),6.91(s,1H),6.51-6.48(m,2H),3.48-3.43(m,2H),3.17-3.37(m,2H),2.71-2.85(m,1H),2.55-2.69(m,2H),2.41(s,3H),2.14(m,2H),1.91(s,6H),1.74-1.70(m,2H),1.44(s,9H).

MS(ESI):m/z＝427.2[M+H]⁺.

第二步：(3aR,5r,6aS)-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺盐酸盐(化合物2)

将化合物2B(60mg，0.14mmol，1eq)的乙酸乙酯(2mL)溶液冷却至0℃，加入HCl/乙酸乙酯(4M，6mL)并在0℃搅拌1h。将混合物减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入30mL水和1mL MeCN，然后冻干，得到橙色油状物化合物2(50mg，收率：97.9％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.37(d,1H),8.08(s,1H),7.13-7.05(m,1H),7.05-6.98(m,1H),3.28-3.23(m,2H),3.08(d,2H),2.81-2.97(m,3H),2.52(s,3H),2.16-2.28(m,2H),1.90(s,6H),1.39-1.50(m,2H).

MS(ESI):m/z＝327.1[M+H]⁺.

实施例3

(3aR,5s,6aS)-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺盐酸盐(化合物3)

第一步：(3aR,5s,6aS)-5-((2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(3B)

将中间体1(40mg，0.177mmol，1eq)、化合物3A(CAS:1401464-09-2)(45mg，0.177mmol，1.1eq)、HATU(81mg，0.212mmol，1.2eq)和DIPEA(92mg，1.42mmol，4eq)溶解在DMF(1mL)中并将该溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释，并用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色固体3B(60mg，收率：66.5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(br s,1H),7.37(s,1H),6.86(s,1H),6.49(m,2H),3.54(m,2H),3.15(m,2H),2.84-2.91(m,1H),2.80(m,2H),2.43(s,3H),2.07-2.12(m,2H),1.92(s,6H),1.78(m,2H),1.48(s,9H).

MS(ESI):m/z＝427.2[M+H]⁺.

第二步：(3aR,5s,6aS)-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺盐酸盐(化合物3)

将化合物3B(60mg，0.14mmol，1eq)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，冷却至0℃，添加HCl/乙酸乙酯(4M，6mL)，并在0℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。向残余物中加入30mL纯净水，1mL MeCN，然后冻干，得到浅黄色油状的化合物3(33mg，收率：64.7％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,1H),8.07(s,1H),7.12-7.05(m,1H),7.04-6.98(m,1H),3.44-3.55(m,2H),3.00-3.14(m,1H),2.80-2.96(m,4H),2.52(s,3H),1.90(s,6H),1.72-1.83(m,4H).

MS(ESI):m/z＝327.1[M+H]⁺.

实施例4

(3aR,5s,6aS)-N-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺盐酸盐(化合物4)

第一步：2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(4B)

将三氯化铈(1.15g，4.67mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中搅拌1小时，降温至-78℃,滴入甲基锂(2.35mL,4.67mmol,2M),搅拌1小时。再滴入1,7-二甲基-1H-吲唑-3-甲腈(中间体4)(200mg,1.17mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢升至室温并搅拌16小时。用20％氢氧化钠水溶液1mL淬灭，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色油状物4B(180mg，粗品，未纯化)。

第二步：(3aR,5s,6aS)-N-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺盐酸盐(化合物4)

将2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺4B(60mg,0.3mmol)，化合物3A(75mg,0.3mmol)，HATU(170mg,0.45mmoL)和二异丙基乙胺(78mg,0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温搅拌16小时，反应液经制备型HPLC纯化得到白色固体(75mg)。将该产品加入3M盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)中,搅拌2小时，真空除去溶剂得到白色固体化合物4(45mg，收率：36.8％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.82(d,1H),7.28(d,1H),7.08(t,1H),4.35(s,3H),3.51-3.49(m,2H),3.11-3.01(m,1H),3.04-2.90(m,4H),2.78(s,3H),1.83-1.76(m,10H).

MS(ESI):m/z＝341.1[M+H]⁺.

实施例5

(1R,3r,5S)-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺盐酸盐(化合物5)

将中间体1(50mg,0.26mmol)、化合物5A(CAS:1222996-05-5)(66mg,0.26mmol)、HATU(148mg,0.39mmoL)和二异丙基乙胺(101mg,0.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色粗品(75mg)。将该粗品加入4M盐酸的二噁烷(dioxane)溶液(4mL)中,室温搅拌2小时，真空除去溶剂。残余物经制备型HPLC纯化得到白色固体(1R,3r,5S)-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺盐酸盐(34mg，收率：39.3％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.78(s,1H),8.42(d,1H),8.10(s,1H),7.09-7.05(m,2H),3.94-3.75(m,2H),2.88-2.85(m,1H),2.54(s,3H),2.28-2.24(m,4H),1.94(s,6H),1.88-1.85(m,4H).

MS(ESI):m/z＝327.2[M+H]⁺.

实施例6

N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酰胺盐酸盐(化合物6)

第一步：5-((2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)叔丁基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(6B)

将中间体1(50mg g,0.26mmol)溶于DMF(0.5mL)中，室温下加入2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸(127.51mg,0.53mmol)、N,N-二异丙基乙胺(68.25mg,0.53mmol)和HATU(150.79mg,0.40mmol)，维持室温搅拌反应8小时。向反应液中加入乙酸乙酯(3mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1～1:3)得到白色固体状的化合物6B(50mg,收率：45.9％)。

MS(ESI):m/z＝413.0[M+H]⁺

第二步：N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酰胺盐酸盐(化合物6)

将6B(50mg,0.12mmol)溶于盐酸二噁烷溶液(1mL)中，室温反应1小时。浓缩反应液，加入乙酸乙酯(3mL)，浆化并过滤。冻干得白色固体状的化合物，其为N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酰胺盐酸盐化合物6(25mg，收率：67.7％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.07(s,1H),8.39(d,1H),8.09(s,1H),7.17–6.95(m,2H),3.98(m,1H),3.11(m,1H),3.01(m,1H),2.89(m,1H),2.78(m,1H),2.52(s,3H),1.95–1.81(m,10H).

MS(ESI):m/z＝313.0[M+H]⁺.

实施例7

(3aR,5s,6aS)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺(化合物7)

第一步：7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(7B)

将7-甲基-1H-吲唑-3-甲腈7A(1g，6.36mmol)溶解在干燥DMF(5mL)中，降温至0℃，然后缓慢加入NaH(370mg，9.54mmol)，搅拌30分钟。再滴入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.60g,9.54mmol)，缓慢升至室温并搅拌16小时。用10％氯化铵水溶液5mL淬灭，用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物。将所述油状物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈7B(1.2g，收率：65.9％)。

第二步：2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(7C)

将三氯化铈(320mg，1.3mmol)在干燥四氢呋喃(5mL)中搅拌1小时，降温至-78℃，滴入甲基锂(1mL,1.3mmol,1.3M)，搅拌1小时。再滴入7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈7B(100mg，0.32mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，缓慢升至室温并搅拌16小时。用10％氢氧化钠水溶液1mL淬灭，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色油状物，其为2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺7C(80mg，粗品，未纯化)。

第三步：(3aR,5s,6aS)-5-((2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(7D)

将2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺7C(60mg，0.18mmol)，化合物(3aR,5s,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸(75mg,0.18mmol)，HATU(64mg,0.25mmoL)和二异丙基乙胺(78mg,0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温搅拌16小时。反应液经制备型HPLC纯化得到白色固体7D(75mg，收率：75％)。

MS(ESI):m/z＝501.0[M-55]⁺.

第四步：(3aR,5s,6aS)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺(化合物7)

将(3aR,5s,6aS)-5-((2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯7D(75mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)并在室温搅拌3小时。旋干溶剂，所得残余物经制备型HPLC纯化得到白色固体，其为化合物7(20mg，收率：45％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,1H),7.14(m,2H),7.07(d,1H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),2.57(m,1H),2.52(s,3H),2.00(m,4H),1.91(s,6H),1.75(m,2H).

MS(ESI):m/z＝327.2[M+H]⁺.

实施例8

1-甲基-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物8)

第一步：1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(8B)

将3-甲基呋喃-2,5-二酮8A(5.0g,44.61mmol)及苯甲胺(4.78g,44.61mmol)在冰乙酸(20mL)中于100℃搅拌4小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到白色固体，其为1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮8B(8.3g，收率：92.4％)。

第二步：5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a，4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(8C)

将1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮8B(4.0g,19.88mmol)及重氮乙酸乙酯(9.07g,79.51mmol)在甲苯(30mL)中于50℃搅拌4天。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到白色固体8C(5.7g,收率：95.1％)。

第三步:3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(8D)

将8C(3.0g,9.96mmol)于200℃下搅拌1小时。残留物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到白色固体8D(1.9g，收率：66.4％)。

第四步：(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(8E)

将8D(1.7g，5.92mmol)溶解在干燥THF(30mL)中，于水浴下分批加入四氢铝锂(0.829g,29.60mmol)并室温搅拌18小时。用10％氯化铵水溶液30mL淬灭，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物。所述油状物经硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到淡黄色油状物8E(0.8g，收率：62.5％)。

MS(ESI):m/z＝218.1[M+H]⁺.

第五步：6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(8F)

将8E(700mg，3.22mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(50mg)，三乙胺(966mg,9.66mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.05g,4.83mmol)。插入氢气球，置换三次氢气，然后于室温搅拌过夜。反应完毕后，过滤掉钯炭，旋干滤液，得到粗品。粗品经硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到淡黄色油状物8F(350mg，收率：47.8％)。

MS(ESI):m/z＝172.1[M-55]⁺.

第六步：3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(8G)

将8F(100mg,0.44mmol)溶于乙腈(1mL)中，室温下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(3.4mg,0.022mmol)和10％亚氯酸钠水溶液(79.2mg,0.88mmol)，搅拌30分钟。然后加入10％次氯酸钠水溶液(65mg,0.88mmol)。室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。滤液经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物8G，没有纯化直接将其投到下一步反应中(80mg,收率：75％)。

MS(ESI):m/z＝186.1[M-55]⁺.

第七步：1-甲基-6-((2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(8H)

将8G(80mg,0.33mmol),中间体1(62.7mg,0.33mmol),HATU(190mg,0.5mmoL)和三乙胺(99mg,0.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物。所述油状物经柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到产物8H(70mg，收率：75％)。

MS(ESI):m/z＝413.1[M+H]⁺.

第八步：1-甲基-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物8)

将8H(70mg,0.169mmol)溶于4M氯化氢的甲醇溶液中(2mL，8mmol)，室温搅拌18小时。旋干溶剂，残留物经制备型HPLC纯化得到白色固体化合物8(20mg，收率：37.7％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04-7.97(m,1H),7.34(s,1H),6.47(d,2H),3.07(m,3H),2.88(d,1H),2.40(s,3H),1.90(s,6H),1.87(m,1H),1.62(d,1H),1.22(s,3H).

MS(ESI):m/z＝313.1[M+H]⁺.

参照实施例8的合成方法，使用中间体3-P1与中间体1合成得到化合物8-P1。使用中间体3-P2与中间体1合成得到化合物8-P2。化合物8-P1与化合物8-P2为化合物8的光学纯异构体。

1-甲基-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物8-P1)

MS(ESI):m/z＝313.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(s,1H),8.12(d,1H),7.22(s,1H),6.53–6.47(m,2H),2.92-2.77(m,3H),2.67–2.61(m,1H),2.33(s,3H),2.03–1.91(m,2H),1.67(s,3H),1.63(s,3H),0.98(s,3H).

1-甲基-N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物8-P2)

MS(ESI):m/z＝313.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.45(s,1H),8.12(d,1H),7.22(s,1H),6.54–6.47(m,2H),3.02–2.90(m,3H),2.75(d,1H),2.33(s,3H),2.03–1.97(m,1H),1.72(d,1H),1.68(s,3H),1.63(s,3H),0.96(s,3H).

实施例9

N-(2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺(化合物9)

第一步：1-((2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(9B)

将5-((苯氧基)羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸9A(500mg,1.82mmol)和HATU(760mg,1.99mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并在室温下搅拌半小时。然后加入2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺中间体1(344mg,1.82mmol)和三乙胺(0.5mL)，室温下搅拌反应过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，粗品经制备型HPLC纯化后得到9B-P1(140mg)和9B-P2(150mg)。

MS(ESI):m/z＝447.1[M+H]⁺.

9B-P1再经手性拆分后得到9B-P1-1(70mg，保留时间较短的化合物)和9B-P1-2(65mg，保留时间较长的化合物)。手性拆分的条件如下表所示：

9B-P2再经手性拆分后得到9B-P2-1(65mg，保留时间较短的化合物)和9B-P2-2(80mg，保留时间较长的化合物)。手性拆分的条件如下表所示：

第二步：N-(2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺(化合物9)

将1-((2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯9B-P1-1(70mg,0.157mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后加入三溴化硼(197mg,0.786mmol)，反应在室温下搅拌半小时。在不超过20℃的水浴温度下真空旋干以除去过量的三溴化硼。残留物再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7～8，然后真空旋干得到粗品。所述粗品经制备型HPLC纯化后得到化合物9(14mg，收率：28.6％)，白色固体。

MS(ESI):m/z＝313.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.15–8.07(m,1H),7.22(s,1H),6.57–6.42(m,2H),2.87–2.75(m,2H),2.44–2.27(m,5H),1.89–1.78(m,1H),1.75–1.54(m,8H),0.90–0.79(m,2H).

实施例10

N-(2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺(化合物10)

将1-((2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯9B-P1-2(65mg,0.146mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后加入三溴化硼(183mg,0.73mmol)，反应在室温下搅拌半小时。在不超过20℃的水浴温度下真空旋干除去过量的三溴化硼。残留物再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7～8，然后真空旋干得到粗品。所述粗品经制备型HPLC纯化后得到化合物10(6mg，收率：13.2％)，白色固体。

MS(ESI):M/Z＝313.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.15–8.07(m,1H),7.22(s,1H),6.57–6.42(m,2H),3.02–2.80(m,3H),2.33(m,1H),1.91–1.70(m,3H),1.68(s,3H),1.62(s,3H)0.92–0.79(m,2H).

实施例11

N-(2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺(化合物11)

将1-((2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯9B-P2-1(65mg,0.146mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后加入三溴化硼(183mg,0.73mmol)，反应在室温下搅拌半小时。在不超过20℃的水浴温度下真空旋干除去过量的三溴化硼，残留物再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7～8，然后真空旋干得到粗品。所述粗品经制备型HPLC纯化后得到化合物11(10mg，收率：22.0％)，其为白色固体。

MS(ESI):M/Z＝313.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.14(d,1H),7.30(s,1H),6.62–6.51(m,2H),3.02–2.77(m,4H),2.39(s,3H),1.87–1.72(m,7H),1.62–1.45(m,2H),1.07–0.93(m,2H).

实施例12

N-(2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺(化合物12)

将1-((2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯9B-P2-2(80mg,0.179mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后加入三溴化硼(224mg,0.894mmol)，反应在室温下搅拌半小时。在不超过20℃的水浴温度下真空旋干除去过量的三溴化硼，残留物再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7～8，然后真空旋干得到粗品。该粗品经制备型HPLC纯化后得到化合物12(19mg，收率：34.0％)，白色固体。

MS(ESI):M/Z＝313.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.14(d,1H),7.30(s,1H),6.62–6.51(m,2H),3.07–2.84(m,4H),2.39(s,3H),1.89–1.72(m,7H),1.66–1.52(m,2H),1.09–0.96(m,2H).

实施例13

N-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺甲酸盐(化合物13)

第一步：2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(13B)

将三氯化铈(1.71g，6.97mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中搅拌1小时。降温至-78℃，向其中滴入甲基锂(5.4mL,6.97mmol，1.3M)，搅拌1小时。再向其中滴入7-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(中间体4)(300mg,1.74mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液，缓慢升至室温并搅拌16小时。用10％氢氧化钠水溶液8mL淬灭，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色油状物粗品。所述粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺13B(180mg,收率：50.5％)。

MS(ESI):m/z＝204.1[M+H]⁺.

第二步：6-((2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(13C)

将2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺13B(180mg，0.96mmol)，化合物3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(232mg,0.96mmol),HATU(547mg,1.44mmoL)和三乙胺(303mg,3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温搅拌16小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物。硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到6-((2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯13C(200mg，收率：48.6％)。

手性拆分得到13C-P1(80mg，保留时间较短的化合物)和13C-P2(80mg，保留时间较长的化合物)。

手性拆分的条件如下表所示：

MS(ESI):m/z＝427.1[M+H]⁺.

第三步：N-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺甲酸盐(化合物13)

将6-((2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯13C-P1(75mg,0.17mmol)溶于3N盐酸二噁烷(2mL)中，室温搅拌3小时。反应液旋干溶剂得到粗品。该粗品经制备型HPLC纯化后得到N-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺甲酸盐(化合物13)(13.6mg，收率：23.8％)。

MS(ESI):m/z＝327.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.49(s,1H),7.65(d,1H),7.05(d,1H),6.96–6.85(m,1H),4.24(s,3H),3.45-3.33(m,3H),3.23(d,1H),2.74(s,3H),1.94(t,1H),1.85-1.72(m,7H),1.12(s,3H).

实施例14

N-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物14)

将6-((2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯13C-P2(75mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌3小时。旋干反应液以除去溶剂和三氟乙酸。残留物用氨水调节pH至弱碱性，旋干得到粗品。该粗品经制备型薄层色谱法(prep-TLC)纯化得到N-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物14)(19.8mg，收率：34.7％)。

MS(ESI):m/z＝327.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.66(d,1H),7.05(d,1H),6.91(t,1H),4.24(s,3H),3.04–2.90(m,3H),2.73–2.71(m,4H),1.77(s,3H),1.75(s,3H),1.64(m,1H),1.57(d,1H),1.06(s,3H).

实施例15

1-甲基-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物15)

(7C合成方法参考实施例7)

第一步：1-甲基-6-((2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(15A)

将2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺7C(140mg,0.43mmol)、化合物3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸8G(106mg,0.43mmol)、HATU(190mg,0.5mmol)和三乙胺(150mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌16小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物粗品。所述粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到1-甲基-6-((2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯化合物15A(150mg，收率：47.3％)。

手性拆分后得到15A-P1(60mg，保留时间较短的化合物)和15A-P2(60mg，保留时间较长的化合物)。

手性拆分的条件如下表所示：

MS(ESI):m/z＝543.2[M+H]⁺.

第二步：1-甲基-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物15)

将(1R,5R,6R)-1-甲基-6-((2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯15A-P1(60mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌3小时。反应液旋干除去溶剂和三氟乙酸，残留物用氨水调节pH至弱碱性，旋干得到粗品。该粗品经制备型薄层色谱法(prep-TLC)纯化得到产品化合物15(21.4mg，收率：44.5％)。

MS(ESI):m/z＝313.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.67(d,1H),7.08(s,1H),6.97(t,1H),3.42-3.33(m,2H),3.17(s,2H),2.51(s,3H),1.91(s,1H),1.81(d,6H),1.71(d,1H),1.13(s,3H).

实施例16

1-甲基-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物16)

将1-甲基-6-((2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯15A-P2(60mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌3小时。反应液旋干除去溶剂和三氟乙酸。残留物用氨水调节pH至弱碱性，旋干得到粗品。该粗品经制备型薄层色谱法(prep-TLC)纯化得到产品(化合物16)(10.4mg，收率：20.4％)。

MS(ESI):m/z＝313.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.67(d,1H),7.09(d,1H),6.97(t,1H),3.45-3.33(m,3H),3.18(d,1H),2.51(s,3H),1.91(s,1H),1.81(d,6H),1.74(s,1H),1.13(s,3H).

实施例17

(3aR,5s,6aS)-N-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺甲酸盐(化合物17)

第一步：(3aR,5s,6aS)-5-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(17A)

将2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(中间体2)(80mg,0.42mmol)、化合物(3aR,5s,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸3A(108mg,0.42mmol)、HATU(239mg,0.63mmol)和三乙胺(202mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌16小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物粗品。该粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到(3aR,5s,6aS)-5-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯17A(50mg，收率：27.7％)。

MS(ESI):m/z＝427.2[M+H]⁺.

第二步：(3aR,5s,6aS)-N-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺甲酸盐(化合物17)

将(3aR,5s,6aS)-5-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯17A(40mg,0.093mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌3小时。将反应液旋干溶剂，残留物经制备型HPLC纯化得到白色固体(3aR,5s,6aS)-N-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺甲酸盐(化合物17)(4mg，收率：13.3％)。

MS(ESI):m/z＝327.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.56(s,1H),7.82(d,1H),7.45(d,1H),7.35(t,1H),7.07(t,1H),3.99(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.89–2.72(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.78(s,6H),1.75-1.63(m,2H).

实施例18

1-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物18)

第一步：1-甲基-6-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(18A)

3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体3-P2)(200mg,0.829mmol)和HATU(315mg,0.828mmol)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中室温下搅拌半小时，然后加入2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(中间体2)(131mg,0.691mmol)和DIEA(0.5mL)，室温下搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取有机相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。该粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得1-甲基-6-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯18A(122mg，收率：：42.8％，淡黄色油状物)。

MS(ESI):m/z＝413.2[M+H]⁺.

第二步：1-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物18)

将1-甲基-6-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯18A(122mg,0.296mmol)溶解在盐酸-二噁烷溶液(5mL)中，室温下反应过夜。反应液真空旋除溶剂得到粗品。该粗品经制备型HPLC纯化得到白色固体纯品化合物18(17mg，收率：18.4％)。

MS(ESI):m/z＝313.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.85(d,1H),7.51(d,1H),7.32(t,1H),7.03(t,1H),3.95(s,3H),2.90-2.70(m,3H),2.60-2.52(m,1H),1.66(d,7H),1.39(t,1H),1.24(s,1H),0.97(s,3H).

实施例19

1-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物19)

第一步：1-甲基-6-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(19A)

将3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体3-P1)(200mg,0.829mmol)和HATU(315mg,0.828mmol)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温下搅拌半小时，然后加入2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(中间体2)(131mg,0.691mmol)和DIEA(0.5mL)，室温下搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取有机相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。该粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得1-甲基-6-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯19A(110mg，收率：：38.6％，淡黄色油状物)。

MS(ESI):m/z＝413.2[M+H]⁺.

第二步：1-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物19)

将1-甲基-6-((2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯19A(110mg,0.267mmol)溶解在盐酸-二噁烷溶液(5mL)中，室温下反应过夜。反应液真空旋除溶剂得到粗品。该粗品经制备型HPLC纯化得到白色固体纯品(化合物19)(22mg，收率：26.4％)。

MS(ESI):M/Z＝313.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.85(d,1H),7.51(d,1H),7.32(t,1H),7.03(t,1H),3.95(s,3H),2.90-2.70(m,3H),2.60-2.52(m,1H),1.66(d,7H),1.39(t,1H),1.24(s,1H),0.97(s,3H).

实施例20

(3aR,5s,6aS)-N-(2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺(化合物20)

第一步：(1-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(20B)

将2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.42g,6.99mmol)和HATU(2.93g,7.71mmol)在干燥四氢呋喃(200mL)中室温下搅拌半小时。然后加入(3-氯吡啶-2-基)甲胺20A(1.0g,7.01mmol)和三乙胺(1.96mL)，室温下搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取有机相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色油状物粗品。该粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得纯品20B(2.0g，收率：87.3％)。

MS(ESI):M/Z＝328.1[M+H]⁺.

第二步：(2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(20C)

将(1-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯20B(600mg,3.05mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，然后加入伯吉斯试剂(2.9g,12.2mmol)，反应在40℃下搅拌过夜。将反应液倒入水中，有机相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干溶剂得(2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯20C(100mg,粗品)。

MS(ESI):M/Z＝310.1[M+H]⁺

第三步：2-(8-氯咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(20D)

(2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯20C(30mg,0.097mmol)在盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)中室温下搅拌过夜。真空旋干溶剂得到2-(8-氯咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐20D(40mg,粗品)。

MS(ESI):M/Z＝210.1[M+H]⁺.

第四步：(3aR,5s,6aS)-N-(2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺(化合物20)

将(3aR,5s,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸3A(37mg,0.145mmol)和HATU(60mg,0.158mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中室温搅拌半小时。然后加入2-(8-氯咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐20D(30mg,0.143mmol)和三乙胺(0.1mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应液真空旋干得粗品(100mg)，该粗品加入甲醇溶液(10mL)中，滴加盐酸-二噁烷溶液(2mL)，室温下搅拌过夜，真空旋干进一步得到粗品(化合物20)。该粗品经制备型HPLC纯化得到淡黄色油状物(2.27mg，收率：4.59％)。

MS(ESI):m/z＝347.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,1H),7.61(s,1H),7.49(m,1H),6.70(d,1H),6.44(t,1H),3.40-3.30(m,2H),3.10-2.90(m,5H),2.00-1.90(m,2H),1.85(s,6H),1.80-1.70(m,2H).

实施例21

(3aR,5s,6aS)-N-(2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺(化合物21)

第一步：(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(21B)

将2-氰基-3-甲氧基吡啶21A(1.4g,10.45mmol)溶于甲醇(50mL)中,加入钯炭(200mg),氢气保护，反应过夜。反应结束后，过滤，取滤液，旋干有机相后得到白色固体，其为(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺21B(0.95g，收率：65.9％)。

MS(ESI):m/z＝139.1[M+H]⁺.

第二步：(1-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(21C)

将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.68g,8.26mmol)，HATU(3.14g,8.26mmol)溶于DMF(20mL)中，然后加入(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺21B(0.95g,6.88mmol)和DIEA(2.66g，20.64mmol)，反应1h。反应完毕后，加水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干有机相，得到残留物。残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到白色固体，其为(1-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯21C(1.4g,收率：62.9％)。

MS(ESI):m/z＝324.1[M+H]⁺.

第三步:(2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21D)

将(1-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯21C(0.6g,1.86mmol)溶解在干燥DCM(10mL)中，加入伯吉斯试剂(0.89g,3.72mmol)，搅拌过夜。反应结束后，加水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干有机相，得到残留物。残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到白色固体(2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯21D(0.175g，收率：30.9％)。

MS(ESI):m/z＝306.1[M+H]⁺.

第四步：2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(21E)

将(2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯21D(0.05g,0.164mmol)加入4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，搅拌30min。反应结束后，真空旋干得到粗品油状物，其为2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐21E(0.057g)。

MS(ESI):m/z＝206.1[M+H]⁺.

第五步：(3aR,5s,6aS)-5-((2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(21F)

将(3aR,5s,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸(74.6mg，0.29mmol)和HATU(111mg,0.29mmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺21E的油状物粗品(0.057g)和DIEA(94mg，0.73mmol)，反应1h。反应完毕后，加水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用20mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干有机相，得到残留物。残余物用制备型薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到白色固体，其为(3aR,5s,6aS)-5-((2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基21F(50mg,收率：69.4％)。

MS(ESI):m/z＝443.1[M+H]⁺.

第六步：(3aR,5s,6aS)-N-(2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺(化合物21)

向(3aR,5s,6aS)-5-((2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯21F(50mg,0.069mmol)中加入4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，搅拌30min。反应结束后，真空旋干，经Pre-HPLC纯化得到(3aR,5s,6aS)-N-(2-(8-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺(化合物21)(25mg，收率：64.66％)。

MS(ESI):m/z＝343.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.87(d,1H),7.22(s,1H),6.52(t,1H),6.09(d,1H),3.88(s,3H),3.02-2.90(m,2H),2.75(s,1H),2.42(s,2H),2.32-2.20(m,2H),1.63(s,6H),1.60-1.42(m,4H),1.23(s,1H).

实施例22

N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(化合物22)

第一步：4-(2-((2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22A)

将2-(8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺中间体1(120mg，0.53mmol)，1-叔丁氧羰基-哌啶-4-乙酸(141mg，0.58mmol)，HATU(242mg，0.64mmol)和DIPEA(274mg，2.12mmol)溶解在DMF(2mL)中。将该溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物用水(10mL)稀释，后用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下旋干溶剂。粗品通过快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到浅黄色固体22A(170mg，收率：64.6％)。

MS(ESI):M/Z＝415.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.99-7.90(m,1H),7.35(s,1H),6.93(s,1H),6.54-6.45(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.42(s,3H),2.16(d,2H),1.98-1.96(m,1H),1.92(s,6H),1.69(s,1H)1.66(s,2H),1.47-1.53(m,1H),1.46(s,9H),1.08-1.21(m,2H).

第二步：N-(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(化合物22)

将4-(2-((2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯22A(150mg，0.36mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，降温至0℃，再加入盐酸/乙酸乙酯(4M，6mL)后在0℃下搅拌0.5小时。混合物在真空下旋干溶剂后用水(30mL)和乙腈(1mL)稀释，冻干后得到淡黄色固体化合物22(110mg，收率：86.6％)。

MS(ESI):M/Z＝315.2[M+H]⁺.

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.39(d,1H),8.08(s,1H),7.06-7.15(m,1H),7.03(d,1H),3.29(s,2H),2.82-2.97(m,2H),2.52(s,3H),2.27(d,2H),1.92-2.00(m,1H),1.90(s,6H),1.75-1.72(m,2H),1.36-1.48(m,2H).

采用类似于实施例8的制备方法来合成如下化合物：

测试例：

测试例1、人类生长抑制素IV型受体SSTR4激动剂活性测定

试验目的：利用Cell-based human SSTR4 cAMP测定法测定待测化合物对SSTR4受体的激动作用。

细胞培养及试剂配制：细胞株：Flp-In-CHO-SSTR4稳转株(stable pool)；完全培养基:Ham's F-12K+10％FBS+1x青霉素-链霉素(PS)+600μg/ml潮霉素B；细胞接种培养基:Ham's F-12K+10％FBS；实验缓冲液:1X HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500uM IBMX。

试验操作：

Flp-In-CHO-SSTR4 stable pool细胞株培养于完全培养基，于37℃,5％CO₂至70％～90％融合度。

TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(384PE培养板)，每孔接种7,000个细胞，于37℃,5％CO₂培养过夜。

1.配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(8X)。

2.取出细胞培养板，室温200g倒置离心5s除去培养基，然后迅速加入15μl实验缓冲液至各实验孔中，室温200g离心5s。

3.加入2.5μl步骤3中稀释好的8X化合物工作液至相应试验孔中，室温200g离心5s，于37℃孵育10min。

4.配制4uM Forskolin工作液(8X)。

5.取出细胞板平衡至室温，然后加入2.5μl步骤6中配制好的8X Forskolin工作液至相应试验孔中，200g,RT,5s，于37℃，静置30min。

6.冻融Eu-cAMP示踪剂和Uliaght-抗cAMP，用检测缓冲液将Eu-cAMP示踪剂稀释50倍，将Uliaght-抗cAMP稀释150倍。

7.加入10μl Eu-cAMP示踪剂至所有实验孔中，然后加入10μl检测缓冲液至NC孔中，加入10μl Uliaght-抗cAMP至其余实验孔中。

8.将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据

数据分析

1)Z’因子＝1-3*(SD_Max+SD_Min)/(平均_Max-平均_Min)

2)CV_Max＝(SD_Max/平均_Max)*100％

3)CV_Min＝(SD_Min/平均_Min)*100％

4)S/B＝信号/背景

5)媒剂对照(Min)：测定缓冲液

6)阳性对照(Max):1,000nM Somatostatin 14

7)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC₅₀:

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC₅₀-X)*HillSlope))

X:化合物浓度log值；Y:HTRF比例

表1、人类生长抑制素IV型受体SSTR4激动剂活性测定结果

结论：本发明化合物具有明显的人类生长制剂素IV型受体SSTR4激动活性。

测试例2、肝微粒体代谢稳定性

在37℃下分别用汇集的人类肝微粒体和雄性大鼠肝微粒体分析测试化合物的代谢降解。

最终的培育反应体系溶液中含有磷酸缓冲液(pH 7.4)、阳性对照化合物(右美沙芬)或测试化合物(200μM,1.5μL)和肝微粒体(0.5mg/mL,238.5μL)。在37℃预培育5分钟后，添加NADPH(5mM，60μL)开始反应。在固定时间点(0,5,15,30,60min)取样固定体积的反应混合物(30μL)至溶液中以淬灭反应。在离心(4000rpm,15min)后，取上清液(100μL)与蒸馏水(100μL)混合，然后进行LC-MS/MS分析以测试化合物的量。通过一级反应动力学方程(C_t＝C₀×e^-ket，T_1/2＝Ln2/ke)计算出半衰期。

表2、人类肝微粒体和雄性大鼠肝微粒体分析测试结果

结论：本发明化合物在肝微粒体中有较好的代谢稳定性。

测试例3、药代动力学评价

以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠口服和静脉注射给予受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

试验动物：

每个化合物使用6只健康成年SD(Sprague-Dawley)大鼠，雄性，分成口服和静脉给药组，每组3只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。

药物配制：

称取一定量药物溶于5％二甲基乙酰胺(DMA)+5％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(solutol)+90％盐溶液配置成0.2mg/mL溶液。

给药：

SD大鼠禁食过夜后口服和静脉注射给药。

试验操作：

向大鼠口服和静脉注给予受试化合物。于给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时由颌下静脉或其他合适血管采血0.2mL，置于K2-EDTA试管中，然后储存于冰上。在一小时内，于2-8℃温度下、6800g离心6分钟分离血浆，于-80℃保存，进行LC/MS/MS分析，大鼠在给药后4小时进食。

表3、大鼠药代动力学参数

结论：本发明化合物的药代吸收良好。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。