一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法
阅读说明：本技术 一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法 (Method for preparing isothiourea compound based on substituted iodobenzene ) 是由 张士磊 陈晓冬 刘学军 于 2021-08-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法,以硫脲与取代碘苯为底物,在金属氢化物存在下、溶剂中反应,制备异硫脲化合物。异硫脲结构广泛存在于一些活性的天然产物、化学药物及反应催化剂、材料改性剂中,是重要的化学合成砌块。本发明使用取代碘苯作为底物,在NaH作用下与硫脲化合物进行亲核加成反应,实现了首次利用碘苯直接与硫脲进行C-S偶联生成异硫脲化合物,方案操作十分简便,无需金属催化,原料廉价易得,官能团耐受性好。为S-芳基异硫脲砌块的化合物合成提供了一种优秀方案。(The invention discloses a method for preparing an isothiourea compound based on substituted iodobenzene, which takes thiourea and substituted iodobenzene as substrates to react in a solvent in the presence of metal hydride to prepare the isothiourea compound. The isothiourea structure widely exists in active natural products, chemical drugs, reaction catalysts and material modifiers, and is an important chemical synthesis building block. The invention uses the substituted iodobenzene as a substrate to perform nucleophilic addition reaction with the thiourea compound under the action of NaH, realizes the purpose of directly performing C-S coupling on the iodobenzene and the thiourea for the first time to generate the isothiourea compound, has very simple and convenient scheme operation, does not need metal catalysis, has cheap and easily obtained raw materials and good functional group tolerance. Provides an excellent scheme for the compound synthesis of S-aryl isothiourea building blocks.)
技术领域
本发明属于有机合成，具体涉及一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法。
背景技术
S-异硫脲化合物结构存在于许多化学分子中，广泛应用于功能材料和药物领域，吸引了科学家们浓厚的兴趣。而且近年来，硫脲衍生物开始成为不对称有机催化的有力工具。对于S-异硫脲化合物的合成，通常是在金属催化剂下使用卤代苯或苯硼酸对硫脲进行C-S偶联，但该实验方法反应条件苛刻（空气敏感、强碱/高温），催化剂负载量大，金属试剂污染严重。此外，含硫物种能够迅速且不可逆地使各类金属催化剂失活，使得金属催化C-S键形成的方案不能得到广大有机合成家的首选。
自进入21世纪以来，金属催化偶联反应迎来一股热潮，Chan-Lam反应已成为构建C-S键的一种有效、实用的替代方法。Dong课题组对异硫脲的合成及其应用方面有着长期的研究兴趣，近些年报道了一系列通过金属催化剂将硫脲转化为S-异硫脲化合物的简易方法。2018年，以Cu(OAc)2·H2O为催化剂，联吡啶为配体，合成了理想的S-异硫脲化合物，收率基本上都有90%[Liu X, Zhang S B, Zhu H, et al. An Efficient Chan-Lam S-Arylation of Arylthioureas with Aryl Boronic Acids. Eur. J. Org. Chem. 2018,4483-4489]。而后，他们继续用廉价的金属铜做催化剂，在无需配体参与下，将碘代苯与硫脲偶联生成S-异硫脲化合物[Zhu H, Liu X, Chang C Z, et al. Copper-catalyzed C-Scrosscoupling reaction: S-arylation of arylthioureas. Synthesis. 2017, 49, 5211-5216]，原料碘代苯的来源比苯硼酸更广泛。
金属催化的方法虽然基本适用于各种异硫脲化合物的合成，但也存在一些缺点。如需要高温、反应时间长，催化剂负载量大，试剂价格昂贵，且容易造成金属废弃物污染。因此，开发无金属催化、原料廉价、非空气敏感的反应系统制备S-异硫脲化合物是非常需要的。
发明内容
本发明公开了一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法，能在温和、经济且简便的条件下将取代碘苯与硫脲发生亲核反应生成S-异硫脲化合物，无需过渡金属催化，且取代碘苯作为前体，原料来源简单。
本发明采用如下技术方案：
一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法，以硫脲与取代碘苯为底物，在金属氢化物存在下、溶剂中反应，得到异硫脲化合物。
本发明中，所述取代碘苯的化学结构式如下：
、
所述硫脲的化学结构式如下：
所述异硫脲化合物的化学结构式如下：
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R选自卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基中的一种或几种；R1选自氢、卤素或者烷基，优选为氯。取代基对有机合成有明显影响，尤其是反应时间、底物用量与取代基有明显关联，从而产物收率收到取代基的影响。本发明公开的硫脲与取代碘苯的反应在金属氢化物存在下、溶剂中进行，无需其他物质，室温下反应8～50小时，得到产物异硫脲化合物为单一产物。
本发明中，金属氢化物为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢化锂等；金属氢化物的用量为硫脲摩尔量的3～5倍。进一步的，取代碘苯的用量为硫脲摩尔量的1～2倍。优选的，金属氢化物的用量为硫脲摩尔量的4倍；取代碘苯的用量为硫脲摩尔量的1.5倍。
本发明中，溶剂为二甲基乙酰胺DMA、四氢呋喃THF、乙腈CH3CN、乙二醇二甲醚DME、甲苯Toluene中的一种或几种，优选为THF和DMA，两者体积比优选为（4～8）∶1。
金属催化可用于异硫脲化合物的合成，但也存在一些缺点，如需要高温、反应时间长，催化剂负载量大，试剂价格昂贵，且容易造成金属废弃物污染。因此，开发无金属催化、原料廉价、非空气敏感的反应系统制备S-异硫脲化合物是非常需要的。近几年，化学家们开始尝试直接使用N位取代的咪唑与二硫化物发生亲核取代反应，无需金属催化剂方便的生成S-芳基化咪唑，但需要使用n-BuLi进行脱质子化，反应需无水、无氧氛围，安全性差。本发明在NaH作用下使用取代碘苯与硫脲化合物进行亲核加成反应，实现了首次利用取代碘苯直接与硫脲进行C-S偶联生成S-（取代碘芳基）异硫脲，且邻位取代的二碘苯与硫脲反应具有很好的区域选择性。该方案操作十分简便，无需金属催化，原料廉价易得，官能团耐受性好。为S-异硫脲化合物砌块的药物合成提供了一种优秀方案，对未来的药物合成发展具有重大意义。
附图说明
图1为化合物10al的核磁谱图。
具体实施方式
本发明以硫脲与取代碘苯为底物，在金属氢化物以及溶剂存在下，即可完成反应，高收率得到产物异硫脲化合物，无需其他物质，解决了现有技术需要金属催化剂、格式试剂等问题。
本发明涉及的原料都是现有产品，可市购，也可根据现有方法制备。化合物核磁H谱由Agilent 400 MHz与Bruker 400 MHz仪器检测，C谱由Bruker 400 MHz仪器检测，样品溶剂为氘代试剂（CDCl3或d 6-DMSO），均含有TMS内标，核磁数据报告包括：化学位移，峰面积积分，偶合常数，峰型等。单晶检测使用X-射线单晶衍射仪(D8 Quest)。TLC薄层色谱板为烟台黄海化工厂生产，在254nm或365nm波长下可视化监测，显色剂有KMnO4、碘、磷钼酸和二硝基苯肼，快速柱层析所用硅胶目数为200-300目。所用试剂都为市售分析纯或化学纯，无特殊说明，直接使用。无水溶剂均为重蒸溶剂或市售干燥溶剂（百灵威）。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析中使用标准技术。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本发明中，卤素是指氟、氯、溴或碘；羟基是指-OH基团；羟基烷基是指被羟基(-OH)取代的烷基；羰基是指-C(=O)-基团；硝基是指-NO2；氰基是指-CN；氨基是指-NH2；羧基是指-COOH。
合成例 反应原料取代碘苯11如下：
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本发明的反应原料为市售常规产品或者现有文献公开的化合物，申请人给出部分制备方法予以详细说明，本发明不限定于此。
在N2保护条件下，向两口瓶中加入高碘酸（4.0 mmol, 0.4 equiv），I2（8.0 mmol,0.8 equiv）溶于15 mL MeOH溶液中磁力搅拌，然后加入邻二甲氧基苯（10 mmol, 1.0equiv），并将反应液移至70℃搅拌过夜，TLC监测反应过程。反应完成后，将反应液冷却至室温，用适量NaHSO3水溶液处理反应液为白色，抽滤，收集滤饼，干燥，得到白色固体产品，产率80%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 2H), 3.83 (s, 6H)。
在冰浴条件下，将NaNO2（4.6 mmol, 2.3 equiv）溶解于浓硫酸（3 mL）中磁力搅拌，然后将二氨基萘（2.0 mmol, 1.0 equiv）溶于冰醋酸（4.5 mL）中磁力搅拌缓慢加入，加料完毕后，继续在0℃下搅拌10 min，然后将反应液慢慢滴加到KI（20 mmol, 10 equiv）+H2O（6 mL）溶液中，加热到60℃反应1 h。反应完成后，用饱和NaHCO3洗涤，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，适量硅胶粉拌样，快速柱层析过柱分离（纯PE），得到白色固状产品，产率36%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.41 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H)。
在室温条件下，N2保护，在两口瓶中加入K2CO3（14 mmol, 1.4 equiv），BuNBr（1.5mmol, 0.15 equiv），CuI（0.5 mmol, 0.05 equiv），然后将1-苯基-2-丙炔-1-醇（10 mmol,1.0 equiv）溶解于无水DMF（15 mL）添加进行磁力搅拌。搅拌15 min后，再加入3-氯-2-甲基丙烯（15 mmol, 1.5 equiv），继续在室温下搅拌24 h。反应完成后，过滤除去不溶物，加入适量水，乙酸乙酯萃取4次，再少量水洗2次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离（PE:EA=10:1），最终得到油状的丙烯基炔醇产品，产率70%。在室温条件下，向上一步的丙烯基炔醇产品（6.9 mmol, 1.0equiv）溶解于CH3NO3（70 mL），然后加入I2（12.4 mmol, 1.8 equiv）进行磁力搅拌，TLC监测反应，1h后反应完成。用适量NaHSO3水溶液处理，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸干，得到粗品。向粗品溶解于二氯甲烷（140mL），加入DDQ（13.8 mmol, 2.0 equiv）在室温下磁力搅拌，TLC监测反应，2 h后反应完成。向反应液中加入适量稀Na2SO3溶液，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸干，得到白色固体产品11at，产率35%，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.03 (s,1H), 2.26 (s, 3H)。
实施例一
将NaH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11ak（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应完成。8小时反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到硫脲化合物产品10ak。
实施例二
将NaH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11al（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应完成。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到硫脲化合物产品10al。
实施例三
将NaH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11am（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应完成。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到硫脲化合物产品10am。
实施例四
将NaH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11as（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应完成。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到硫脲化合物产品10as。
实施例五
将NaH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11at（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应完成。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到硫脲化合物产品10at。
实施例一至实施例五的反应示意以及产物结构式、收率如下：
上述收率为分离收率，标注的时间为TLC监测反应完成的时间；产物核磁数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56– 6.50 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 153.35, 149.42, 149.34, 148.93, 128.16, 127.84, 126.88, 123.17,121.85, 116.48, 92.94, 56.44, 55.81, 40.13。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.5Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s,3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.04, 148.04, 138.58, 138.45, 136.27,135.83, 132.93, 127.35, 125.97, 121.97, 113.69, 39.98, 28.76, 21.85, 18.70,17.19。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 3H), 7.47 (pd,J = 6.9, 3.4 Hz, 2H), 6.87 – 6.79 (m, 2H), 6.62 – 6.51 (m, 2H), 3.20 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.75, 148.74, 139.04, 133.61, 133.37, 133.02,131.84, 128.16, 127.39, 127.34, 127.18, 126.47, 123.18, 98.60, 40.09。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 – 7.01 (m,2H), 6.80 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.67 – 6.59 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.2,1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.88,152.43, 148.96, 140.08, 129.41, 128.33, 127.35, 123.42, 123.28, 108.63,92.71, 56.80, 39.85。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.36 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 7.6, 1.7Hz, 2H), 7.03 – 6.97 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz,1H), 6.64 – 6.57 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 153.39, 148.81, 148.51, 145.27, 138.12, 137.99, 132.41, 129.16, 128.18,128.00, 127.72, 126.84, 123.31, 103.04, 40.08, 20.72。
实施例六
将KH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL THF）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11al（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 mL THF），继续在室温下搅拌，8小时后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得不到硫脲化合物产品。
本发明使用取代碘苯，在NaH作用下与硫脲化合物进行亲核加成反应，实现了首次利用取代碘苯直接与硫脲进行C-S偶联生成S-（取代碘芳基）异硫脲化合物，进一步的，本发明的产物带有碘苯，可采用常规方法与炔基、巯基、哌嗪等基团反应，得到更多药物分子；另一方面，本发明给出的产物含有卤素与苯环，使其可以作为工程材料的阻燃改性剂。本发明的方案操作十分简便，无需金属催化，原料廉价易得，官能团耐受性好，为S-异硫脲化合物砌块的物质合成提供了一种优秀方案，对未来的药物合成发展或者小分子功能化合物的结构设计具有重大意义。
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