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EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是人疱疹病毒(Human Herpes Virus 4，HHV-4)，属于γ-疱疹病毒亚科。EBV是人类普遍感染的嗜B淋巴细胞病毒。EBV初次感染发生于口咽鳞状上皮细胞，其后长期存在于B淋巴细胞呈潜伏感染状态。潜伏感染状态EBV一旦处于活化状态，即可变为与包括肿瘤在内的许多疾病相关的病因，因此EBV被IARC(1997)列为第一类人类致癌病毒。

EBV是通过上皮细胞和处于休眠状态的幼稚B细胞侵入人体，EBV感染的B淋巴细胞主要表达的基因产物包括：EBV核抗原家族(EBNA1、EBNA2、EBNA3a、EBNA3b、EBNA3c和LP)、潜伏膜蛋白(LMP-1、LMP-2A 和LMP-2B)和EBV编码的RNA(EBER-1、EBER-2)。EBV在B细胞中有两种感染形式：(1)增殖性感染：即 EBV感染B细胞后首先合成EA(早期抗原)等早期基因产物，接着是DNA复制、VCA(荚膜蛋白)和MA(膜抗原)合成，最后组成完整的病毒颗粒而释放，同时细胞随之溶解而死亡。(2)非增殖性感染：EBV感染 B细胞后多数病毒基因处于潜伏状态，此时细胞只合成EBNA和LMP。根据EBV在不同肿瘤中的表达情况可以分为四种类型，I型潜伏导致Burkitt淋巴瘤和胃癌；II型潜伏引发霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和T/NK细胞淋巴瘤；III型导致传染性单核细胞增多症；IV型指健康携带者。在三种致病性潜伏类型中EBV核抗原 EBNA1都是病毒必须要表达的关键蛋白之一。

研究发现EBV除引起Burkitt淋巴瘤外，对霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、NK/T淋巴细胞瘤、平滑肌肉瘤，以及胃、乳腺和肺等部位的恶性上皮肿瘤都有关系。研究表明EBNA1是由EBV病毒表达且关系到病毒DNA复制过程、维持病毒潜伏和突变诱发肿瘤、引起肿瘤细胞迁移和诱导免疫逃逸等等重要病理过程的蛋白质。上述肿瘤细胞检测到感染EBV的情况下，均有EBNA1(病毒核抗原1)的检出，因此针对 EBNA1开发感染EBV早期筛查、预防肿瘤发生和发展已经得到学术研究和临床医学研究的充分重视，对于鼻咽癌的早期临床诊断尤为重要。

近年来靶向EBNA1开发针对特定肿瘤的靶向化疗药物研究已经取得一定的进展，这为EBNA1蛋白的靶标评价、结构基础的药物设计、小分子活性评价等奠定了基础。例如，Messick TE等人于2015和2016年申请了两个世界专利WO2016183534A1和WO2015073864A1公开炔烃共轭连接的两个芳香环的化合物结构，用于抑制EBNA1与DNA的结合，阻断EBV感染细胞的复制起到抗肿瘤的作用。2019年该小组报道了详细的研究内容，其VK系列分子具有良好的抑制EBNA1的活性，在细胞水平和小鼠的鼻咽癌模型上均体现出较好的效果，目前该系列分子处于临床-I期阶段[Sci.Transl.Med.2019,11,eaau5612.]。这一成果证明EBNA1蛋白可以作为新的药物靶标，用于开发与EBV感染有关的疾病，包括肿瘤的治疗药物研究。

本发明旨在利用结构基础的药物设计方法，针对EBNA1蛋白和DNA相互作用的络合位点，通过改进分子两个主要片段的桥连官能团优化分子结构。本发明的药用小分子化合物具有较低的蛋白水平抑制EBNA1 功能的活性，在细胞水平选择性的抑制EBV阳性肿瘤细胞链的增殖，同时表现优异的药物ADMET功能，具有更好的成药性。