具体实施方式

本发明的这些和其他特征、方面和优点可在以下详细描述中得到进一步理解和/或说明。

出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指明，否则本发明可采取各种替代变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作示例中或另外指示之外，表示例如在说明书中使用的材料/成分的量的所有数字在所有情况下均应理解为由术语“约”来修饰。

因此，在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于当然可变化的特定举例说明的系统或工艺参数。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述本发明的特定实施方案的目的，而无意以任何方式限制本发明的范围。在本说明书中任何地方使用的示例(包括本文讨论的任何术语的示例)仅是例示性的，绝不限制本发明或任何举例说明的术语的范围和含义。同样，本发明不限于本说明书中给出的各种实施方案。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。如发生矛盾，以本文件(包括定义)为准。

必须注意，如本说明书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非内容中另有明确规定。术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案是不可用的，并且并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。

如本文所用，卤素包括氯、溴、碘和氟。

如本文所用，碱金属包括锂、钠、钾等。

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”、“涉及”等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。

本发明提供了一种用于制备嗜球果伞素化合物的在商业上和工业上可行的简单方法。本发明以良好的收率和高纯度提供式(I)的嗜球果伞素化合物。用于本发明方法中的催化剂有利于反应物完全转化成所需产物，并且同时减少不需要的产物/杂质的形成。

本发明的发明人已惊奇地发现，当在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐和衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物的催化剂的情况下进行反应时，可以优异的收率制备基本上不含某些杂质的式(I)的嗜球果伞素化合物。下文详细描述了本发明的实施方案。

在一个方面，本发明提供了一种使用选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐或其衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物的催化剂来制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法。

在一个实施方案中，提供了一种用于制备式(II)和(VI)的化合物的关键中间体以制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法，其中该方法在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐或其衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物的催化剂的情况下进行。

在一个方面，本发明提供了一种使用选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐或衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物的催化剂来制备嘧菌酯(I)的方法。

在另一个实施方案中，用于制备嘧菌酯的方法在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐或其衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物的催化剂的情况下经由式(II)的化合物进行。

在一个实施方案中，催化剂1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或其盐和衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或其盐或其衍生物以约0.01mol％至约7mol％的量使用。

在另一个实施方案中，催化剂1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐和衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物以约0.1mol％至约5mol％的量使用。

本发明的方法在存在催化量(优选地介于0.01mol％与7mol％之间，大于0.01mol％但小于7mol％，显著较小量)的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下进行。优选地，该方法在存在介于0.1mol％与7mol％之间的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐和衍生物的情况下进行。介于0.1mol％与5mol％之间的任何量的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物是合适的，但本发明提供的特别益处在于所用催化剂的量可介于0.1mol％与2mol％之间。

一般来讲，反应可在0℃至120℃的温度处、合适地在40℃至100℃的温度处并且通常在45℃至95℃(例如60℃至85℃)的温度处进行。

在一个实施方案中，用于制备嘧菌酯的方法涉及使用由式(VIII)、式(VIIIa)或式(VIIIb)表示的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯及其衍生物作为催化剂；

其中R选自氢、羟基、C₁-C₂₀烃基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、氰基或卤素，

其中C₁-C₂₀烃基是未取代的或取代的，其中取代基独立地选自由直链烃基、环状烃基、饱和烃基和不饱和烃基组成的组。饱和烃基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基中的任一种，并且不饱和烃基可以是例如丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基中的任一种，

C₁-C₆烷基氨基是未取代的或单取代或二取代的，例如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基，并且

卤素包括氟、氯或溴。

在一个方面，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯包括其盐。

1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的盐包括无机盐和有机盐。无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。有机盐可以选自包括甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐和草酸盐的组。

在一个优选实施方案中，本发明提供了一种使用催化量的由式(VIII)表示的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯来制备嘧菌酯的方法。

在一个方面，本发明提供了一种使用由式(IX)、式(IXa)或式(IXb)表示的1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯及其衍生化合物作为催化剂来制备嘧菌酯的方法，

其中R选自氢、羟基、C₁-C₂₀烃基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基、氰基、氟、氯或溴、巯基、硫代羰基、环烷基硫醚、环烷氧基或缩酮。

其中C₁-C₂₀烃基包括直链烃基、环状烃基、饱和烃基和不饱和烃基。饱和烃基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基中的任一种，并且不饱和烃基可以是丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基中的任一种。

在另一方面，1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯包括其盐和衍生物。

1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯的盐包括无机盐和有机盐。无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。有机盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐和草酸盐。

在一个优选实施方案中，本发明提供了一种使用催化量的由式(IX)表示的1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯来制备嘧菌酯的方法。

在又一方面，本发明提供了一种使用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或其盐和衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂来制备式(II)和式(VI)的中间体化合物的方法。

在一个优选实施方案中，将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯用作制备式(I)的化合物或其中间体的催化剂。

在一个实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法，

包括：

在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐或其衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物的情况下，使其中Q如上所定义的式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，

在一个实施方案中，根据本发明的方法使用其中Q为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团(式IIa)的式(II)的化合物进行，

在另一个实施方案中，根据本发明的方法使用式(IIa)和式(IIb)的化合物的混合物进行，

就本发明而言，可以通过已知的方法将式(IIa)的化合物和式(lib)的化合物的混合物转化成式(IIa)的化合物。

在一个实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法，

包括：

在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐和衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或衍生物的催化剂的情况下，使式(IIa)的化合物与式(III)的化合物反应，

在一个实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法，

包括：

在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐和衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或衍生物的催化剂的情况下，使式(IIa)的化合物和化合物(IIb)的混合物与式(III)的化合物反应，

在一个优选实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法使用式(IIa)和式(IIb)的化合物的混合物在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的催化剂的情况下进行。

在一个优选的实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法通过将式(IIa)和式(IIb)的化合物的混合物转化成式(IIa)的化合物使其在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的催化剂的情况下与式(III)的化合物反应来进行。

通常，根据本发明的方法使用选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和/或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯的催化剂以约0.01mol％至约7mol％、优选约0.1mol％至约5mol％的量进行。

在另一个实施方案中，根据本发明的方法使用1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐和衍生物作为催化剂以约0.01mol％至约7mol％的量进行。

在另一个实施方案中，根据本发明的方法使用1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐和衍生物作为催化剂以约0.1mol％至约5mol％的量进行。

在一个实施方案中，本发明的方法在约0℃至150℃范围内的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度处进行。

在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法在约70℃至100℃范围内(例如80℃至90℃)的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法进行约1小时至12小时的时间段。

在一个实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法，

包括：

(a)在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应以得到式(IIa)的化合物；

(b)在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的催化剂的情况下，使式(IIa)的化合物与式(III)的化合物反应以得到式(I)的化合物，

在一个实施方案中，式(V)的化合物由式(VII)的化合物制备，

在另一个实施方案中，式(V)的化合物从式(VII)的化合物开始通过例如EP688769中所述的已知方法制备。

在一个实施方案中，本发明的方法在约0℃至150℃范围内的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度处进行。

在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法在约70℃至100℃范围内(例如80℃至90℃)的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法进行约6小时至30小时的时间段，例如约4小时至20小时的时间段。

在一个实施方案中，将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或衍生物用作制备式(I)和式(II)的化合物的催化剂。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，

包括：

在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的催化剂的情况下，使式(VI)的化合物与式(V)的化合物反应，

本发明提供了一种用于制备式(VI)的化合物的方法，

包括

在存在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下，使式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应，

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，

包括：

(a)在存在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下，使式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应以得到式(VI)的化合物；

(b)在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的催化剂的情况下，使式(VI)的化合物与式(V)的化合物反应以得到式(I)的化合物，

在一个实施方案中，将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物用作制备式(I)和式(VI)的化合物的催化剂。

在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，

包括：

1)在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐和衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或衍生物的催化剂的情况下，使式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应以得到式(VI)的化合物；以及

2)在存在选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐或其衍生物或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、其盐或其衍生物的催化剂的情况下，使式(VI)的化合物与式(V)的化合物反应以得到式(I)的化合物，

在一个优选实施方案中，将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或其盐或其衍生物用作制备式(I)和式(VI)的化合物的催化剂。

在一个实施方案中，本发明的方法在约0℃至150℃范围内的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度处进行。

在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法在约70℃至100℃范围内(例如80℃至90℃)的温度处进行。

在一个实施方案中，该方法进行约3小时至24小时的时间段。

通常，用于制备式(I)的化合物的方法包括两个步骤：

1)用于制备式(II)的化合物的过程，以及

2)将式(II)的化合物转化成式(I)的化合物。

在一个实施方案中，该方法的步骤(1)和步骤(2)以连续或逐步的方式进行。

在另一个实施方案中，该方法的步骤(2)可以在分离或不分离步骤(1)产物的情况下进行。

在一个实施方案中，该方法的步骤(1)和步骤(2)可以作为一锅反应进行以得到所需产物。

在另一个优选实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法包括

(a)在存在催化量的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下，使4,6-二氯嘧啶与3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮反应；

(b)任选地从反应混合物中分离产物；

(c)任选地通过结晶纯化化合物以得到纯(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物IIa)；

(d)将纯(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物IIa)转化成嘧菌酯。

通常，用于制备式(IIa)的化合物的方法包括在存在1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下，使4,6-二氯嘧啶与3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮反应。

反应在存在碱例如碳酸钾和溶剂例如甲基异丁基酮的情况下进行。

反应在约50℃至75℃的温度处进行。

任选地从反应混合物中分离由此形成的产物并将其结晶以得到(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物IIa)。

根据本发明制备的化合物(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物IIa)具有至少96％的高纯度，以及降低的二聚体含量，即低于1％、优选低于0.5％。将由此得到的式(IIa)的化合物用于制备式(I)的化合物。

在另一个优选实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法包括

a)在存在催化量的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或衍生物的情况下，使4,6-二氯嘧啶与邻氰基苯酚反应以得到2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(化合物VI)；

b)任选地从反应混合物中分离产物；

c)在存在催化量的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下，使2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈与3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮反应以得到嘧菌酯；

d)任选地从反应混合物中分离产物；

e)任选地纯化化合物以得到纯嘧菌酯。

在另一个优选实施方案中，用于制备嘧菌酯(I)的方法包括在存在催化量的1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯的情况下使3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮与2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈反应。

反应在存在金属醇盐例如甲醇钠的情况下进行。

反应在50℃至75℃的温度处进行。

从混合物中分离由此形成的产物，并且任选地将由此得到的化合物从选自醇的溶剂中结晶以得到嘧菌酯。

根据本发明由此制备的嘧菌酯具有至少98％、优选约99％的高纯度以及降低的二聚体含量，即低于0.1％。

因此，用于制备氟嘧菌酯(IA)的方法包括

(a)在存在催化量的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下，使式(IIIa)的化合物与式(IVa)的化合物反应以得到式(VIa)的化合物；

(b)将式(VIa)的化合物转化成氟嘧菌酯，

将式(VIa)的化合物转化成氟嘧菌酯(IA)的方法包括在存在催化量的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或它们的盐或它们的衍生物的情况下，使式(VIa)的化合物与式(Va)的化合物反应，

根据本发明，式(IA)的化合物可以高收率和高纯度制备。

在一个实施方案中，根据本发明的方法的反应在存在选自无机碱诸如金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或醇盐或者有机碱诸如脂族胺或芳族胺的合适碱的情况下进行。无机碱的金属可以是碱金属或碱土金属，例如诸如锂、钠、钾等的碱金属；以及例如诸如镁、钙、锶、钡等的碱土金属。

在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在存在碳酸盐或碳酸氢盐作为碱的情况下进行。

在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在存在碳酸钾的情况下进行。

在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在存在甲醇钠的情况下进行。

在一个实施方案中，根据本发明的反应在选自以下项的合适溶剂中进行：脂族、脂环族和芳族烃，诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯；醚，诸如乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷；酮，诸如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇；或它们的混合物。在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在二甲基甲酰胺中进行。

在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在甲基异丁基酮中进行。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于充分减少在制备嗜球果伞素化合物如嘧菌酯或它们的中间体的过程中形成的不需要的产物/杂质的形成的方法。

在一个实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式(I)的化合物或式(II)的化合物，其基本上不含某些杂质。

在一个实施方案中，术语“杂质”是指未反应的合成中间体、试剂、溶剂、副反应的有机和/或无机产物、中间体的二聚产物、有机和/或无机盐和/或其他不需要的物质。

本文所指的术语“基本上不含”意指所需化合物含有少于约1.0重量％、优选少于约0.5重量％的杂质。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于减少在制备嗜球果伞素化合物和/或它们的中间体的过程中形成的不需要的产物/杂质的形成的方法。

式(I)的嗜球果伞素化合物根据本发明以高收率制备并且基本上不含杂质。

通常，根据本发明的方法制备的式(I)的嗜球果伞素化合物具有大于95％、优选大于98％(例如99％)的HPLC纯度。

优选地，根据本发明的方法提供了高纯度式(I)的嗜球果伞素化合物，其基本上不含杂质，具体地具有低于0.15重量％的二聚体杂质。有利的是，可以通过使用如本文所述的本发明的方法将最终嘧菌酯中二聚体杂质的含量降低至最多0.15％，并且可以将其降低至0.15％以下或完全消除。

在一个优选实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式(I)的化合物或式(II)的化合物，其基本上不含由式(X)的化合物表示的杂质，

在一个实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式I的化合物或式(II)的化合物，其基本上不含由式(X)的化合物表示的杂质，其中Q为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团、(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团或两种化合物的混合物。

在一个实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式I的化合物或式(II)的化合物，其含有小于1％的由式(X)的化合物表示的杂质，其中Q为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团、(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团或两种化合物的混合物，

在一个方面，本发明提供了一种式(VI)的中间体化合物，其基本上不含杂质，该中间体化合物可用于制备高纯度嘧菌酯。

在一个优选实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式I的化合物或式(VI)的化合物，其基本上不含由式(XI)的化合物表示的杂质，

在一个实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式I的化合物或式(VI)的化合物，其含有小于1％的由式(XI)的化合物表示的杂质。

在一个实施方案中，式I的化合物是嘧菌酯。

根据本发明制备的嘧菌酯具有至少99％的纯度以及降低含量的、优选低于0.1重量％的选自化合物(X)或化合物(XI)或它们的组合的二聚体杂质。

本发明还提供了根据本发明制备的嘧菌酯，其中所述嘧菌酯具有高达300μm(微米)的体积平均粒度分布D50。可以使用常规方法将颗粒进一步微粉化，以减小粒度，从而制备合适的制剂。

本发明的优点在于：

1.该方法是有效且在商业上可行的方法。

2.该方法提供了一种基本上不含某些杂质的式I的化合物和式II的化合物。

3.本发明提供了一种以良好的收率和高纯度制备嘧菌酯杀真菌剂的方法，该方法在商业上是可接受的。

本发明的优点和其他参数通过下文提供的实施例示出。然而，本发明的范围不以任何方式受这些实施例限制。虽然已经根据特定实施方案描述了本发明，但是某些修改形式和等同形式对于本领域技术人员而言将是显而易见的并且旨在包括在本发明的范围内。

实施例

实施例1

(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物IIa)的制备

在10℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，91g，0.5mol)在甲酸甲酯(275g)中的搅拌混合物中添加4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)。在10℃至15℃处，将1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯(0.038g，0.249mmol，0.05mol％)添加到上述反应混合物中，然后滴加甲醇钠(30％，110g，0.61mol)的甲醇溶液。添加结束后，将反应物料在10℃至15℃处保持1小时。然后从混合物中蒸馏出甲酸甲酯，同时保持温度低于55℃。将甲苯(300ml)和水(200ml)添加到剩余残余物中，并在60℃至65℃处搅拌混合物。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下蒸馏出甲苯，并将油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(1.36g，0.01mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mm Hg至22mm Hg真空下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用甲苯(200ml)稀释。将反应混合物用水洗涤，并分离有机层。蒸馏出甲苯，并将粗制物料从甲醇(80ml)中结晶，得到(E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(HPLC纯度为98.5％，二聚体含量为0.13％)。

实施例2

(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物IIa)的制备

在10℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，91g，0.5mol)在甲酸甲酯(275g)中的搅拌混合物中添加4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)。在10℃至15℃处，将1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(0.031g，0.249mmol，0.05mol％)添加到反应混合物中，然后滴加甲醇钠(30％的甲醇溶液，110g，0.61mol)。将反应物料在10℃至15℃处保持1小时。然后蒸馏出甲酸甲酯，同时保持温度低于55℃。将甲苯(300ml)和水(200ml)添加到残余物中，并在60℃至65℃处搅拌混合物。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下蒸馏出甲苯，并将油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(1.36g，0.01mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mm Hg至22mm Hg真空下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用甲苯(200ml)稀释。将混合物用水洗涤，并分离有机层。蒸馏出甲苯，并将粗制物料从甲醇(80ml)中结晶，得到(E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(纯度为99％，二聚体含量为0.11％)。

实施例3(比较例)

在不存在催化剂的情况下制备(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)：

在10℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，91g，0.5mol)在甲酸甲酯(275g)中的搅拌混合物中添加4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)。在10℃至15℃处，将甲醇钠(30％的甲醇溶液，110g，0.61mol)滴加到该反应混合物中。将反应物料在10℃至15℃处保持1小时。在大气压下蒸馏出甲酸甲酯，同时保持温度低于55℃。将甲苯(300ml)和水(200ml)添加到残余物中，并将混合物加热至60℃至65℃。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下蒸馏出甲苯，并将油状残余物加热至130℃至135℃。将硫酸氢钾(1.36g，0.01mol)添加到混合物中，并将反应物料在130℃至135℃和15mm Hg至22mmHg真空下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用甲苯(200ml)稀释。将混合物用水洗涤，并分离有机层。蒸馏出甲苯，并将粗制物料从甲醇(80ml)中结晶，得到(E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(纯度为75％，二聚体含量为2.6％)。

实施例4

嘧菌酯(化合物I)的制备

在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯(0.76g，0.005mol，0.02mol％)的DMF(10ml)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度处搅拌7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90ml)和水(10ml)的混合物中结晶，得到标题产物(纯度：99.4％，二聚体含量：0.05％)。

实施例5

嘧菌酯(化合物I)的制备

在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(0.62g，0.005mol，0.02mol％)的DMF(10ml)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度处保持7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90ml)和水(10ml)的混合物中结晶，得到标题产物(纯度为99％，二聚体含量为0.08％)。

实施例6

嘧菌酯(化合物I)的制备

在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)、2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加催化量的1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯(0.38g，0.0025mol，1mol％)的DMF(10ml)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度处搅拌7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90ml)和水(10ml)的混合物中结晶，得到标题产物(纯度：99.4％，二聚体含量：0.05％)。

实施例7

嘧菌酯(化合物I)的制备

向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加催化量的1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(0.31g，0.0025mol，1.0mol％)的DMF(10ml)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度处保持7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。

对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90ml)和水(10ml)的混合物中结晶，得到标题产物(纯度：99％，二聚体含量：0.06％)。

实施例8

嘧菌酯(化合物I)的制备

在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加催化量的1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯(0.0038g，0.025mol，0.01mol％)的DMF(10ml)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度处搅拌7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90ml)和水(10ml)的混合物中结晶，得到标题产物(纯度：99.4％，二聚体含量：0.05％)。

实施例9

嘧菌酯(化合物I)的制备

在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加催化量的5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(0.0031g，0.025mol，0.01mol％)的DMF(10ml)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度处保持7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90ml)和水(10ml)的混合物中结晶，得到标题产物(纯度：99％，二聚体含量：0.06％)。

实施例10

2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(化合物VI)的制备

在60℃至65℃处，将4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)、碳酸钾(104.5g，0.756mol)和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(0.038g，0.3mmol，0.05mol％)的混合物在甲基异丁基酮(240ml)中搅拌。将邻氰基苯酚(70.57g，0.593mol)的甲基异丁基酮(200ml)溶液滴加到混合物中。将混合物在60℃处搅拌6小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲基异丁基酮萃取，将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，并部分蒸馏溶剂，得到产物。将产物结晶、过滤并干燥，得到纯2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(纯度：97％，二聚体：0.14％)。

实施例11：

嘧菌酯(化合物I)的制备

在10℃至15℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，181.4g，1.0mol)在甲酸甲酯(566g)中的搅拌混合物中添加2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(96.6％，251.6g，1.05mol)。在10℃至15℃处，将催化量的1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(0.062g，0.5mmol，0.05mol％)添加到混合物中，然后滴加甲醇钠(30％的甲醇溶液，219g，1.22mol)。添加结束后，将反应物料在10℃至15℃处保持1小时。然后蒸馏出甲酸甲酯，同时保持温度介于55℃与65℃之间。将甲苯(700ml)和水(400ml)添加到残余物中，并将混合物加热至65℃至70℃，同时搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下蒸馏出甲苯，并将油状残余物加热至78℃至80℃。在78℃至80℃处，向该残余物中滴加乙酸酐，并将混合物蒸煮30分钟。向反应混合物中滴加甲烷磺酸(8g)，并将混合物搅拌3小时。反应完成后，将物料用水(250ml)稀释，并将混合物加热至65℃至70℃，保持30分钟。将有机层用10％碳酸氢钠(200ml)洗涤，将有机层分离、干燥并减压浓缩。将由此得到的残余物料从甲醇(450ml)中结晶，得到标题产物(纯度：99.4％，二聚体含量：0.05％)。

实施例12

2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(化合物VI)的制备

在60℃至65℃处，将4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)、碳酸钾(104.5g，0.756mol)、1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯(0.046g，0.3mmol，0.05mol％)的混合物在甲基异丁基酮(240ml)中搅拌。向该混合物中滴加邻氰基苯酚(70.57g，0.593mol)的甲基异丁基酮(200ml)溶液。将混合物加热至60℃并搅拌6小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲基异丁基酮萃取，将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，并部分蒸馏溶剂。将由此得到的产物结晶、过滤并干燥，得到2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(纯度：96.6％，二聚体：0.14％)。

实施例13

嘧菌酯(化合物I)的制备

在10℃至15℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，181.4g，1.0mol)在甲酸甲酯(566g)中的搅拌混合物中添加2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(96.6％，251.6g，1.05mol)。在10℃至15℃处，向反应混合物中添加催化量的1,8-二氮杂二环[5,4.0]十一碳-7-烯(0.076g，0.5mmol，0.05mol％)，然后滴加甲醇钠(30％的甲醇溶液，219g，1.22mol)，并将反应物料在10℃至15℃处保持1小时。然后蒸馏出甲酸甲酯，同时保持温度介于55℃与65℃之间。将甲苯(700ml)和水(400ml)添加到反应物料中，并将混合物加热至65℃至70℃。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下蒸馏出甲苯，并将油状残余物加热至78℃至80℃。在78℃至80℃处，向该残余物中滴加乙酸酐，并将混合物蒸煮30分钟。向该混合物中滴加甲烷磺酸(8g)，并将混合物搅拌3小时。反应完成后，将物料用水(250ml)稀释，并将混合物加热至65℃至70℃，保持30分钟。将有机层用10％碳酸氢钠(200ml)洗涤，将分离的有机层干燥并减压浓缩。将残余物料从甲醇(450ml)中结晶，得到标题产物(纯度：99.1％，二聚体含量：0.07％)。

实施例14(比较例)

2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(式VI的化合物)的制备

将4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)和碳酸钾(104.5g，0.756mol)在甲基异丁基酮(240ml)中的混合物在60℃至65℃处搅拌。向该混合物中滴加邻氰基苯酚(70.57g，0.593mol)的甲基异丁基酮(200ml)溶液。将混合物加热至60℃至65℃并搅拌8小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲基异丁基酮萃取，将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，并部分蒸馏溶剂。将由此得到的产物结晶、过滤并干燥，得到2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(纯度：76％，二聚体：5.2％)。