一种N-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种N-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法 (Preparation method of N-Boc-4-piperidinecarboxylic acid ) 是由 杨卫华 李晶 张利坤 谈聪 金力 葛文强 王云 李淦如 俞丽燕 倪建洲 华超 于 2021-08-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种N-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法,包括如下步骤：将4-哌啶甲酸加入乙醇中,室温滴加Boc酸酐,搅拌反应至溶清,继续室温反应至点板无原料；蒸发溶剂至体系呈粘稠状态后停止,加水打浆,然后过滤,将滤饼干燥。其中,4-哌啶甲酸、Boc酸酐和乙醇质量比为100：169-185：450-550。4-哌啶甲酸采用如下工艺制取：将4-氰基吡啶进行酶催化水解得到吡啶-4-甲酸；将吡啶-4-甲酸进行高压氢化得到4-哌啶甲酸。(The invention discloses a preparation method of N-Boc-4-piperidinecarboxylic acid, which comprises the following steps: adding 4-piperidinecarboxylic acid into ethanol, dropwise adding Boc anhydride at room temperature, stirring for reaction until the solution is clear, and continuing to react at room temperature until no raw material is added on the spot plate; evaporating the solvent until the system is viscous, adding water, pulping, filtering, and drying the filter cake. Wherein the mass ratio of the 4-piperidinecarboxylic acid to the Boc anhydride to the ethanol is 100: 169-185: 450-550. The 4-piperidine formic acid is prepared by adopting the following process: carrying out enzyme catalytic hydrolysis on 4-cyanopyridine to obtain pyridine-4-formic acid; the pyridine-4-formic acid is hydrogenated under high pressure to obtain the 4-piperidine formic acid.)
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种N-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法。
背景技术
N-Boc-4-哌啶甲酸，又称1-Boc-4-哌啶甲酸，分子量为229.273，CAS号为84358-13-4，分子式为C11H19NO4，是一种白色固体化合物。N-Boc-4-哌啶甲酸作为药物中间体，可制取4-哌啶甲酸乙酯，而4-哌啶甲酸乙酯也是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于合成多种神经性疾病的药物，例如惊厥、抗癫痫、镇静等。
N-Boc-4-哌啶甲酸可以4-哌啶甲酸为原料，通过与Boc酸酐反应制备得到。现有技术中公开了：
将4-哌啶甲酸(1g,7.74mmol)溶解在NaOH溶液(2M,10mL)中，在冰浴条件下缓慢加入溶解了Boc酸酐(2.53g,11.61mmol)的THF(10mL)溶液，反应在室温下搅拌1小时，用旋转蒸发仪除去THF，水相用稀盐酸调节pH值至5-6，然后用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥并过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，真空干燥后得到白色固体化合物N-Boc-4-哌啶甲酸(1.78g,7.76mmol,产率100％)。
但现有技术中所公开的技术路线反应复杂，需要用到稀盐酸、四氢呋喃、乙酸乙酯等物质，易造成污染。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种N-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法。
一种N-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法，包括如下步骤：
将4-氰基吡啶进行酶催化水解得到吡啶-4-甲酸；
将吡啶-4-甲酸进行高压氢化得到4-哌啶甲酸；
将4-哌啶甲酸加入乙醇中，室温滴加Boc酸酐，搅拌反应至溶清，继续室温反应至点板无原料；蒸发溶剂至体系呈粘稠状态后停止，加水打浆，然后过滤，将滤饼干燥。
上述合成路线如下：
优选地，采用氰基水解酶以固定化酶方式进行酶催化。
优选地，4-氰基吡啶与固定化酶的质量比为1.8-2.2：1。
优选地，酶催化水解的温度为35-36℃，酶催化水解的时间为4±0.5小时。
优选地，酶催化水解过程中维持体系pH值为7.3±0.2。
优选地，高压氢化过程中采用钌炭催化剂。
优选地，高压氢化的具体操作如下：将酶催化所得液体和钌炭催化剂加入高压釜中搅拌，升温至120℃反应至不吸氢，继续反应至少2小时，冷却出料，点板无荧光；蒸发干燥，然后采用乙醇洗涤，过滤，将滤饼烘干，将滤液合并。
优选地，吡啶-4-甲酸与钌炭催化剂的质量比为14-16：1。
优选地，4-哌啶甲酸、Boc酸酐和乙醇质量比为100：169-185：450-550。
本发明反应条件简单，仅仅采用4-哌啶甲酸与Boc酸酐在无水乙醇中进行室温反应即可得到N-Boc-4-哌啶甲酸。同时本申请对于4-哌啶甲酸采用新的技术路线进行合成，更加简便快捷，而且更加节能减排。
附图说明
图1为本发明所述N-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法的打浆工艺中打浆机的结构示意图。
图中：1、底座；2、打浆罐；3、安装架；4、电机；5、第一固定架；6、转轴；7、轴套；8、限位固定板；9、第一分离腔；10、第二分离腔；11、过滤网；12、离心叶；13、分液孔；14、第二固定架；15、限位固定板；16、第三固定架；17、安装板；18、滚轮；19、限位轴套；20、固定轴；21、密封门安装座；22、密封门；23、把手；24、第二出料管；25、第一出料管；26、第三出料管；27、出料阀；28、安装筒；29、活塞；30、活塞轴；31、弹簧。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
向1800g水中加入150g 4-氰基吡啶，再加入75g固定化酶进行酶催化水解4小时得到吡啶-4-甲酸，酶催化水解的温度为35-36℃，采用氰基水解酶为固定化酶。
本实施例1中，如图1所示，打浆过程中使用的打浆机包括底座1，底座1的上端设有安装架3，底座1上端还设有打浆罐2，安装架3与打浆罐2之间连接有第一固定架5，安装架3的一侧设有电机4，电机4靠近打浆罐2的一侧设有转轴6，转轴6延伸至打浆罐2内且在打浆罐2内布设有若干个离心叶12，离心叶12上布设有若干个分液孔13，由电机4驱动转轴6旋转，转轴6旋转带动离心叶12旋转实现对打浆罐2内的物料进行搅拌，打浆罐2内设有过滤网11，过滤网11将打浆罐2内分割成第一分离腔9和第二分离腔10，第一分离腔9与外界之间连接有第一出料管25，第二分离腔10与外界之间连接有第二出料管24，打浆过程中的固体颗粒残留在第二分离腔10内，而液体经过过滤网11的过滤进入到第一分离腔9内，最后由第一出料管25排出，而固体颗粒可由第二出料管24排出，另外，需要打浆的物料会通过限位固定板8进入，而在打浆罐2内壁还设有若干个第二固定架14，第二固定架14与过滤网11之间连接有限位固定板15，保证了过滤网11在离心过程中结构的稳定性，在打浆罐2的端部设有密封门安装座21，密封门安装座21上设有密封门22，密封门22上设有把手23，如此方便了对第一分离腔9内的清理，而在打浆罐2远离电机4的端部设有第三出料管26，第三出料管26上设有出料阀27。
可以理解的，为了提高离心的稳定性，在打浆罐2内壁还设置了第三固定架16，第三固定架16上设置有限位轴套19，转轴5靠近限位轴套19的一端设有固定轴20，固定轴20贯穿限位轴套19设置，限位轴套19的端部设置有安装板17，安装板17靠近第三固定架16的一侧设置有滚轮18，如此可以保证转轴5旋转的稳定性。
可以理解的，为了使得打浆的过程更稳定，在底座1上端设置安装筒28，安装筒28内设置活塞29，活塞29靠近打浆罐2的一侧设置有活塞轴30，活塞轴30固定在打浆罐2的外壁上，且活塞轴30的外周套接有弹簧31，弹簧31位于安装筒28内，如此可以有效提高打浆罐2使用时的稳定性，避免了产生很大的噪音。
可以理解的，通过在打浆过程中使用特殊的打浆机，可以使得原料的混合以及杂质去除更彻底，保证合成工艺的进行更彻底高效，获得的产品纯度更好，收率也更好。
实施例2
将实施例1酶催化所得液体去除固定化酶后，与钌炭催化剂加入高压釜中搅拌，升温至120℃反应至不吸氢，继续反应至少2小时，冷却出料，点板无荧光；蒸发干燥，然后采用乙醇洗涤，过滤，将滤饼烘干，将滤液合并。
其中吡啶-4-甲酸添加量为150g(根据实施例1酶催化所得液体浓度计算)，钌炭催化剂添加量为10g。
按上述步骤进行4个批次，其结果如下：
各批次成品干品与合并后滤液之和为399.3g，而理论应收419.5g，故收率为95.18％。
实施例3
将100g 4-哌啶甲酸加入500g乙醇中，室温滴加177g Boc酸酐，搅拌反应至溶清，继续室温反应至点板无原料；蒸发溶剂使白色固体析出，直至体系呈粘稠状态后停止蒸发，加500g水打浆，然后过滤，将滤饼干燥。
按上述步骤分3个批次进行小试，其结果如下：
批次
成品干品/g
理论/g
收率/％
纯度/％
最大单杂/％
1
171.6
177.5
96.6
99.11
0.25
2
172.6
177.5
97.2
99.25
0.35
3
173.3
177.5
97.6
99.43
0.33
实施例4
将20g 4-哌啶甲酸加入100g乙醇中，室温滴加35.5g Boc酸酐，搅拌反应至溶清，继续室温反应至点板无原料；蒸发溶剂使白色固体析出，直至体系呈粘稠状态后停止蒸发，加100g水打浆，然后过滤，将滤饼干燥。
对比例
将20g 4-哌啶甲酸加入100g甲醇中，室温滴加35.5g Boc酸酐，搅拌反应至溶清，继续室温反应至点板无原料；蒸发溶剂至体系呈粘稠状态后停止，加100g水打浆，然后过滤，将滤饼干燥。
将实施例4和对比例所得成品进行检测，其结果如下：
通过上述对比可以发现：实施例4采用乙醇作为溶剂，虽然收率低于对比例，但纯度高于对比例，而且最大单杂的比例也更低，更适于作为药物中间体。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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