背景技术

(也被称为名称ITF2357)(IUPAC名称[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯)是一种以盐酸盐形式(特别是盐酸盐一水合物)使用的异羟肟酸，其作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂，并对同向的I类酶和II类酶发挥作用。

Givinostat在体内和体外对多发性骨髓瘤和急性骨髓性白血病均显示出非常有前景的活性特征，并且还作为抗炎剂和肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1和IL-6分泌的抑制剂。

Givinostat目前用于炎症性疾病(杜兴肌营养不良和贝克肌营养不良、幼年型关节炎和真性红细胞增多)的多发性阶段III研究和血癌(骨髓瘤和淋巴瘤)的临床试验。

US 6034096报道了Givinostat的制备，US 7329689和WO2004/065355涉及Givinostat的一种多晶型物一水合物的制备和表征。

US 8518988描述了Givinostat的无水多晶型物的制备和表征。

所引用的文献中描述的制备Givinostat的方法首先提供了根据以下方案1从中间体(I)合成酰基氯(II)(步骤1)，然后将其作为THF湿固体加入到羟基胺水溶液和THF中以产生最终产物(步骤2)：

方案1

所引用的上述文献并未描述合成中产生的任何杂质。

文献(A.Furlan,V.Monzani,L.L.Reznikov,F.Leoni,G.Fossati.D.Modena,P.Mascagni,C.A.Dinarello,Mol.Med.2011,17(5-6)353-362)表明中间体(I)(ITF2375)和相应的酰胺(ITF2374)是Givinostat(ITF2357)的两种主要的体内代谢产物，其分别由异羟肟基团向羧酸和酰胺的生物转化产生。

酰胺(ITF2374)具有下式(Ia)：

因此，Givinostat中存在的中间体(I)或酰胺(Ia)的量大于0.15％是合理的，其是有限度的杂质。

根据制药领域的现行指南(其提供了旨在用于人类的活性成分的杂质分布的详细描述)，根据当前质量标准开发生产Givinostat的新方法并确定用于测定Givinostat的纯度(例如能够确定任何杂质的存在)的新分析技术至关重要。

定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语、符号和其它科学术语旨在具有本申请所属的领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语；因此，本文包含的这些定义不应解释为与本领域通常理解的含义具有实质性差异。

术语“生理学上可接受的赋形剂”在本文中表示本身没有任何药理效应并且在当施用于哺乳动物(优选人类)时不会产生不良反应的物质。生理学上可接受的赋形剂是本领域公知的，并且例如公开于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第六版，2009年)中，并通过引用并入本文。

术语“药学上可接受的盐”表示具有生物学功效和成盐化合物的性质并且当施用于哺乳动物(优选人类)时不会产生不良反应的盐。药学上可接受的盐可以为无机盐或有机盐；药学上可接受的盐的示例包括但不限于碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。关于药学上可接受的盐的更多信息可以在Handbook of pharmaceutical salts(P.Stahl,C.Wermuth,WILEY-VCH,127-133,2008)中找到，并通过引用并入本文。

术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”应被解释为开放式术语(即意指“包括但不限于此”)，并且被视为也对术语“基本上由...组成”、“基本上由...构成”、“由...组成”或“由...构成”提供支持。

术语“基本上由...组成”、“基本上由...构成”应解释为半封闭式术语，这意味着不包含对本发明的基本特征和新颖特征具有实质性影响的其它成分(因此可以包含任选的赋形剂)。

术语“由...组成”、“由...构成”应解释为封闭式术语。术语“高纯度”表示大于99.5％，优选等于或大于99.6％的纯度。

在本说明书的范围内，术语Givinostat或ITF2357旨在表示[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯的盐酸盐，特别是盐酸盐一水合物(CAS号732302-99-7)。盐酸盐的CAS号为199657-29-9，游离碱的CAS号为497833-27-9。

术语“卤素”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“对酸度不敏感的偶极非质子溶剂”表示不含酸敏感组分的溶剂。THF为酸敏感溶剂的一个示例。而DMSO、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺是对酸度不敏感的溶剂的示例。

术语“未知杂质”表示存在于[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐中的任何未知杂质。