一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法 (Preparation method of hordenine hydrochloride ) 是由 王传良 尹斌 黄若勋 于 2021-09-01 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法,以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加入乙醇配制成溶液后,滴加入与过量的二甲胺溶液在较低温度下搅拌进行胺化反应得到大麦芽碱氢溴酸盐。采用适当过量的二甲胺既有效抑制季铵化副反应,又发挥溶剂分散效应,大大减少了首先反应生成的大麦芽碱产物与后加入的4-(2-溴乙基)苯酚的接触反应机会,可保持较高的产物收率并同时实现较低制备成本；4-(2-溴乙基)苯酚加入乙醇配制成乙醇的稀溶液,以滴加的方式加入二甲胺溶液中,改善4-(2-溴乙基)苯酚在反应体系中的分散度,抑制季铵化副反应；10～25℃较低温度下搅拌胺化反应,抑制了季铵化副反应的发生,达到较好的反应效果。(The invention discloses a preparation method of barley malt alkali hydrochloride, which comprises the steps of adding ethanol into 4- (2-bromoethyl) phenol serving as a raw material to prepare a solution, dropwise adding the solution and an excessive dimethylamine solution, stirring at a low temperature, and carrying out amination reaction to obtain barley malt alkali hydrobromide. Proper excessive dimethylamine is adopted, so that the quaternization side reaction is effectively inhibited, the solvent dispersion effect is exerted, the contact reaction chance of a barley malt alkali product generated by the first reaction and 4- (2-bromoethyl) phenol added later is greatly reduced, the higher product yield can be kept, and the lower preparation cost can be realized; adding 4- (2-bromoethyl) phenol into ethanol to prepare a dilute solution of ethanol, adding the dilute solution of ethanol into a dimethylamine solution in a dropwise manner, improving the dispersion degree of the 4- (2-bromoethyl) phenol in a reaction system, and inhibiting a quaternization side reaction; the amination reaction is stirred at a low temperature of 10-25 ℃, so that the occurrence of quaternization side reaction is inhibited, and a better reaction effect is achieved.)
技术领域
本发明涉及大麦芽碱合成制备技术领域，尤其是一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法。
背景技术
大麦芽碱[又名大麦胺；hordenine；Anhaline; Eremursine; Peyocactine；国际化联命名：4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenol；4-(2-二甲胺基乙基）苯酚（结构式Ⅳ）；CAS：539-15-1；分子式：C10H15NO；分子量：165.24；白色斜方棱柱结晶(乙醇或苯-石油醚)，针状结晶（水），熔点117～118℃，沸点173℃(11mmHg)，140～150℃升华。极易溶于乙醇、氯仿及乙醚，7g 溶于1000ml 水，微溶于苯、甲苯及二甲苯，几乎不溶于石油醚。可作用于肾上腺素受体，具有松弛支气管平滑肌、收缩血管、血管加压、升血压和兴奋中枢的效果，可用于缓解支气管炎、支气管哮喘以及增强子宫的紧张和运动等，且具有量效性；同时具有放射性损伤的保护作用；能通过抑制cAMP 的产生来抑制黑色素生成；临床上常将其或相关中药复方用于治疗妇女回乳或治疗高催乳素血症，疗效显著的同时无副作用。
参考文献：“大麦芽碱对高催乳素血症大鼠泌乳素分泌的抑制作用”。【中成药】2018 Vol.40 No.11 P2386-2389中：“大麦芽碱在制备治疗垂体瘤药物中的用途”。发明人发现了大麦芽碱能够通过抑制TLR4/NF-κB/MAPK信号通路，从而有助于治疗泌乳素腺瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤发挥药效作用，解决了泌乳素腺瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤患者用药短缺的困境，中国专利公开CN110151742A 。“大麦芽碱在制备降血糖药物中的应用”，对db/db 糖尿病小鼠灌胃给予大麦芽碱，可以使空腹血糖和餐后血糖水平显著降低。对链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠，灌胃给予大麦芽碱联合腹腔注射胰岛素，使空腹血糖水平明显降低。因此，使用大麦芽碱可起到显著的降糖效果，中国专利公CN108159030A 。“大麦芽碱或其联合抗生素的抗感染制药用途”，公开了一种天然产物大麦芽碱新的用途，具体涉及到化合物大麦芽碱在制备预防和治疗细菌感染药物中的应用，主要表现在：大麦芽碱可明显抑制群体感应调控的信号分子的合成，大麦芽碱可明显抑制群体感应调控的毒力因子的表达，大麦芽碱可明显抑制群体感应相关基因的表达。另外，大麦芽碱与抗生素奈替米星联合用药可明显抑制生物被膜的生成，可明显破坏已形成的生物被膜，有望成为预防和治疗细菌感染的新型抗感染剂，中国专利公开CN107929742A。大麦芽碱和盐酸盐在防脱发剂（US20210030787，CN201980055668.7），减肥剂（US20040185069），醒酒剂（US20200305487），运动补充剂（ US20200306187 ）和功能性食品添加剂（ US20120128800 ， 20020192316 ，US20110281808）等方面的应用正在被开发报道和应用中。
自然界中大麦芽碱存在于发芽大麦种子的根部，豆科植物毛荚山蚂蝗[Desmodiumgangeticum(L.)DC.]的根，椴叶山蚂蝗(D.tiliaefolium G.Don)的茎，假木豆(D.cephalotes Wall.)的心材等中。在国外，主要存在于佩奥特掌(Lophophorawilliamsii)，圣佩
德罗仙人掌(Echinopsis pachanoi)和秘鲁火炬仙人掌(Echinopsisperuviana)，大花犀角Stapelia
gigantea之中。
但是从植物中提取分离相对困难，产品纯度不高，不能满足使用需求。
大麦芽碱不利于长期存放，所以通常都制成大麦芽碱盐酸（Hordeninehydrochlorde；
国际化联命名：4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenol;hydrochloride。CAS:6027-23-2；分子式
C10H15NO.HCl；分子量201.69），便于存储运输。
大麦芽碱可以很方便的由大麦芽碱盐酸盐加碱游离得到。
大麦芽碱盐酸盐化学合成制备方法主要有以下几种：
①用α-氯代-4-甲氧基苯乙酮和二甲胺的醇溶液经缩合、脱保护基得到α-二甲胺基-4-羟基苯乙酮，再在红磷/氢碘酸作用下，将羰基还原为亚甲基制得；该路线原料不易得，步
骤较长，还原收率低；总收率10%，无工业应用价值。（Voswinckel H．Newsynthesis of hordenine[J]．Ber Dtsch Chem Ges，1912，45(1)：P1004-1006．）
②β-Phenylethylamine Derivatives.1 Tertiary and Quaternary Salts；以对烷氧基苯甲醛为原料，经缩合﹑羟胺化﹑脱羧甲基化﹑脱烷基而制得；路线亨长，成本很高，无工业应用价值。
Johannes S.Buck,Richard Baltzly,and Walter S.Ide Journal of theAmerican Chemical Society1938,60,8,1789-1792(Article) Publication Date(Print):August 1, 1938
③A New Synthesis of Hordenine and Other p-Dialkylaminoethylphenolsand Some of Their Derivatives（大麦芽碱和其它对-二烷基胺乙基苯酚及其衍生物的新合成方法）；原料不易得，收率低。
Chao-Shing Cheng, Claus Ferber, Raymond I. Bashford Jr., and GeraldF. Grillot Journal of the American Chemical Society 1951, 73, 9, 4081-4084(Article)
Publication Date (Print):September 1, 1951
④用2-溴1-(4-甲氧基苯基)乙烷和二甲胺的四氢呋喃溶液，经封管缩合，BBr3 脱甲氧基保护得到，总收率约40％。该路线的缺点在于2-溴1-(4-甲氧基苯基)乙烷的制备过程较复杂，封管操作要用到压力反应釜，设备成本增加；BBr3 刺激性较大，操作难度增加，三废多，生产成本高。（Woscholski R，Hailes H，Numbere M，et a1．Substituted phenolsand related compounds，and their preparation， pharmaceutical compositions anduse for modulating
PKB activity：WO，2006097744[P]．2006—09-21．）
⑤在甲醇、三乙酰氧基硼氢化钠作用下，用对羟基苯乙胺和多聚甲醛反应得到，该路线步骤短，转化率较好，但容易发生聚合反应，且三乙酰氧基硼氢化钠价格贵，原料价高，三废多，成本较高。(Swanson DM，Wilson SJ，Boggs JD，et a1．Aplysamine-1 and relatedanalogsas histamine H3 receptor antagonists[J]．Bioorg Med Chem Lett，2006，16(4)：897-900.)
⑥以对羟基苯乙酮为原料先经溴化制得a-溴代对羟基苯乙酮，然后与二甲胺水溶液缩合，再
经锌汞齐还原羰基制得大麦芽碱，总收率约49%。用元素溴溴化产生大量氢溴酸副产物处理
困难，用锌汞齐作还原产生大量酸性汞锌废物，处理极其困难，处理成本极高，产品纯化除汞困难，该工艺难以用于工业化生产。（【中国医药工业杂志】“大麦芽碱的合成”王凯等，2011，42（8），P574-576）
⑦以对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺为原料,通过胺化和还原制得大麦芽碱盐酸盐，总收率约65%；但使用较大量价格较高的硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃作还原剂和催化剂，同时产生的副产物和废料较多，三废处理成本高，造成生产成本较高。（中国专利公布号CN106916073A，公布日2017.07.04）
其它合成方法参考文献：
Journal of the American Chemical Society, , vol. 73, p. 4081,4082；以4-甲氧基苯乙醇为原料Justus Liebigs Annalen der Chemie, , vol. 431, p. 213Chem. Zentralbl., , vol. 94, # II p. 403；
以 2-(4-methoxyphenyl)-N, N-dimethylethanethioamide和
N,N-dimethyl-2-(4-nitrophenyl)acetamide为原料
Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), vol. 271, p. 439,445Journal of the American Chemical Society, vol. 60, p. 1789,1790
以对甲氧基苯乙腈，N,N-dimethyl-4-methoxyphenylethylamine为原料
DE233069 ；Fortschr. Teerfarbenfabr. Verw. Industriezweige, vol. 10,p. 1229；以坎狄辛盐酸盐为原料逆合成DE396453；Fortschr. Teerfarbenfabr. Verw.Industriezweige, vol. 14, p. 401；以4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺为原料。
目前，以上制备方法都无工业化生产价值。
随着大麦芽碱的新用途被不断开发，市场对大麦芽碱盐酸盐的需求也出现较大增长，急需开发一种原料易得，反应条件温和，产品收率高，生产成本相对低，三废少，操作简便，易于清洁化工业生产的高效合成制备方法。
发明内容
为了克服背景技术中的技术问题，本发明提供了一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法，以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加入乙醇溶解为溶液后，滴加入二甲胺溶液中，在低温下搅拌进行胺化反应，得到大麦芽碱氢溴酸盐；
将所述大麦芽碱氢溴酸盐脱干后加入乙醇溶解配制成溶液，与碱金属阳离子化合物水溶液进
行碱化反应，得到大麦芽碱和碱金属溴化盐，加入盐酸中和大麦芽碱得到大麦芽碱盐酸盐，脱去水分后加入无水乙醇溶解其中的大麦芽碱盐酸盐，过滤分离出碱金属溴化盐，纯化后得
到大麦芽碱盐酸盐制品。
进一步，本发明的一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法包括以下具体步骤：
A、胺化反应：以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加入乙醇溶解，配制成含15～30%(重量)4-(2-溴乙基)苯酚的溶液，滴加到30～40%(重量)二甲胺溶液中；所述4-(2-溴乙基)苯酚与二甲胺的摩尔比为1: 7～20；在0～30℃的温度下搅拌进行胺化反应12～24小时，蒸馏出二甲胺、乙醇和水后，得到大麦芽碱氢溴酸盐；
其中，所述4-(2-溴乙基)苯酚的结构式为：
4-(2-溴乙基)苯酚中文别名:对羟基苯乙基溴；
英文名称：4-(2-Bromoethyl)phenol；
国际化联命名：4-(2-bromoethyl)phenol；
英文别名：4-Hydroxy-1-(2-bromoethyl)benzene，4-HYDROXYPHENETHYLBROMIDE，4-
(2-BROMOETHYL)PHENOL；
CAS 号14140-15-9；分子式:C8H9BrO；分子量201.063；
物化性质：密度1.5±0.1 g/cm3；沸点276.5±15.0℃(760 mmHg)；
熔点 88-92℃(lit.)；闪点121.1±20.4℃；折射率1.593；蒸汽压0.00283mmHg(25℃)；该原料作为一个重要的有机合成中间体，特别是作为一个高活性亲核反应物质，可以高效地进行如N-烷基化等反应合成许多有用的化合物；该原料可以方便的从市场购买，也可以通过多种方法合成。
所述大麦芽碱氢溴酸盐的结构式为：
反应式为：
+
B、盐酸化反应：将步骤A 制得的大麦芽碱氢溴酸盐加入乙醇溶解，配制成含15～25%(重量) 大麦芽碱氢溴酸盐的溶液，与碱金属阳离子化合物的饱和水溶液在25～75℃温度下进行
碱化反应，得到大麦芽碱和碱金属溴化盐；再加入盐酸中和大麦芽碱，得到大麦芽碱盐酸盐；脱去乙醇和水后，加入无水乙醇溶解其中的大麦芽碱盐酸盐，然后过滤分离出碱金属溴化盐，再加入活性炭进行脱色处理，最后通过结晶或重结晶制得大麦芽碱盐酸盐制品；
所述大麦芽碱的结构式为：
所述大麦芽碱盐酸盐的结构式为：
碱化反应反应式为：
+ M＋N－ + MBr +H2O
盐酸化反应反应式为：
+HCl
碱化反应式中：M＋N－ 为碱金属阳离子化合物；M＋为碱金属阳离子 K＋或Na＋， N－为阴离子OH－1、CO3 －2和HCO3 －2中的一种。
因大麦芽碱氢溴酸盐在化学结构上，其实就是一个有机叔胺的无机酸盐；而由4-(2-溴乙基)苯酚（一个活泼的卤代烷亲核试剂）与二甲胺反应生成大麦芽碱氢溴酸盐的反应，是本专业技术人员熟知的由低级胺（本文所指的是二甲胺，即一个“仲胺”）合成高级胺（本文所指的是大麦芽碱，即一个“叔胺”）的常用技术手段；是卤代烷的典型反应-亲核取代反应，通常也叫卤代烷的氨解或胺化反应；对于如4-(2-溴乙基)苯酚这样的活泼卤代烷，反应很容易进行且转化率高；该反应唯一的缺点是：若反应条件（特别是卤代烷和胺的配比）不当，会发生季铵化副反应，生成二甲基二对羟基苯乙基溴化铵的季铵盐副产物；
2 +
通常抑制季铵化副反应的技术手段包括：使用过量的胺、减缓副反应速度和发挥溶剂分散效应以及控制有利于主反应的反应温度；在本反应中当4-(2-溴乙基)苯酚与二甲胺的摩尔配比大于1:5 时，就能有效地抑制季铵化副反应的发生，产物收率已达90%；当配比增大到1:7mol 时，产物收率已达94%；当配比增大到1:15mol 时，产物收率大于95%；若更大过量的配比，产物收率增加缓慢，设备太庞大导致制备成本过高是不可取的。
本发明方法使用适当过量的二甲胺，4-(2-溴乙基)苯酚与二甲胺的摩尔比为1: 7～20。同时发挥溶剂分散效应，大量的稀释，大大减少了先生成的大麦芽碱产物与后加入的4-
(2-溴乙基)苯酚的接触反应机会；可保持较高的产物收率并同时达到较低制备成本。
进一步优选的，所述步骤A 胺化反应中，所述4-(2-溴乙基)苯酚与二甲胺的摩尔比为1: 10～15，所述二甲胺溶液中二甲胺含量为30～40%(重量)。使用适当过量的二甲胺抑制季铵化副反应，同时发挥溶剂分散效应，大量的稀释，大大减少了先生成的大麦芽碱产物和后加入的4-(2-溴乙基)苯酚的接触反应机会；可保持较高的产物收率并同时达到较低制备成本。
优选的，所述步骤A 中，所述4-(2-溴乙基)苯酚加入乙醇配制成含20～25%(重量)4-(2-溴乙基)苯酚的溶液，以滴加方式加入到二甲胺溶液中，在10～25℃的温度下搅拌进行胺化反应15～20 小时。可进一步改善4-(2-溴乙基)苯酚在反应中的分散度，从而减少季铵化副反应的发生；控制反应温度在10～25℃的较低温度下搅拌进行胺化反应15～20 小时，能进一步的减少季铵化副反应的发生，并提高大麦芽碱氢溴酸盐产物收率。本发明方法基于胺化反应特性（反应温度越高越易发生多烷基化反应，在这里就是季铵化反应），为了抑制季铵化副反应的发生，在这里采用了通过适当的降低反应温度来减缓副反应速度的方便有效手段；当反应温度低于0℃，反应太慢；当反应温度高于30℃，有二甲胺逸出反应体系影响收率；控制反应温度在10～25℃，既可有效抑制季铵化副反应，又不会让主反应时间太长，都能达到较好的胺化反应效果。
优选的，所述的步骤A 中，所述二甲胺溶液为：二甲胺水溶液或二甲胺乙醇溶液中任意一种或两种的混合溶液。由于本胺化反应速度较快，反应体系的溶剂量也较大，二甲胺原料带入的水或醇都是大麦芽碱氢溴酸盐的优良溶剂，能使生成的大麦芽碱氢溴酸盐快速溶
于反应体系中，起到抑制副反应的作用；无论是水或乙醇或是水和醇的任意浓度的二元混合物，都可实现很好的胺化反应效果。
优选的，所述步骤B 中，以步骤A 制得的大麦芽碱氢溴酸盐加入乙醇，配制成含20～40%(重量) 大麦芽碱氢溴酸盐的溶液，与碱金属阳离子化合物的饱和水溶液在40～60℃温度下进行碱化反应得到大麦芽碱和碱金属溴化盐。
有机胺盐和碱性强度大于有机胺的无机碱溶液反应，游离出有机胺并生成无机盐的反应是有机合成的基本反应之碱化反应，相当于酸碱中和反应，常用于有机胺的纯化和有机酸盐的转化;通常反应在常温下就能在水﹑醇等极性溶液中进行；其中碳酸氢钾﹑碳酸氢钠﹑碳酸钾﹑碳酸钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钠的碱性强度都大于大麦芽碱的碱性强度；这些碱的较浓溶液（10～50%）及饱和溶液都能和大麦芽碱氢溴酸盐进行碱化反应，游离出大麦芽碱；因此在所述步骤B 中,基于大麦芽碱的高熔点和水不溶特性，所以采用醇水混合反应溶剂，让生成的大麦芽碱溶于乙醇和水的混合体系中，让碱化反应更完全。温度小于25℃碱化反应所用时间较长，温度大于75℃酚羟基会生成酚盐，在25～75℃温度下进行碱化反应就能得到良好的碱化效果，特别是在40～60℃下反应时间短并碱化完全。
优选的，所述步骤B 的碱化反应中，所述大麦芽碱氢溴酸盐与碱金属阳离子化合物中的碱金属阳离子的摩尔比为1:1.05～1.15。可有效避免大麦芽碱游离不完全，并可减少碱金属阳离子化合物无效用量。
优选的，在所述步骤B 中，加入盐酸中和大麦芽碱，大麦芽碱与盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:1.10～1.30。可实现盐酸中和反应完全，并减少盐酸无效用量。
进一步，本发明还提供了两种反应物回收方法，第一种方法，在所述的步骤A 胺化反应中，在胺化反应完成后过量的二甲胺溶液，第一次蒸馏出二甲胺气体，采用水或乙醇、或乙醇和水的混合溶液作为吸收液，吸收至二甲胺含量为30～40%(重量)后，循环用于步骤A 的胺化反应；第二次再蒸馏出含有水和残留有二甲胺的乙醇混合液，用作第一次蒸馏二甲胺气体的吸收液循环使用。
第二种回收方式，在所述的步骤A 胺化反应中，在胺化反应完成后过量的二甲胺溶液，通入液化的二甲胺吸收二甲胺含量至30～40%(重量)后，循环用于步骤A的胺化反应。
本发明步骤A 胺化反应后过量的二甲胺可采用两种反应物回收方法，可大大减少了废弃物的排放，并提高了制备工艺的经济效益。
本发明的有益效果是：本发明的步骤A 以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加入乙醇配制成溶液后，滴加入与过量的二甲胺溶液在较低温度下搅拌进行胺化反应得到大麦芽碱氢溴酸盐。采用适当过量的二甲胺既有效抑制季铵化副反应，又发挥溶剂分散效应，大大减少了先生成的大麦芽碱产物与后加入的4-(2-溴乙基)苯酚的接触反应机会，可保持较高的产物收率并同时实现较低制备成本；4-(2-溴乙基)苯酚加入乙醇配制成乙醇的稀溶液，以滴加的方式加入二甲胺溶液中，改善4-(2-溴乙基)苯酚在反应体系中的分散度，抑制季铵化副反应；控制10～25℃的较低温度下搅拌进行胺化反应，进一步抑制了季铵化副反应的发生，达到较好的反应效果。
在步骤B 中，根据大麦芽碱的高熔点和水不溶特性，将大麦芽碱氢溴酸盐加入乙醇
制成溶液，与碱金属阳离子化合物饱和溶液进行碱化反应，使生成的大麦芽碱溶于乙醇和水
的混合溶液体系中，让碱化反应更完全；并控制在25～75℃温度下进行碱化反应实现了反应时间短，碱化完全的技术效果；大麦芽碱氢溴酸盐与碱金属阳离子化合物中的碱金属阳离子的摩尔比为1:1.05～1.15，可有效避免大麦芽碱游离不完全，并减少碱金属阳离子化合物无效反应用量。
步骤B 中，加入盐酸中和大麦芽碱，大麦芽碱与盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:1.10～1.30。可实现盐酸中和反应完全，并减少盐酸无效用量。
在步骤A 中，对于胺化反应完成后过量的二甲胺溶液利用，本发明还提供了两种简便的回收循环使用方法，可大大减少了废弃物的排放，提高了制备工艺经济效益的同时，实现了较好的环境保护效果。
附图说明
图1 为本发明制备方法工艺过程示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明的一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法，以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加入乙醇溶解为溶液后，滴加入二甲胺溶液中，在低温下搅拌进行胺化反应，得到大麦芽碱氢溴酸盐；
将所述大麦芽碱氢溴酸盐脱干后加入乙醇溶解配制成溶液，与碱金属阳离子化合物水溶液进行碱化反应，得到大麦芽碱和碱金属溴化盐，加入盐酸中和大麦芽碱得到大麦芽碱盐酸盐，脱去水分后加入无水乙醇溶解其中的大麦芽碱盐酸盐，过滤分离出碱金属溴化盐，纯化后得到大麦芽碱盐酸盐制品。本发明制备方法工艺过程如图1 所示。
实施例1：
大麦芽碱氢溴酸盐的制备：
取 40%(重量)的1970 克二甲胺无水乙醇溶液工业品(其中，含二甲胺17.5mol)加入到一个容量5 升带有回流冰盐水冷凝器﹑温度计﹑滴液瓶﹑搅拌器的圆形四口玻璃反应瓶中，反应瓶置于冰水浴中；搅拌降温至0℃，通过滴液瓶缓慢滴加入由610 克4-(2-溴乙基)苯酚 (含量99%，2.5mol)和1420 克无水乙醇组成的混合溶液；滴加过程中保持反应液温度为0～5℃。滴加完毕后，撤去冰水浴，在常温下搅拌反应12 小时；然后，改为水浴加热至75℃，第一次蒸馏出过量的二甲胺气体，用冷却到0～5℃的1400 克无水乙醇作为吸收液进行吸收；第二次再蒸馏出乙醇至出现结晶，然后再真空脱干，冷却至室温得到浅黄色的大麦芽碱氢溴酸盐582 克,以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为95%。
其中，第一次蒸馏后吸收得到2200 克的二甲胺无水乙醇溶液，其中二甲胺含量为30.2%(重量)，可循环用于胺化反应；第二次再蒸馏出含低浓度二甲胺的乙醇混合液，可用于下次的蒸馏二甲胺气体吸收液使用。
实施例2：
大麦芽碱氢溴酸盐的制备：
按实施例1 的操作过程；所不同的是:使用40%(重量)的1970 克二甲胺水溶液工业品；滴加完后，水浴加温到15℃，并控制反应温度为15～20℃搅拌反应18 小时；然后，改为水浴加热至75℃，第一次蒸馏出过量的二甲胺气体，用实施例1 第二次蒸馏出的含低浓度二甲胺的乙醇混合液作做为二甲胺气体的吸收液；第二次再蒸馏出乙醇至出现结晶，得到浅黄色的大麦芽碱氢溴酸盐582 克，以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为94.5%。
其中，第一次蒸馏吸收得到2200 克含低浓度二甲胺的乙醇﹑水混合溶液，其中二甲胺含量为30%(重量)；第二次蒸馏出含低浓度二甲胺的水和乙醇混合液，可用于下次的蒸馏二甲胺气体吸收液使用。
实施例3：
大麦芽碱氢溴酸盐的制备：
3500ml 的40%二甲胺水溶液工业品（3150 克,其中含二甲胺28mol）加入到容量5000ml 带有回流冰盐水冷凝器﹑温度计﹑滴液瓶﹑搅拌器的圆形四口玻璃反应瓶中，反应瓶置于冰水浴锅中；搅拌降温至0℃,通过滴液瓶缓慢滴加入由187 克4-(2-溴乙基)苯酚 (含量99%，0.93mol)和1240 克无水乙醇组成的混合溶液；滴加过程中保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕后，撤去冰水浴，滴加完后，水浴加温到25℃，并控制反应温度为25～30℃在常温下搅拌反应12 小时。然后，改为水浴加热至90℃第一次蒸出过量的二甲胺(用冷却到5～10℃的实施例2 第二次蒸馏出的含低浓度二甲胺的水和乙醇混合液1800 克作吸收液进行吸收)；第二次再蒸馏出水至出现结晶，再真空脱干水，冷却至室温得到浅黄色的大麦芽碱氢溴酸盐224克，以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为97%。
其中，第一次蒸馏后吸收得到3000 克的二甲胺水溶液，其中二甲胺含量为39.8%(重量)；第二次蒸馏出含低浓度二甲胺的水和乙醇混合液，用于下批的二甲胺吸收液。
实施例4：
大麦芽碱氢溴酸盐的制备：
按实施例1 的操作过程；所不同的是：加入的是实施例1﹑实施例2 回收的二甲胺溶液各800克，实施例3 回收的二甲胺溶液1600 克；加入由201 克4-(2-溴乙基)苯酚 (含量99%，1mol)和570 克乙醇组成的混合溶液；滴加完后，水浴加温到15℃，并控制反应温度为10～15℃反应20 小时；得到浅黄色的大麦芽碱氢溴酸盐240 克,以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为97.2%。
实施例5：
大麦芽碱盐酸盐的制备：
将实施例1 制得的大麦芽碱氢溴酸盐582 克（其中含大麦芽碱氢溴酸盐2.35mol)和845 克乙醇溶解得到的溶液，加入容量为3 升的带搅拌﹑温度计的四口玻璃反应器中在搅拌下通过滴液瓶滴加入30%的氢氧化钾溶液461 克，滴加完毕；控制温度25～30℃继续搅拌进行碱化反应1 小时生成大麦芽碱和溴化钾；然后，再通过滴液瓶滴加入37%(重量)的盐酸255 克，滴加完毕控制温度25～30℃继续搅拌进行中和反应2 小时，生成大麦芽碱盐酸盐的浅黄色溶液；升温，搅拌下先蒸馏出乙醇，转入旋转真空蒸发器蒸干水分得到浅黄色粉末；然后，加入无水乙醇800 克搅拌溶解大麦芽碱盐酸盐，过滤出不溶的溴化钾（每次用50毫升无水乙醇洗4 次）；合并滤液和洗液，加入3 克活性炭粉，搅拌升温至回流，进行脱色，过滤得到透明的几乎无色的溶液；然后，转入旋转真空蒸发器蒸干溶剂得到白色粉状的大麦芽碱盐酸盐461克。分析纯度99.3%；收率以大麦芽碱氢溴酸盐计96.7%，以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为91.4%。
实施例6：
大麦芽碱盐酸盐的制备：
按实施例5 的操作过程；所不同的是：使用的是实施例2 制得的大麦芽碱氢溴酸盐酸盐585克和1300 克乙醇溶解得到的溶液；滴加入30%的碳酸钠溶液465 克;碱化反应温度40～45℃反应1.5 小时，加入盐酸270 克，得到白色粉状的大麦芽碱盐酸盐463 克。分析纯度99.4%；收率以大麦芽碱氢溴酸盐计96.6%，以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为91.8%。
实施例7：
大麦芽碱盐酸盐的制备：
按实施例5 的操作过程；所不同的是：使用的是实施例3 制得的大麦芽碱氢溴酸盐240 克和980 克乙醇溶解得到的溶液；滴加入30%的碳酸氢钾溶液374 克，碱化反应温度60～65℃反应2 小时，加入盐酸117 克，活性炭1 克，得到白色粉状的大麦芽碱盐酸盐179克。分析纯度99.4%，收率以大麦芽碱氢溴酸盐计97%，以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为94.1%。
实施例8：
大麦芽碱盐酸盐的制备：
按实施例5 的操作过程；所不同的是：使用的是实施例4 制得的大麦芽碱氢溴酸盐224 克和900 克乙醇溶解得到的溶液；滴加入35%的氢氧化钠溶液110 克；碱化反应温度60～65℃反应2 小时；加入盐酸108 克，活性炭1 克，得到白色粉状的大麦芽碱盐酸盐179克。分析纯度99.5%，收率以大麦芽碱氢溴酸盐计97%，以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为94.3%。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例做了描述，但是，很显然仍可以做出各种修改而不背离本发明的范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
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