一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法
阅读说明：本技术 一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法 (Preparation method of 2-methyl-5-nitrophenylguanidine ) 是由 胡建涛 赵刘强 程加铭 陈恬 顾学新 汪东海 于 2021-08-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法,属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的反应腐蚀性大和收率不高的问题,提供一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法,该方法包括在缚酸剂存在下,将2-氯-4-硝基甲苯与盐酸胍在醇溶剂中进行缩合反应,得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍。本发明能够实现高效率和转化率,产物收率达到90％以上,纯度达到99％以上。且反应条件温和,更易于操作,且成本相对也较低,更利于工业化生产。(The invention relates to a preparation method of 2-methyl-5-nitrophenylguanidine, belonging to the technical field of synthesis of drug intermediates. In order to solve the problems of high reaction corrosivity and low yield in the prior art, the preparation method of the 2-methyl-5-nitrophenylguanidine is provided, and the method comprises the step of carrying out condensation reaction on 2-chloro-4-nitrotoluene and guanidine hydrochloride in an alcohol solvent in the presence of an acid binding agent to obtain a corresponding product, namely the 2-methyl-5-nitrophenylguanidine. The invention can realize high efficiency and conversion rate, the product yield reaches more than 90%, and the purity reaches more than 99%. And the reaction condition is mild, the operation is easier, the cost is relatively low, and the method is more beneficial to industrial production.)
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)，化学名为：4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]}-苯甲酰胺甲磺酸盐，是瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，于2001年获得FDA特快审批，用于Ot一干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病(CML，Chronic Myelogenous Leukemia)的治疗。伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体，即BCR—ABL(癌基因产物)、C-kit(原癌基因蛋白)和PDGF(血小板衍生生长因子)受体，因此，也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。我国于2002年4月17日以格列卫(Glivec)之名批准上市，产品入市后起步很快。因此，对其合成工艺进行研究具有重大实际价值。
2-甲基-5-硝基苯基胍作为甲磺酸伊马替尼合成的关键中间体，对其合成工艺的研究具有重要意义。目前，关于2-甲基-5-硝基苯基胍的合成方法主要以下几种技术：
如采用2-氨基-4硝基甲苯和氯甲脒盐酸盐进行缩合反制成2-甲基-5-硝基苯基胍，其反应式为如下：
虽然，该反应路线较短，但是，在合成过程中发现采用的氯甲脒盐酸盐在反应体系中会有部分水解，需要过量很多才能完全反应，并且中控时杂质较多，产物纯度只有72％，产品收率低。
还有一种合成方法是通过采用2-氨基-4硝基甲苯和单氰胺进行加成反应制备2-甲基-5-硝基苯基胍，其反应式为：
该反应主要问题是采用的单氰胺毒性大，并且不稳定，易于聚合形成双氰胺，且反应后产品中杂质高；同时，整个反应体系酸性较强对设备腐蚀严重，不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法，解决的问题是如何实现采用新的合成方法具有反应温和，具有高收率和纯度质量。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在缚酸剂存在下，将2-氯-4-硝基甲苯与盐酸胍在醇溶剂中进行缩合反应，得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍。
通过采用盐酸胍和2-氯-4-硝基甲苯，能够使反应过程中，很好的控制杂质的产生，有效的实现高产生纯度的效果；同时，由于反应体系中存在酸，且缩合反应过程中也会形成小分子的酸，通过在缚酸剂的存在下，能够与反应体中的酸及形成的小分子进行反应而中和，使反应更有利于向正方向进行，使反应原料残留在0.5％以内，提高缩合反应的效率和转化率，实现高产品收率的效果，收率达到90％以上，纯度达到99％以上。同时，采用本发明的原料进行反应，原料的安全性高，整个反应过程中更容易控制，反应条件温和，更易于操作，且成本相对也较低，更利于工业化生产。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，通过使反应在醇溶剂中进行，具有较好的极性，使反应的原料和产物均具有较好的溶解性，有利于反应更均匀和稳定的进行，且采用醇溶剂的毒性低，也利于后期的回收利用，最好采用C1-C4的醇溶剂。作为优选，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。对于醇溶剂的用量按照化学领域一般的溶剂用量即可。作为进一步的优选方案，最好使醇溶剂的体积用量(ml)为原料2-氯-4-硝基甲苯的重量(g)的5～10倍。相当于是每1g的2-氯-4-硝基甲苯，对应加入醇溶剂的体积用量为5～10ml。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，作为进一步的优选，所述缩合反应的温度为40℃～醇溶剂的回流温度。由于采用上述原料进行反应，能够使反应在温和的温度条件下即可进行，更有利于操作。作为更进一步的优选，所述缩合反应的温度为40℃～50℃。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，作为进一步的优选，所述缩合反应的时间为4-6小时。能够使反应充分，提高原料的转化率。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，缚酸剂主要是利用酸碱中和的原理将反应体系中形成的小分子酸进行反应除去，使反应更有利于向正方向进行。作为进一步的优选，所述缚酸剂选自无机碱。采用无机碱能够有效的除去体系中的小分子酸，且形成的无机盐也更有利于后期去除，能够更好的减少对产品质量的影响，更有利于进一步的保证产品的纯度质量的效果。无机碱可以采用无机强碱或无机弱碱，如可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。作为进一步的优选，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，作为优选，所述2-氯-4-硝基甲苯与盐酸胍的摩尔比为1：1.0～1.3。对于原料的用量，按照摩尔当量进行反应均能够实现反应的高效进行，通过用量的控制，主要在于充分利用原料，使反应充分进行，减少原料的浪费。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，作为优选，所述2-氯-4-硝基甲苯与缚酸剂的摩尔比为1：2.0～2.6。采用相当于2倍摩尔当量的用量，使充分中和反应体系中的小分子酸。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，作为优选，所述缩合反应结束后，还包括后处理，所述后处理为：将缩合反应结束后的反应液进行蒸馏除去醇溶剂，再加入水进行析晶。通过加水进行析晶处理，能够更进一步的除去体系中的盐和少量的其它水溶于残留物，更有效的提高产物的含量要求，进一步的提高产物的纯度质量效果。
在上述2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法中，作为优选，所述后处理中水的加入的体积与原料2-氯-4-硝基甲苯的重量比为10～12(ml)：1(g)。相当于每1g的2-氯-4-硝基甲苯，对应加入10～12ml的水的用量。
本发明的2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法可通过以下反应方程式表示：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
通过以本发明的原料进行缩合反应，能够实现高效率和转化率，产物收率达到90％以上，纯度达到99％以上。采用原料的安全性高，且反应条件温和，更易于操作，且成本相对也较低，更利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在洁净的反应瓶中，加入甲醇100ml、2-氯-4-硝基甲苯17.15g，搅拌,溶解后，再加入盐酸胍10g和质量百分数为30％的氢氧化钠水溶液30g，然后，加热升温到45℃～50℃进行保温反应5h，中控，HPLC检测纯度99.0％，原料2-氯-4-硝基甲苯残留为0.35％，反应结束后，进行减压蒸馏除去甲醇溶剂，然后，再加入水200ml，室温搅拌充分析晶2h，进行过滤，收集固体湿品后，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.5g,纯度含量达到99.3％，产物的摩尔收率为95.4％。
实施例2
在洁净的反应瓶中，加入乙醇100ml、2-氯-4-硝基甲苯17.15g，搅拌,溶解后，再加入盐酸胍10g和质量百分数为30％的氢氧化钠水溶液35g，然后，加热升温到45℃～50℃进行保温反应5h，中控，HPLC检测纯度99.2％，原料2-氯-4-硝基甲苯残留为0.34％，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，然后，再加入水200ml，室温搅拌充分析晶2h，进行过滤，收集固体湿品后，进行烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.2g,纯度含量达到99.2％，产物的摩尔收率为93.8％。
实施例3
在洁净的反应瓶中，加入异丙醇120ml、2-氯-4-硝基甲苯17.15g，搅拌,溶解后，再加入盐酸胍10g和质量百分数为30％的氢氧化钾水溶液40g，加热升温到45℃～48℃进行保温反应5.5h，中控，HPLC检测纯度为98.7％，2-氯-4-硝基甲苯残留为0.33％，反应结束后，进行减压蒸馏除去异丙醇溶剂，然后，加入水220ml，室温搅拌充分析晶2h,进行过滤，收集固体湿品，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.0g,纯度含量达到99.1％，产物的摩尔收率92.8％。
实施例4
在洁净的反应瓶中，加入甲醇120ml、2-氯-4-硝基甲苯17.15g，搅拌,溶解后，再加入盐酸胍11.5g和质量百分数为30％的氢氧化钠水溶液31g，然后，加热升温到40℃进行保温反应6h，中控，HPLC检测纯度99.2％，原料2-氯-4-硝基甲苯残留为0.36％，反应结束后，进行减压蒸馏除去甲醇溶剂，然后，再加入水220ml，室温搅拌充分析晶2h，进行过滤，收集固体湿品后，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.3g,纯度含量达到99.4％，产物的摩尔收率为94.4％。
实施例5
在洁净的反应瓶中，加入甲醇130ml、2-氯-4-硝基甲苯17.15g，搅拌,溶解后，再加入盐酸胍10.5g和质量百分数为20％的氢氧化钠水溶液42g，然后，加热升温到45℃进行保温反应4h，中控，HPLC检测纯度99.1％，原料2-氯-4-硝基甲苯残留为0.32％，反应结束后，进行减压蒸馏除去甲醇溶剂，然后，再加入水220ml，室温搅拌充分析晶2h，进行过滤，收集固体湿品后，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.1g,纯度含量达到99.2％，产物的摩尔收率为93.3％。
实施例6
在洁净的反应瓶中，加入甲醇130ml、2-氯-4-硝基甲苯17.15g，搅拌,溶解后，再加入盐酸胍12.4g和质量百分数为20％的氢氧化钠水溶液50g，然后，加热升温到回流进行保温反应3.5h，中控，HPLC检测纯度98.9％，原料2-氯-4-硝基甲苯残留为0.36％，反应结束后，进行减压蒸馏除去甲醇溶剂，然后，再加入水220ml，室温搅拌充分析晶2h，进行过滤，收集固体湿品后，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18g,纯度含量达到99.1％，产物的摩尔收率为92.8％。
实施例7
在洁净的反应瓶中，加入甲醇120ml、2-氯-4-硝基甲苯17.15g，搅拌,溶解后，再加入盐酸胍10g和饱和的碳酸钠水溶液(使碳酸钠的质量为26.5g)，然后，加热升温到回流进行保温反应6h，中控，HPLC检测纯度98.8％，原料2-氯-4-硝基甲苯残留为0.37％，反应结束后，进行减压蒸馏除去甲醇溶剂，然后，再加入水220ml，室温搅拌充分析晶2h，进行过滤，收集固体湿品后，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.1g,纯度含量达到99.1％，产物的摩尔收率为93.3％。
比较例1
本比较例是采用氯脒盐酸盐为原料进行的合成，说明该方法得到的产物收率和纯度均不佳。
在洁净的反应瓶中，加入甲醇100ml、2-氨基-4-硝基甲苯15.2g，搅拌,溶解后，再加入氯甲脒盐酸盐17.25g和质量百分数为30％的氢氧化钠水溶液60g，然后，加热升温到45℃～50℃的温度条件下进行保温反应5h,中控，HPLC检测纯度70.2％，2-氨基-4-硝基甲苯残留为1.5％，反应结束后，再进行减压蒸馏除去甲醇，然后，再加入水200ml，室温搅拌2h,过滤，收集固体湿品，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.5g,纯度含量72％，摩尔收率68.6％。
比较例2
本比较例是采用单氰胺为原料进行的合成，反应效率低，且采用的单氰胺毒性大。
在洁净的反应瓶中，加入乙醇150ml、2-氨基-4-硝基甲苯15.2g，搅拌,溶解后，再加入单氰胺8.5g，滴加浓盐酸11ml，升温到回流进行保温15h，中控，HPLC检测纯度93.2％，2-氨基-4-硝基甲苯残留为0.35％，反应结束后，再进行减压蒸馏除去乙醇溶剂，然后，再加入水200ml，再滴加质量百分数为30％的硝酸铵60ml，控制温度在0～5℃下进行搅拌2h，结束后，进行过滤，用乙醚淋洗，得到的固体湿品，烘干得到相应的产物2-甲基-5-硝基苯基胍18.3g,纯度含量为95.2％，摩尔收率89.8％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
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