具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明提供了一种含金银花的中药组合物，由金银花和连翘组合而成，金银花与连翘的质量占比为1：(0.25～2)。

通过将金银花和连翘混合在一起，形成金银花-连翘药对，能够加强组合物的药效，现代药理学研究也表明，金银花、连翘药对具有抗炎、抗菌、提高免疫力、解热及抗自由基损伤等广泛作用。特别地，本发明的技术人员发现将金银花和连翘质量比控制在上述范围内，能够更进一步地提高二者之间的协同作用，同时也方便中药组合物的制备。

本发明提供了一种含金银花的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

S101:将金银花和连翘加水合煎，得到煎煮液和挥发油。

可理解的，步骤S101中的金银花和连翘可以为经处理后的药材，如金银花饮片、连翘饮片，也可以为新鲜药材；且步骤S101中还可以包括对药材进行清洗、剪切、粉碎等预处理的步骤。

本发明技术人员通过大量研究发现，金银花挥发油含量低、难收集、得率低，但连翘挥发油含量高、易收集、得率高，可以利用有机成分的相似相溶原理，将金银花与连翘配伍，通过金银花与连翘组成药对，在提取连翘挥发油时将金银花挥发油富集并随同连翘挥发油一起随水蒸气蒸馏出来，如此可以解决目前制备单味金银花配方颗粒时挥发油含量低、难收集、得率低的问题，同时还可以解决连翘中药配方颗粒在清膏干燥时挥发油逸失，从而导致与物质基础与传统汤剂存在差异的问题。

进一步地，步骤S101中，金银花和连翘的质量比为1：(0.25～2)；更进一步地，金银花和连翘的质量比为1：1。通过将二者的质量比控制在上述范围内，一方面，该配比下的金银花-连翘药对具有更优的药效，另一方面，上述配比能够增强二者挥发油提取过程中的相互作用，提高挥发油的提取率。

进一步地，金银花和水的质量比为1：(3～9)，以进一步提高挥发油的提取率。

进一步地，步骤S101包括以下步骤：

S1011：将金银花和连翘混合，加水进行水蒸气蒸馏，收集挥发油，得到挥发油和蒸馏后饮片。

优选，步骤S011中水蒸气蒸馏时间为1-3h；另外，可以在进行水蒸气蒸馏前将药材先浸泡一段时间(优选30min-40min)，以利于后续步骤的进行。

S1012：将蒸馏后饮片加水煎煮，固液分离，得到第一煎煮液和第一药渣；将第一药渣加水煎煮，固液分离，得到第二煎煮液和第二药渣；如此反复操作n次，得到第n煎煮液和第n药渣，合并各煎液，得到所述煎煮液，其中，n为大于或等于1的整数。

通过多次煎煮能够使有效组分充分溶解在煎液中。其中，每次煎煮的时间可以根据需要进行调节，优选每次煎煮时间为10min-30min，且各此煎煮的时间可以相同也可以不同，优选煎煮时间逐渐递减。在一实施例中，第一次煎煮时间为15-25分钟分钟，第二次煎煮时间为10分钟-20分钟。

S102：将挥发油进行包合处理，干燥，得到挥发油包合物；

可理解的，在将挥发油进行包合处理前，可以先对挥发油进行过滤等预处理，以除去混在挥发油中的杂质。另外，可以采用现有的方法进行包合处理，在此不进行特别限定。在一实施例中，采用β-环糊精进行包合处理。

另外，干燥的方法无特别限定，可以采用现有的干燥方法进行干燥，优选采用喷雾干燥的方法。

S103:将煎煮液进行浓缩，得到浓缩物，挥发油包合物和浓缩物即为所需中药组合物。

可理解的，步骤S103中可以根据具体制剂要求，对煎煮液进行浓缩。优选，采用减压低温法进行浓缩，以避免活性组分的损害。更进一步地，浓缩的条件为：温度45℃-85℃，压强为0.00至-0.095MPa。

可理解是，上述中药组合物可以根据需求，制成各种剂型，包括但不限于：丸剂、散剂、冲剂、胶囊剂、片剂等，在此不做特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内。

进一步地，优选将上述中药组合物制成中药配方颗粒。由于上述方法有效地解决目前制备单味金银花配方颗粒时挥发油含量低、难收集、得率低的问题，同时还可以解决连翘中药配方颗粒在清膏干燥时挥发油逸失，从而导致与物质基础与传统汤剂存在差异的问题，因此适宜制成中药配方颗粒，以便于中医处方药对调剂，大大提高生产与临床用药的顺应性，具有极好的应用前景。

本发明还提供了上述制备方法制备而成的含金银花的中药组合物。

本发明还提供了含金银花的中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：

S201：制备中药组合物；

制备中药组合物的方法如上步骤S101-S103所述，在此不再进行赘述。

S202：将挥发油包合物和浓缩物与药学上可接受的辅料混合，干燥，制粒，制得中药配方颗粒。

可理解的，步骤S202中的辅料可以为任一本领域可接受的辅料，在此不进行特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内。另外，可以根据需要分别将挥发油包合物、浓缩物与辅料进行混合，分别制得对应的产品；也可以将挥发油包合物和浓缩物的混合物与辅料进行混合，制得混合产品，在此不进行特别限定。

更进一步地，步骤S202包括以下步骤：

S2021：将挥发油包合物、浓缩物与第一辅料混合，并干燥，得到中间物；

其中，第一辅料包括填充剂和粘合剂中的一种或多种；

进一步地，填充剂为糊精、麦芽糊精、淀粉及乳糖中的一种或多种。

进一步地，润滑剂为二氧化硅及硬脂酸镁中的一种或多种。

S2022：将中间物进行粉碎，并与所述第二辅料混合，制粒；

其中，第二辅料包括润滑剂、崩解剂和粘合剂中的一种或多种。

进一步地，崩解剂为淀粉。

进一步地，粘合剂为糊精、麦芽糊精、乳糖及聚维酮中的一种或多种。

本发明还提供了上述制备方法制备而成的含金银花的含金银花的中药配方颗粒。

上述制备方法有效地可以解决目前制备单味金银花配方颗粒时挥发油含量低、难收集、得率低的问题，同时还可以解决连翘中药配方颗粒在清膏干燥时挥发油逸失的问题，故由上述方法制备而成的配方颗粒与传统汤剂无显著差异，有利于中药处方药的调剂，特别是适用于临床用药。且通过将金银花和连翘混合在一起，形成金银花-连翘药对，能够加强组合物的药效，现代药理学研究也表明，金银花、连翘药对具有抗炎、抗菌、提高免疫力、解热及抗自由基损伤等广泛作用，而挥发油是该药对主要活性成分之一。

实施例1

本实施例的中药配方颗粒的制备步骤如下：

(1)制备原料包括：金银花饮片，连翘饮片，麦芽糊精，β-环糊精，二氧化硅，硬脂酸镁。

(2)金银花-连翘药对的中药颗粒组合物的制备：取75kg金银花饮片和75kg连翘饮片，加入450L的水，浸泡30分钟，水蒸气蒸馏1～3个小时，收集挥发油，得挥发油和蒸馏后饮片；将挥发油滤过，加入β-环糊精进行包合，干燥，得挥发油包合物；将蒸馏后饮片加入1800L的水，加热煎煮20分钟，固液分离得到第一煎液和药渣；再向药渣中加入1500L的水，继续加热煎煮15分钟，过滤得到第二煎液，将第一煎液与第二煎液混合得到煎液，将煎液在温度45℃～85℃条件下减压浓缩得到相对密度为1.01～1.20的浓缩物，再将浓缩物与麦芽糊精混合，喷雾干燥，得到干浸膏，再将干浸膏与挥发油包合物、二氧化硅、硬脂酸镁混合，干法制粒，得到实施例1的中药配方颗粒。

实施例2

本实施例的中药配方颗粒的制备步骤如下：

(1)制备原料包括：金银花饮片，连翘饮片，麦芽糊精，β-环糊精，二氧化硅，硬脂酸镁，淀粉。

(2)金银花-连翘药对的中药颗粒组合物的制备：取100kg金银花饮片和50kg连翘饮片，加入450L的水，浸泡30分钟，水蒸气蒸馏1～3个小时，收集挥发油，得挥发油和蒸馏后饮片；将挥发油滤过，加入β-环糊精进行包合，干燥，得挥发油包合物；将蒸馏后饮片加入1800L的水，加热煎煮20分钟，固液分离得到第一煎液和药渣；再向药渣中加入1500L的水，继续加热煎煮15分钟，过滤得到第二煎液，将第一煎液与第二煎液混合得到煎液，将煎液在温度45℃～85℃条件下减压浓缩得到相对密度为1.01～1.20的浓缩物，再将浓缩物与麦芽糊精混合，喷雾干燥，得到干浸膏，再将干浸膏与挥发油包合物、二氧化硅、硬脂酸镁、淀粉混合，干法制粒，得到实施例2的中药配方颗粒。

实施例3

本实施例的中药配方颗粒的制备步骤如下：

(1)制备原料包括：金银花饮片，连翘饮片，乳糖，β-环糊精，二氧化硅，硬脂酸镁，糊精。

(2)金银花-连翘药对的中药颗粒组合物的制备：取50kg金银花饮片和100kg连翘饮片，加入450L的水，浸泡30分钟，水蒸气蒸馏1～3个小时，收集挥发油，得挥发油和蒸馏后饮片；将挥发油滤过，加入β-环糊精进行包合，干燥，得挥发油包合物；将蒸馏后饮片加入1800L的水，加热煎煮20分钟，固液分离得到第一煎液和药渣；再向药渣中加入1500L的水，继续加热煎煮15分钟，过滤得到第二煎液，将第一煎液与第二煎液混合得到煎液，将煎液在温度45℃～85℃条件下减压浓缩得到相对密度为1.01～1.20的浓缩物，再将浓缩物与乳糖混合，喷雾干燥，得到干浸膏，再将干浸膏与挥发油包合物、二氧化硅、硬脂酸镁、糊精混合，干法制粒，得到实施例3的中药配方颗粒。

实施例4

本实施例的中药配方颗粒的制备步骤如下：

(1)制备原料包括：金银花饮片，连翘饮片，糊精，淀粉，β-环糊精，二氧化硅，硬脂酸镁，聚维酮。

(2)金银花-连翘药对的中药颗粒组合物的制备：取75kg金银花饮片和75kg连翘饮片，加入300L的水，浸泡30分钟，水蒸气蒸馏1～3个小时，收集挥发油，得挥发油和蒸馏后饮片；将挥发油滤过，加入β-环糊精进行包合，干燥，得挥发油包合物；将蒸馏后饮片加入1500L的水，加热煎煮30分钟，固液分离得到第一煎液和药渣；再向药渣中加入1200L的水，继续加热煎煮30分钟，过滤得到第二煎液，将第一煎液与第二煎液混合得到煎液，将煎液在温度45℃～85℃条件下减压浓缩得到相对密度为1.01～1.20的浓缩物，再将浓缩物与糊精、淀粉混合，真空履带式干燥，得到干浸膏，再将干浸膏与挥发油包合物、二氧化硅、硬脂酸镁、聚维酮混合，干法制粒，得到实施例4的中药配方颗粒。

对比例1

本对比例的单味金银花配方颗粒的制备步骤如下：

(1)制备原料包括：金银花饮片，麦芽糊精，β-环糊精，二氧化硅，硬脂酸镁。

(2)单味金银花配方颗粒的制备：取150kg金银花饮片，加入450L的水，浸泡30分钟，水蒸气蒸馏1～3个小时，收集挥发油，得挥发油和蒸馏后饮片；将挥发油滤过，加入β-环糊精进行包合，干燥，得挥发油包合物；将蒸馏后饮片加入1800L的水，加热煎煮20分钟，固液分离得到第一煎液和药渣；再向药渣中加入1500L的水，继续加热煎煮15分钟，过滤得到第二煎液，将第一煎液与第二煎液混合得到煎液，将煎液在温度45℃～85℃条件下减压浓缩得到相对密度为1.01～1.20的浓缩物，再将浓缩物与麦芽糊精混合，喷雾干燥，得到干浸膏，再将干浸膏与挥发油包合物、二氧化硅、硬脂酸镁混合，干法制粒，得到对比例1的单味金银花配方颗粒。

对比例2

本对比例的单味连翘配方颗粒的制备步骤如下：

(1)制备原料包括：连翘饮片，麦芽糊精，β-环糊精，二氧化硅，硬脂酸镁。

(2)单味连翘配方颗粒的制备：取150kg连翘饮片，加入450L的水，浸泡30分钟，水蒸气蒸馏1～3个小时，收集挥发油，得挥发油和蒸馏后饮片；将挥发油滤过，加入β-环糊精进行包合，干燥，得挥发油包合物；将蒸馏后饮片加入1800L的水，加热煎煮20分钟，固液分离得到第一煎液和药渣；再向药渣中加入1500L的水，继续加热煎煮15分钟，过滤得到第二煎液，将第一煎液与第二煎液混合得到煎液，将煎液在温度45℃～85℃条件下减压浓缩得到相对密度为1.01～1.20的浓缩物，再将浓缩物与麦芽糊精混合，喷雾干燥，得到干浸膏，再将干浸膏与挥发油包合物、二氧化硅、硬脂酸镁混合，干法制粒，得到对比例2的单味连翘配方颗粒。

对比例3

本对比例的复合配方颗粒为对比例1的单味金银花配方颗粒和对比例2的单味连翘配方颗粒按1:1合用的情况。

对比例4

本对比例的复合配方颗粒为对比例1的单味金银花配方颗粒和对比例2的单味连翘配方颗粒按1:0.5合用的情况。

对比例5

本对比例的复合配方颗粒为对比例1的单味金银花配方颗粒和对比例2的单味连翘配方颗粒按0.5:1合用的情况。

指标测定

对实施例1～4和对比例1～5的样品挥发油收率、绿原酸含量、连翘苷含量、连翘酯苷A含量进行测定，测定结果实施例1-实施例4见表1，对比例1-对比例5见表2，挥发油收率和指标成分含量收率增加率结果见3。

其中，挥发油收率＝挥发油收集量(mL)/饮片量(g)

挥发油收率增加率＝实施例挥发油收率/对比例1与对比例2按相应实施例饮片量比例计算的理论挥发油收率×100％

指标成分含量增加率＝(实验例指标成分含量-相应对比例指标成分含量)/相应对比例指标成分含量×100％

指标成分含量测定方法

绿原酸：参照高效液相色谱法(中国药2015年版通则0512)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.4％磷酸溶液(13：87)为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000。

对照品溶液的制备：取绿原酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1mL含80μg的溶液，即得(10℃以下保存)。

供试品溶液的制备：取本品，研细，取约0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇溶液50mL，称定重量，超声处理(功率200W，频率53kHz)30分钟，放冷，用50％甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。

连翘苷：参照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。

色谱条件及系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(22:78)为流动相；流速为每分钟0.4mL；柱温为25℃；检测波长为278nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于100000。

对照品溶液的制备：取连翘苷对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1mL含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品研细，取约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20mL，密塞，称定重量，超声处理(功率400W，频率40kHz)25分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，精密量取续滤液5mL，蒸至近干，加中性氧化铝0.5g拌匀，加到中性氧化铝柱(100～200目，1g，内径1～1.5cm)，用70％乙醇150mL洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，残渣用50％甲醇溶解，转移至10mL容量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各2μL，注入液相色谱仪，测定，即得。

连翘酯苷A：参照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定。

色谱条件及系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.2％甲酸溶液(13∶87)为流动相；流速为每分钟0.4mL，柱温为30℃；检测波长330nm。理论板数按连翘酯苷A峰计算应不低于100000。

对照品溶液的制备：取连翘酯苷A对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL含0.2mg的溶液，即得(临用配制)。

供试品溶液的制备：取本品研细，取约40mg，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇20mL，密塞，称定重量，超声处理(功率400W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μL，注入液相色谱仪，测定，即得。

表1

表2

注：“/”表示无该项，“+”表示可检出，“-”表示未能检出。

表3

由表1-表3可以看出，对比实施例1与对比例3、实施例2与对比例4、实施例3与对比例5，挥发油收率、绿原酸含量、连翘苷含量、连翘酯苷A含量等各项指标相应的实施例均明显高于相应的对比例，且从表2可以看出，对比例1-对比例5均无法检测出金银花挥发油，而实施例1-实施例4均可以检测出金银花和连翘的挥发油，说明本发明制备方法制备而成的金银花-连翘药对中药配方颗粒各项指标均明显优于单味金银花配方颗粒与单味连翘配方颗粒的合用，且可以有效地解决金银花难收油的问题，有效地提高了金银花-连翘药对的中药配方颗粒的单位质量中有效成分的含量。

由实施例1-实施例4可以看出，将各项参数控制在合适的范围，能够更进一步地提高单位质量中有效成分的含量。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。