具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1治疗更年期综合征的中药组合物(一)

按以下重量份取中药原料：柴胡12份、枳壳12份、白芍15份、甘草6份、知母20份、黄柏20份、黄连12份、莲子心10份、黄芩12份。

实施例2治疗更年期综合征的中药组合物(二)

按以下重量份取中药原料：柴胡6份、枳壳18份、白芍6份、甘草11份、知母10份、黄柏30份、黄连6份、莲子心15份、黄芩6份。

实施例3治疗更年期综合征的中药组合物(三)

按以下重量份取中药原料：柴胡18份、枳壳6份、白芍24份、甘草1份、知母30份、黄柏10份、黄连24份、莲子心5份、黄芩18份。

实施例4治疗更年期综合征的中药组合物(四)

按以下重量份取中药原料：柴胡6份、枳壳6份、白芍6份、甘草1份、知母10份、黄柏10份、黄连6份、莲子心5份、黄芩6份。

实施例5治疗更年期综合征的中药组合物(五)

按以下重量份取中药原料：柴胡18份、枳壳18份、白芍24份、甘草11份、知母30份、黄柏30份、黄连24份、莲子心15份、黄芩18份。

实施例6治疗更年期综合征的中药组合物(六)

作为本发明的一个优选实施方案，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡9份、枳壳15份、白芍12份、甘草9份、知母15份、黄柏25份、黄连9份、莲子心12份、黄芩9份。

实施例7治疗更年期综合征的中药组合物(七)

作为本发明的一个优选实施方案，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡15份、枳壳9份、白芍18份、甘草3份、知母25份、黄柏15份、黄连15份、莲子心8份、黄芩15份。

实施例8治疗更年期综合征的中药组合物(八)

作为本发明的一个优选实施方案，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡9份、枳壳9份、白芍12份、甘草3份、知母15份、黄柏15份、黄连9份、莲子心8份、黄芩9份。

实施例9治疗更年期综合征的中药组合物(九)

作为本发明的一个优选实施方案，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：柴胡15份、枳壳15份、白芍18份、甘草9份、知母25份、黄柏25份、黄连15份、莲子心12份、黄芩15份。

实施例10汤剂的制备

取实施例1-9任一所述的中药组合物，加水按照常规方法煎煮。即按照重量份配比取中药原料，加水煎煮成汤剂。

实施例11颗粒剂的制备

选用大小适宜的陶制煎药锅，按照实施例1-9任一所述配比取原料，放入柴胡、枳壳、白芍、甘草、知母、黄柏、黄连、莲子心、黄芩，用原料药总重量5倍的水浸泡30分钟；用大火煮到沸腾，然后用小火煎煮30分钟，过滤收取煎煮液；将药渣重新加入原料药总重量4倍的水煎煮，沸腾后用文火煎煮25分钟，过滤收取煎煮液；合并2次的煎煮液，静置12小时，最后将煎煮液浓缩至原料药总重量的2倍，加水，搅拌，静置，取上清液浓缩成清膏。取清膏制成颗粒。

实施例12片剂/胶囊的制备

按照实施例1-9任一所述配比取原料，取放入柴胡、枳壳、白芍、甘草、知母、黄柏、黄连、莲子心、黄芩，用原料药总重量5倍的水浸泡30分钟；用大火煮到沸腾，然后用小火煎煮30分钟，过滤收取煎煮液；将药渣重新加入原料药总重量4倍的水煎煮，沸腾后用文火煎煮25分钟，过滤收取煎煮液，合并2次的煎煮液，静置12小时，最后将煎煮液浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例13中药合剂/口服液的制备

按照实施例1-9任一所述配比取原料，取放入柴胡、枳壳、白芍、甘草、知母、黄柏、黄连、莲子心、黄芩，用原料药总重量5倍的水浸泡30分钟；用大火煮到沸腾，然后用小火煎煮30分钟，过滤收取煎煮液；将药渣重新加入原料药总重量4倍的水煎煮，沸腾后用文火煎煮25分钟，过滤收取煎煮液，合并2次的煎煮液，静置12小时，最后将煎煮液浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂或口服液。

实施例14临床试验

1资料

1.1一般资料

选择2019年1月份至2020年12月份由北京中医药大学东方医院内分泌科临床确诊的更年期综合征患者共72例。72例患者的年龄、病程、治疗前两组性激素(E2、FSH、LH)水平、国内改良Kupperman评分、中医证候评分、围绝经期生活质量量表(MEN-QOL)评分、HAMA评分均无显著性差异。

1.2诊断标准

西医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》(第三辑)及谢幸、苟文丽主编的第8版《妇产科学》中更年期综合征的诊断标准。中医诊断标准参照(第九版)《中医妇科学》、《中药新药临床研究指导原则》(第三辑)及《中医诊断学》中更年期综合征的诊断标准。

1.3纳入标准

(1)符合更年期综合征的中西医诊断标准者；

(2)患者依从性好，能遵医嘱服药者；

(3)无药物过敏者及酒精依赖史；

(4)能够随访者。

1.4排除标准

(1)合并有严重的心肌缺血、脑动脉硬化等心脑血管疾病者；

(2)合并有肝硬化、慢性肾炎、肾功能衰竭等肝肾功能不全者；

(3)合并有白血病、再生障碍性贫血等造血系统疾病患者；

(4)合并精神分裂症、恐惧症、情感障碍等精神疾病者，或近1个月内服用抗精神病药；

(5)合并雌激素水平依赖性肿瘤患者；

(6)经手术治疗导致的绝经患者；

(7)近3个月内采用过激素替代治疗者；

(8)近1个月内服用过同类中药或中成药治疗。

2方法

2.1研究方法

中医组36例，按照实施例1所述重量份配比取中药原料药，并按照药物常规制备方法制备成汤剂，可根据临证加减治疗；对照组36例，以坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20000083)3次/日，4粒/次，温水送服。通过电话回顾的方式采集两组患者病例信息，治疗前、治疗后分别记录填写到评分量表中，8周为一个疗程。

观察指标：采用国内改良Kupperman、中医证候、MEN-QOL及HAMA评分标准，分析比较两组患者病情特点，治疗前后分别评价两组的症状、体征及相关实验室指标：性激素(E2、FSH、LH)水平，并记录治疗过程中出现的不良反应及停药后有无复发等情况。

2.2评分标准

(1)国内改良Kuppenman评分量表：是临床应用最广泛的一种评价方式，主要来评价患者因更年期而表现出来的异常状态的程度，同时能较好的反应药物的治疗作用，主要观察评分表及更年期症状改善情况，包括潮热出汗、感觉异常、失眠多梦、激动易怒、性交痛、泌尿系症状、忧郁、头晕、疲倦乏力、关节肌肉四肢痛、头痛、心悸、皮肤蚁行感症状评分。

(2)中医症状疗效观察，观察中医证候评分，评定药物对中医证候是否有改善；包括自觉潮热感、眠差梦多、心悸心烦、自汗盗汗、眩晕耳鸣、烦躁易怒、手足心热等症状评分。

(3)更年期生活质量量表，观察MEN-QOL评分；包括潮热、白天汗自出、体力下降、腰痛等症状评分，观察病人生活质量改善程度。

(4)HAMA评分量表，观察HAMA评分及焦虑状态改善程度；包括情绪差(低落或烦躁)、眠差易醒、记忆力差、心跳加快、软弱无力感等症状评分。

(5)性激素水平变化：E2、FSH、LH；未绝经女性于月经周期第二天，已绝经女性任选一天，于上午8-10点空腹采集，由我院检验科完成。治疗前后各检测一次。

2.3疗效判定标准

疾病疗效评价标准：根据治疗前后Kupperman评分，参照《中药新药临床研究指导原则》中尼莫地平法计算n值。临床痊愈：全部症状及体征消失，性激素水平正常，n≥90％；显效：患者的更年期不适症状、激素水平明显好转，70％≤n<90％；有效：患者的更年期不适症状、激素水平有所好转，30％≤n<70％；无效：患者的更年期症状、激素水平不仅没有明显改善，而且较前恶化，n<30％。

单项中医症候疗效判定：临床痊愈：躯体心理异常症状消失，治疗后分值降为0分；显效：症状明显改善，治疗后较前减少2个等级，即由3分→1分；有效：症状有所改善，治疗后较前较少1个等级，即3分→2分或2分→1分；无效：治疗后症状无变化，或是有所加重。

治疗结束后观察有无复发：控制良好：疗程结束3个月后，对两组患者进行随访，控制良好的标准是Kupperman评分<15分；复发：疗程结束3个月后，对两组患者进行随访，复发的标准是Kupperman评分≥15分。

2.4统计学处理

所有数据使用SPSS20.0软件进行统计学分析，结果均用均数±标准差表示。所检验的数据组间P值＜0.05为具有统计学意义。计数资料采用卡方检验；计量资料各组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用两独立样本t检验分析。如实验数据不能满足正态分布，则选择秩和检验。

3结果

3.1两组疾病临床疗效比较结果见表1

表1两组患者临床总体疗效比较(％)

两组疾病临床疗效经卡方检验得出，χ²＝5.626，P＝0.018<0.05，差异有统计学意义。由表中可知，试验组中改善的病例多数在显效范围内(66.67％)，对照组中改善的病例多数在有效范围内(56.25％)。图1所示为试验组患者临床总体疗效(％)。图2所示为对照组患者临床总体疗效(％)。

3.2两组患者国内改良Kupperman评分比较结果见表2

表2两组患者国内改良Kupperman评分比较

经配对t检验，试验组、对照组治疗前后国内改良Kupperman评分对比P＝<0.05，差异有统计学意义。试验组与对照组治疗后组间P＝0.000<0.05，差异有统计学意义。

3.3两组患者治疗后中医证候单一症状比较结果见表3

表3患者治疗后中医证候单一症状比较(例)

治疗后试验组的中医证候单一症状中，与对照组相比，心悸、口干咽燥这两个症状明显改善(P<0.01)；而心烦易怒、便秘症状的疗效亦优于对照组(P<0.05)；余症状组间对比无明显差异(P>0.05)。

3.4两组治疗前后两组患者治疗前后MEN-QOL各维度评分比较结果见表4

表4两组MEN-QOL各维度评分比较

试验组与对照组治疗后MEN-QOL各维度评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明试验组对围绝经期患者生活质量的改善优于对照组。

3.5两组治疗前后HAMA评分比较见表5

表5两组治疗前后HAMA评分比较

注：经t检验，与本组治疗前比较，差异具有统计学意义(^**P<0.01)；与对照组同期比较，^ΔΔP<0.01。

两组治疗后与治疗前进行组内比较差异有统计学差异(P<0.05)，说明两组均可使HAMA评分降低；两组治疗后进行组间比较，差异有有统计学意义(P<0.05)，说明试验组在降低HAMA评分方面明显优于对照组。

3.6两组治疗前后E2、FSH、LH比较见表6

表6两组复发率的比较两组治疗后E2、FSH、LH比较

注：与本组治疗前比较，差异具有统计学意义(^**P<0.01)；与对照组同期比较，^ΔΔP<0.01。

两组更年期患者经治疗后，均可明显改善E2、FSH、LH性激素水平，经统计学分析其差异有统计学意义(P<0.01)；两组治疗后的组间比较发现，试验组E2升高的程度较对照组明显(P<0.01)，且FSH、LH显著降低(P<0.01)。

3.7两组复发率比较见表7

表7两组复发率的比较

注：两组复发情况经统计学分析，χ²＝4.861，P＝0.027<0.05，差异有统计学意义。

如表所示，治疗结束3个月后，对经治疗好转者进行随访了解复发情况，试验组33例中，有1例复发，复发率为3.03％，对照组32例，有8例复发，复发率为25％，经卡方检验P<0.05，差异有统计学意义，表明试验组治疗在降低复发率方面较对照组有优势。

综上所述，本发明中药组合方在治疗更年期综合征时，可明显改善患者更年期症状及体征，显著改善性激素E2、FSH、LH水平；且复发率低，能够减轻患者生理不适及心理负担，提高生活质量。发明中药物组成来源广泛、制备方法简单、成本低廉、安全且毒副作用小，较单纯西医激素治疗有明显优势，具有较强的实用性及应用前景，值得进一步推广应用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。