一种dpm酯的合成方法
阅读说明：本技术 一种dpm酯的合成方法 (Synthesis method of DPM ester ) 是由 覃上允 廖立新 丁小妹 于铁妹 潘俊锋 刘建 于 2021-08-05 设计创作，主要内容包括：本发明涉及多肽合成技术领域,特别涉及一种DPM酯的合成方法。该方法包括：以二氯甲烷为溶剂,在催化剂作用下,2-二苯基甲氧基吡啶和氨基保护的氨基酸发生反应,合成DPM酯；反应的温度为30～50℃,时间为8～16h。该合成方法所用溶剂二氯甲烷低毒,危害性低,操作简单方便；通过对反应条件的调整,使得DPM酯的得率达到90％以上。(The invention relates to the technical field of polypeptide synthesis, in particular to a method for synthesizing DPM ester. The method comprises the following steps: taking dichloromethane as a solvent, and reacting 2-diphenyl methoxypyridine with amino acid protected by amino under the action of a catalyst to synthesize DPM ester; the reaction temperature is 30-50 ℃, and the reaction time is 8-16 h. The solvent dichloromethane used in the synthesis method has low toxicity, low hazard and simple and convenient operation; the yield of the DPM ester reaches more than 90 percent by adjusting the reaction conditions.)
技术领域
本发明涉及多肽合成
技术领域
，特别涉及一种DPM酯的合成方法。背景技术
二苯基甲基(DPM)基团，最初用于硫醇保护，是羧酸最常见的保护基之一，因为它的脱基保护很容易在温和的条件下进行，例如，DPM基可以通过钯(Pd)的酸性处理或氢化方法从DPM酯中裂出。
Van Hieu Tran等人使用DPM基团在三氯化铁的条件与各类羧酸做成DPM酯；MinhThanh La等人使用DPM基团在三氟化硼-乙醚的条件与各类羧酸做成DPM酯。根据Van HieuTran与Minh Thanh La所使用的实验方法中，主要区别是催化剂不同，分别使用了三氯化铁和三氟化硼-乙醚，两者之间的反应条件都比较温和，常温就能反应。在上述反应中，三氯化铁相对三氟化硼-乙醚更具有优势，一是三氯化铁价格更便宜，可节约生产成本；二是三氯化铁为固体，更易保存，适合工艺大量操作。
在Van Hieu Tran与Minh Thanh La所使用的实验方法中，最终都是选定二氯乙烷作为溶剂。在该溶剂下发生反应，虽然Fmoc-甘氨酸-DPM酯产率高达95％，但是二氯乙烷是一种高毒性的溶剂，对于大量生产中有极大的安全隐患，不适合用在工艺放大生产中。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种DPM酯的合成方法。该合成方法所用溶剂二氯甲烷低毒，危害性低，操作简单方便；通过对反应条件的调整，使得DPM酯的得率达到90％以上。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种DPM酯的合成方法，包括如下步骤：
以二氯甲烷为溶剂，在催化剂作用下，2-二苯基甲氧基吡啶和氨基保护的氨基酸发生反应，合成DPM酯；反应的温度为30～50℃，时间为8～16h。
作为优选，催化剂为三氯化铁或三氟化硼-乙醚。
优选地，催化剂为三氯化铁。
作为优选，氨基保护的氨基酸所用的氨基保护基为Fmoc-保护基、Cbz-保护基、Boc-保护基、Alloc-保护基、Teoc-保护基、甲(乙)氧羰基-保护基、Pht-保护基、Tos-保护基、Tfa-保护基、Trt-保护基、Dmb-保护基、PMB-保护基、Bn-保护基中的一种。
作为优选，氨基保护的氨基酸中的氨基酸为任意氨基酸。
作为优选，反应的温度为35～45℃，时间为10～14h。
在本发明提供的具体实施例中，反应的温度为40℃，时间为12h。
作为优选，2-二苯基甲氧基吡啶、氨基保护的氨基酸与催化剂的摩尔质量比为(0.1～10)：(0.1～10)：(0.01～1)。
优选地，2-二苯基甲氧基吡啶、氨基保护的氨基酸与催化剂的摩尔质量比为(0.5～5)：(0.5～5)：(0.03～0.3)。
在本发明提供的具体实施例中，2-二苯基甲氧基吡啶、氨基保护的氨基酸与催化剂的摩尔质量比为1：1.5：0.1。
作为优选，反应结束后还包括去除三氯化铁和多余氨基酸、干燥、去除溶剂的步骤。
作为优选，去除三氯化铁的方法为水洗。
作为优选，去除多余氨基酸的方法为用碳酸氢钠水溶液洗。
作为优选，去除溶剂的方法为蒸发。
本发明提供了一种DPM酯的合成方法。该方法包括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂，在催化剂作用下，2-二苯基甲氧基吡啶和氨基保护的氨基酸发生反应，合成DPM酯；反应的温度为30～50℃，时间为8～16h。本发明具有的技术效果为：
本发明将2-二苯基甲氧基吡啶当成树酯在氨基酸中的应用，本发明对前人使用高毒的二氯乙烷进行了改变，改成了低毒性的二氯甲烷，整个工艺操作流程上低毒，危害性低，操作简单方便；
本发明以二氯甲烷为反应溶剂，在常温下制备的DPM酯产率仅为85.1％，比二氯乙烷低10％，但是在加热40℃的条件下二氯甲烷也可到达94.2％，整个操作过程中反应条件温和，操作简单，后处理方便，在大量生产中具有一定的优势。本发明通过优化DPM酯的反应条件，并且以DPM基团对氨基酸上的羧酸进行保护，做成DPM酯，可达到反向接肽的目的；
二氯甲烷相对二氯乙烷而言，价格更便宜；
2-二苯基甲氧基吡啶已经有成熟的工艺，在氢氧化钾和18-C-6存在下，二苯基甲醇与2-氯吡啶反应产生2-二苯基甲氧基吡啶，产率达到93.6％。因此，2-二苯基甲氧基吡啶原料容易制备；
三氯化铁在市场上为一种便宜的化合物，为棕黑色晶体，固体在大量生产中有方便投料的优势，并且三氯化铁易溶水，反应结束后用水洗去即可，后处理省事。
附图说明
图1为本发明DPM酯制备流程示意图，化合物1为二苯基甲醇，化合物2为2-二苯基甲氧基吡啶，化合物3为DPM酯。
具体实施方式
本发明公开了一种DPM酯的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明中所用原料和试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
如图1所示，用先前报道的方法制备2-二苯基甲氧基吡啶(Poon KWC,Dudley GB.JOrg Chem.2006；71:3923–3927.)。在氢氧化钾和18-C-6存在下，以DMSO作溶剂，二苯基甲醇与2-氯吡啶反应产生2-二苯基甲氧基吡啶(化合物2)，产率为93.1％。
本发明主要是探讨DPM基团与氨基酸成酯，以FeCl3为主要条件，再对FeCl3的使用量、反应时间、反应温度、反应溶剂进行优化。
实施例1
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，加热40℃反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为93.7％。
实施例2
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-丙氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，加热40℃反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为95.4％。
实施例3
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-赖氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，加热40℃反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为91.2％。
实施例4
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-脯氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，加热40℃反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为94.6％。
实施例5
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-组氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，加热40℃反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为89.8％。
对比例1
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.03个当量，常温反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为72.4％。
对比例2
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，常温反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为85.2％。
对比例3
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.2个当量，常温反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为87.8％。
对比例4
使用四氢呋喃作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，常温反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为30.9％。
对比例5
使用乙腈作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，常温反应12h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为40.6％。
对比例6
使用1,4-二氧六环作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，常温反应12h，反应无新产产物生成。
对比例7
使用二氯甲烷作溶剂，加入2-二苯基甲氧基吡啶1当量，再加入Fmoc-甘氨酸1.5个当量，加入三氯化铁0.1个当量，加热40℃反应6h，反应结束，先用水洗去三氯化铁，再用碳酸氢钠水溶液将多余的氨基酸洗去，干燥，蒸去溶剂得到产品，产率为83.1％。
结论：
以上实施例和对比例中确定了该反应在二氯甲烷作溶剂的条件下，0.1个当量三氯化铁，1个当量2-二苯基甲氧基吡啶，1.5个当量的氨基酸，反应温度为40℃，反应时间为12h的条件产率较高，并且对几个氨基酸的产率也是相差不多，证明DPM酯法对氨基酸同样适用。
以上的反应条件都是比较温和，毒性低，处理简单，在工艺生成上有很大的优势。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。