一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法 (Preparation method of 1-alkyl-6-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine compound ) 是由 林安健 孙栋栋 郭涛 吴勇 于 2021-08-03 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,提供了一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法。本发明的制备方法以2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和烃基肼盐酸盐为原料,相比6-氯吡唑并[3,4-d]嘧啶,成本低；同时,本发明以2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和烃基肼盐酸盐为原料,2,4-二氯嘧啶-5-甲醛中的醛基先和烃基肼形成腙以后再环化,因此,烃基位置为1位,没有2位异构体产生,故而收率高；另外,溶剂甲醇对烃基肼盐酸盐溶解性好,反应速度快,收率高。实施例的数据表明：所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的收率为72.6～82.8％。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and provides a preparation method of a 1-alkyl-6-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine compound. The preparation method takes 2, 4-dichloropyrimidine-5-formaldehyde and alkyl hydrazine hydrochloride as raw materials, and compared with 6-chloropyrazolo [3,4-d ] pyrimidine, the cost is low; meanwhile, 2, 4-dichloropyrimidine-5-formaldehyde and alkyl hydrazine hydrochloride are used as raw materials, aldehyde in the 2, 4-dichloropyrimidine-5-formaldehyde and alkyl hydrazine form hydrazone first and then cyclize, so that the position of the alkyl is 1 position, no 2-position isomer is generated, and the yield is high; in addition, the solvent methanol has good solubility to the alkyl hydrazine hydrochloride, the reaction speed is high, and the yield is high. The data of the examples show that: the yield of the 1-alkyl-6-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine compound is 72.6-82.8%.)
技术领域
本发明涉及有机合成
技术领域
，尤其涉及一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法。背景技术
1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物是一种非常重要的医药中间体，常用于制备JAK3抑制剂药物。欧专专利WO2016/100349A2、WO2013/41605A1和WO2020/132269A1公开了以6-氯吡唑并[3,4-d]嘧啶和卤代物为反应原料经烷基化反应制得1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物；该的原料6-氯吡唑并[3,4-d]嘧啶价格昂贵，导致成本高；同时，因有异构体产生，进而还导致最终1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法。本发明提供的制备方法原料成本低、1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，包括以下步骤：
将2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐、甲醇和缚酸剂混合，进行环化反应，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物；
所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物具有式I所示结构：
所述式I中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或取代苯基。
优选地，所述烃基肼盐酸盐具有式II所示结构：
R-NHNH2·HCl式II；
式II中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或取代苯基。
优选地，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和烃基肼盐酸盐的摩尔比为1：(1～2.5)。
优选地，所述缚酸剂为三乙胺。
优选地，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和缚酸剂的摩尔比为1：(3～3.5)。
优选地，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐、甲醇和缚酸剂混合，进行环化反应的操作包括：
将烃基肼盐酸盐和甲醇混合，得到烃基肼盐酸盐溶液；在所述烃基肼盐酸盐溶液中滴加部分缚酸剂，进行酸碱中和反应，得到酸碱中和反应体系；
在所述酸碱中和反应体系中依次加入2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液和余量缚酸剂，进行环化反应，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物。
优选地，所述部分缚酸剂和余量缚酸剂的摩尔比为(2.0～2.2)：1。
优选地，所述酸碱中和反应的温度为-5～5℃，时间为0.5～1h。
优选地，所述环化反应的温度为-15～5℃，时间为2h。
优选地，所述环化反应后，还包括将所得环化反应料液蒸干后，进行柱层析，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物；所述柱层析的试剂为乙酸乙酯和石油醚体积比为5：95的混合物。
本发明提供了一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，包括以下步骤：将2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐、甲醇和缚酸剂混合，进行环化反应，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物；所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物具有式I所示结构。本发明以2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和烃基肼盐酸盐为原料，相比6-氯吡唑并[3,4-d]嘧啶，成本低；同时，本发明以2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和烃基肼盐酸盐为原料，2,4-二氯嘧啶-5-甲醛中的醛基先和烃基肼形成腙以后再环化，因此烃基位置为1位，没有2位异构体产生，故而收率高；另外，溶剂甲醇对烃基肼盐酸盐溶解性好，反应速度快，收率高。实施例的数据表明：所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的收率为72.6～82.8％。
具体实施方式
本发明提供了一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，包括以下步骤：
将2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐、甲醇和缚酸剂混合，进行环化反应，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
在本发明中，所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物具有式I所示结构：
所述式I中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或取代苯基，优选为甲基、环丙基、环丙基甲基、苯基或异丙基。
在本发明中，所述烃基肼盐酸盐具有式II所示结构：
R-NHNH2·HCl式II；
式II中，R优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或取代苯基，进一步优选为甲基、环丙基、环丙基甲基、苯基或异丙基。
在本发明中，所述缚酸剂优选为三乙胺。
在本发明中，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐的摩尔比优选为1：(1～2.5)。
在本发明中，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和缚酸剂的摩尔比优选为1：(3～3.5)，进一步优选为1：3.2。
在本发明中，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐、甲醇和缚酸剂混合，进行环化反应的操作优选包括：将烃基肼盐酸盐和甲醇混合，得到烃基肼盐酸盐溶液；在所述烃基肼盐酸盐溶液中滴加部分缚酸剂，进行酸碱中和反应，得到酸碱中和反应体系；在所述酸碱中和反应体系中依次加入2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液和余量缚酸剂，进行环化反应，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物。
在本发明中，所述部分缚酸剂和余量缚酸剂的摩尔比优选为(2.0～2.2)：1。
在本发明中，所述烃基肼盐酸盐溶液中烃基肼盐酸盐的浓度优选为0.2～0.6mol/L。在本发明中，在本发明中，所述部分缚酸剂的滴加速度优选为4～6mL/min；所述滴加部分缚酸剂的温度优选为-5～5℃；所述滴加部分缚酸剂优选在保护气氛下进行。
在本发明中，所述酸碱中和反应的温度优选为-5～5℃，进一步优选为0℃；时间优选为0.5h；所述酸碱中和反应的时间从部分缚酸剂滴加完毕后开始计时；所述酸碱中和反应优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液的溶剂优选为甲醇；所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液的浓度优选为0.2～0.5mol/L。在本发明中，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液的加入方式优选为滴加；所述滴加的速度优选为5mL/min；所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液的加入温度优选为-10℃。在本发明中，所述余量缚酸剂的加入方式优选为滴加；所述滴加的速度优选为5mL/min；所述余量缚酸剂的加入温度优选为-10℃；所述余量缚酸剂优选在加入2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液后，立即加入。
在本发明中，所述环化反应的温度优选为-15～5℃，进一步优选为-10～0℃，时间优选为2h；所述环化反应的时间优选从余量缚酸剂加入完毕后开始计时。在本发明中，所述环化反应的终点优选通过TLC检测。
所述环化反应后，本发明还包括将所得环化反应料液蒸干后，进行柱层析，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物。
本发明对所述蒸干的操作不做具体限定，只要能够将溶剂去除即可。
在本发明中，所述柱层析的试剂优选为乙酸乙酯和石油醚体积比为5：95的混合物。
下面结合实施例对本发明提供的1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1-(环丙基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3b)
在100mL三口瓶中加入甲醇25mL，化合物2b(1.70g，13.85mmol，1.1eq)，氮气保护，T＝0℃，以5mL/min的速度滴加三乙胺(2.79g，27.67mmol，2.2eq)，滴加完后搅拌0.5h进行酸碱中和反应，得到酸碱中和反应体系后，T＝-10℃在酸碱中和反应体系中以5mL/min的速度滴加化合物1(2.23g，12.58mmol，1eq)的25mL甲醇溶液，加毕后以5mL/min的速度滴加三乙胺(1.27g，12.58mmol，1eq)，于-10～0℃保温环化反应2h，TLC反应完全，旋干，采用乙酸乙酯和石油醚体积比为5：95的混合物柱层析得化合物3b(1.91g，收率72.6％)。
MS-ESI[M+1]+＝209.2，211.3。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.15(s，1H)，4.32(d，2H)，1.47-1.33(m，1H)，0.63-0.54(m，2H)，0.53-0.45(m，2H)；说明本实施例得到的物质为1-(环丙基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例2
1-异丙基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3c)
在100mL三口瓶中加入甲醇25mL，化合物2c(0.69g，6.21mmol，1.1eq)，氮气保护，T＝0℃，以5mL/min的速度滴加三乙胺(1.26g，12.43mmol，2.2eq)，滴加完后搅拌0.5h进行酸碱中和反应，得到酸碱中和反应体系；T＝-10℃在所述酸碱中和反应体系中以5mL/min的速度滴加化合物1(1g，5.65mmol，1eq)的25mL甲醇溶液，加毕后以5mL/min的速度滴加三乙胺(0.63g，6.21mmol，1.1eq)，于-10～0℃保温环化反应2h，TLC反应完全，旋干，采用乙酸乙酯和石油醚体积比为5：95的混合物柱层析得化合物3c(0.84g，收率75.5％)。
MS-ESI[M+1]+＝197.2，199.2。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.15(s，1H)，5.26-5.16(m，1H)，1.58(d，6H)；说明本实施例制备得到了1-异丙基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例3
1-环丙基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3d)
在100mL三口瓶中加入甲醇25mL，化合物2d(0.68g，6.21mmol，1.1eq)，氮气保护，T＝0℃，以5mL/min的速度滴加三乙胺(1.26g，12.43mmol，2.2eq)，滴加完后搅拌0.5h进行酸碱反应中和反应，得到酸碱中和反应体系；T＝-10℃在所述酸碱中和反应体系中以5mL/min的速度滴加化合物1(1g，5.65mmol，1eq)的25mL甲醇溶液，加毕后以5mL/min的速度滴加三乙胺(0.63g，6.21mmol，1.1eq)，于-10～0℃保温反应2h，TLC反应完全，旋干，采用乙酸乙酯和石油醚体积比为5：95的混合物柱层析得化合物3d(0.87g，收率79.1％)。
MS-ESI[M+1]+＝195.2，197.2。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，3.92-3.83(m，1H)，1.38-1.28(m，2H)，1.26-1.17(m，2H)；说明本实施例得到了1-环丙基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例4
1-苯基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3e)
在100mL三口瓶中加入甲醇25mL，化合物2e(1.80g，12.43mmol，1.1eq)，氮气保护，T＝0℃，以5mL/min的速度滴加三乙胺(2.52g，24.86mmol，2.2eq)，搅拌0.5h，T＝-10℃滴加化合物1(2g，11.30mmol，1eq)的25mL甲醇溶液，加毕滴加三乙胺(1.26g，12.43mmol，1.1eq)，-10～0℃保温反应2h，TLC反应完全，旋干，采用乙酸乙酯和石油醚体积比为5：95的混合物柱层析得化合物3e(2.16g，收率82.8％)。
MS-ESI[M+1]+＝230.1，232.1。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.11(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18(d，2H)，7.56(t，2H)，7.39(t，1H)；说明本实施例得到了1-苯基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例5
1-甲基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3f)
在100mL三口瓶中加入甲醇25mL，化合物2f(1.03g，12.43mmol，1.1eq)，氮气保护，T＝0℃，以5mL/min的速度三乙胺(2.52g，24.86mmol，2.2eq)，滴加完后搅拌0.5h进行酸碱中和反应，得到酸碱中和反应体系；T＝-10℃，以5mL/min的速度在所述酸碱中和反应体系中滴加化合物1(2g，11.30mmol，1eq)的25mL甲醇溶液，加毕后以5mL/min的速度滴加三乙胺(1.26g，12.43mmol，1.1eq)，于-10～0℃保温反应2h，TLC反应完全，旋干，乙酸乙酯和石油醚体积比为5：95的混合物柱层析得化合物3f(1.46g，收率76.7％)。
MS-ESI[M+1]+＝169.3，171.2。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.02(s，1H)，8.14(s，1H)，4.11(s，3H)；说明本实施例得到了1-甲基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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