含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物及其制备方法
阅读说明：本技术 含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物及其制备方法 (Diterpenoid anti-inflammatory compound containing indole skeleton and preparation method thereof ) 是由 阳青青 华庭碧 闫晨阳 刘呈雄 于 2020-03-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供了含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物及其制备方法,该化合物为式I所示结构：R～(1)选自氢、卤素或者甲氧基,其中,R～(1)的位置、个数可以不固定。本发明提供的制备方法可以高效、快捷地合成具有抗炎作用的一类含吲哚骨架的二萜化合物。其制备方法在常温条件下,向反应瓶中加入式A所示化合物、溶剂、草酰氯、二甲基甲酰胺,室温中均匀搅拌反应,TLC检测反应终点；将反应产物减压旋干；再向所得产物中加入式B所示化合物、溶剂、三苯基膦以及碱,然后将上述反应体系置于室温中均匀搅拌反应,TLC检测反应终点；将所述反应体系通过分离、纯化得到式I所示的目标化合物。该类化合物对两种植物致病真菌尖镰孢和轮枝孢属真菌具有较高及持续的抑菌活性。(The invention provides a diterpenoid anti-inflammatory compound containing an indole skeleton and a preparation method thereof, wherein the compound has a structure shown in a formula I: R 1 selected from hydrogen, halogen or methoxy, wherein R 1 The positions and the number of the (C) can be unfixed. The preparation method provided by the invention can efficiently and quickly synthesize the diterpene compound containing the indole skeleton with the anti-inflammatory effect. The preparation method comprises the steps of adding the compound shown as the formula A, a solvent, oxalyl chloride and dimethylformamide into a reaction bottle at normal temperature, uniformly stirring at room temperature for reaction, and detecting the reaction end point by TLC; carrying out decompression spin-drying on the reaction product; adding a compound shown in the formula B, a solvent, triphenylphosphine and alkali into the obtained product, then placing the reaction system at room temperature for uniform stirring reaction, and detecting the reaction end point by TLC; and separating and purifying the reaction system to obtain the target compound shown in the formula I. The compound is two kindsThe plant pathogenic fungi Fusarium oxysporum and Verticillium have high and continuous antibacterial activity.)
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体的，本发明涉及一类含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物及其制备方法，更具体的，本发明涉式I所示化合物的制备方法。
背景技术
萜类化合物是天然产物家族中在结构上最具多样化的化合物，并存在于大多数的生物体类，对生命体机制的运行发挥着重要作用。萜类化合物是异戊二烯单元或异戊烷单元以各种不同的方式连接而成，其通式为(C5H8)n，特别地，二萜类化合物是由4个异戊二烯单元构成，含有20个碳原子的化合物群落。二萜类化合物具有广泛的生理活性，在医药、工业、农业等生成方面都具有重要的实用价值及经济价值，例如：在医药业方面，二萜类化合具有抗肿瘤活性、镇痛活性、抑制真菌消炎作用以及昆虫拒食作用。另一方面，吲哚环系化合物也常被用于医药、农药和众多精细化学品的中间体。特别在医药方面，吲哚衍生物具有消炎镇痛，降血压，抗肿瘤等作用。因此，本专利提供了一种快捷高效的方法合成含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物。通过这两种优势骨架的结合，在抗肿瘤消炎方面显示优异的活性。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的第一方面：提供了一类含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
其中，R1选自氢、卤素(所述的卤素包括氯或溴)或者甲氧基，其中，R1的位置、个数可以不固定。
含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物，其结构为：
其中，R1选自氢、卤素或者甲氧基，其中，R1的位置、个数可以不固定。
所述化合物还包括药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。
所述的卤素包括氯或溴。
作为优选方案式I所示化合物包括如下中的任意一种：
在本发明的第二方面：提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：
使式A所示化合物与式B所示化合物结合，以便合成式I所示化合物：
其中R1是如前面所描述的。
根据本发明的实施例，所述是式A所示化合物先与草酰氯生成式A所示化合物的酰氯，再与式B所示化合物以及三苯基膦和碱在有机溶剂中接触，并且在室温条件下，搅拌反应进行的。
根据本发明的实施例，式A所示化合物、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺、B所示化合物以及三苯基膦的摩尔投料比为1.1-1.3:3-4:0.05-0.15:1:1.1-1.2。
根据本发明的实施例，本发明的第一步投料顺序为A所示化合物，二氯甲烷、草酰氯以及N,N-二甲基甲酰胺；第二步投料顺序为式B所示化合物，二氯甲烷，三苯基膦，一水氢氧化铯以及式A所示化合物的酰氯。
任选地，本发明所用有机溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或是乙醚。
根据本发明的实施例，本发明所用有碱为一水氢氧化铯、或碳酸铯或是三乙胺。
根据本发明的一些实施例，进一步包括：硅胶柱层析分离、纯化所述式I所示化合物，其中采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为40:1～10:1。
由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示化合物：
上述反应中，在室温条件下，向反应瓶中依次加入式A所示化合物、草酰氯、二氯甲烷以及N,N-二甲基甲酰胺，随后，将反应体系置于室温中均匀搅拌反应1-2小时，再低温减压脱溶，得到式A所示化合物的酰氯；再将式B所示化合物、二氯甲烷、三苯基膦、一水氢氧化铯以及式A所示化合物的酰氯加入反应瓶。随后，将反应体系置于室温中均匀搅拌反应，TLC检测反应终点，以V石油醚：V乙酸乙酯＝40:1～10:1柱层析直接得到式I所示目标化合物，目标化合物的熔点使用在熔点仪测试，NMR谱图是使用400兆核磁共振波谱仪测试，测试以氘代氯仿作为溶剂，高分辨是在质谱仪上测试分析，红外是在IR光谱仪上测试。
反应过程说明
式A化合物在催化量的N,N-二甲基甲酰胺的条件下，与草酰氯作用形成相应的酰氯，同时式B化合物在碱性条件下与三苯基膦作用形成了季膦盐，该季膦盐的NHTs片段与酰氯作用形成了新的对甲苯磺酰基保护的酰胺，该酰胺片段可以和分子内的季膦盐在碱性条件下发生分子内的Wittig反应，形成一个含有吲哚骨架的萜类化合物。
说明书附图
下面结合附图对本发明作进一步说明。
图1为化合物I-1在氘代氯仿中的1H NMR图。
图2.化合物I-1在氘代氯仿中的13C NMR图。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
一种合成(8R，9S，10S，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-4-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丁丹-2-基)十二烷基-3H-环戊[a]菲-3,7,12(2H，4H)-三酮的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，向10mL Schlenk flask中加入脱氢胆酸A-1(1.2mmol,483.1mg)，二氯甲烷(3mL)，草酰氯(3.6mmol,453.3mg)，N,N-二甲基甲酰胺(0.06mmol,4.3mg)，将体系置于室温下反应1小时，TLC点板检测反应终点，然后在旋转蒸发仪上低温减压除去溶剂和多余的草酰氯，得到脱氢胆酸A-1衍生的酰氯。再取N-(2-(氯甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺B-1(295.6mg，1.0mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(288.6mg，1.1mmol)和一水氢氧化铯(419.6mg，2.5mmol加入到上述所得的酰氯中，置于室温下中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-1，白色固体，产率50％.
熔点：159-160度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.16(m,4H),6.37(s,1H),3.05(ddd,J＝15.9,11.2,4.6Hz,1H),2.96-2.84(m,4H),2.37(dd,J＝12.6,5.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.30-2.24(m,2H),2.23-1.94(m,8H),1.87(td,J＝11.3,7.1Hz,1H),1.71-1.53(m,2H),1.49(ddd,J＝12.8,10.6,4.7Hz,1H),1.41(s,3H),1.37-1.23(m,3H),1.09(s,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.90-0.82(m,2H):δ212.05,209.11,208.79,144.59,142.68,137.14,136.09,129.76,129.73(2C),126.18(2C),123.73,123.41,120.00,114.76,108.57,56.90,51.71,48.95,46.80,45.78,45.51,44.95,42.75,38.62,36.46,36.00,35.97,35.21,34.91,27.64,26.38,25.13,21.87,21.52,18.96,11.87。
高分辨：C38H45NO5S[M+Na+]；理论值：650.2911，实际测试值：650.2912。
红外测试值：2971,1709,1449,1377,1175,1092,814,748,588,540cm-1。
实施例2
一种合成(8R，9S，10S，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-4-(5-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丁丹-2-基)十二烷基-3H-环戊[a]菲-3,7,12(2H，4H)-三酮的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，向10mL Schlenk flask中加入脱氢胆酸A-1(1.2mmol,483.1mg)，二氯甲烷(3mL)，草酰氯(3.6mmol,453.3mg)，N,N-二甲基甲酰胺(0.06mmol,4.3mg)，将体系置于室温下反应1小时，TLC点板检测反应终点，然后在旋转蒸发仪上低温减压除去溶剂和多余的草酰氯，得到脱氢胆酸A-1衍生的酰氯。再取N-(2-(氯甲基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺B-2(325.7mg,1.0mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(288.6mg，1.1mmol)和一水氢氧化铯(419.6mg，2.5mmol加入到上述所得的酰氯中，置于室温下中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-2，白色固体，产率52％.
实施例3
一种合成(8R，9S，10S，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丁丹-2-基)十二烷基-3H-环戊[a]菲-3,7,12(2H，4H)-三酮的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，向10mL Schlenk flask中加入脱氢胆酸A-1(1.2mmol,483.1mg)，二氯甲烷(3mL)，草酰氯(3.6mmol,453.3mg)，N,N-二甲基甲酰胺(0.06mmol,4.3mg)，将体系置于室温下反应1小时，TLC点板检测反应终点，然后在旋转蒸发仪上低温减压除去溶剂和多余的草酰氯，得到脱氢胆酸A-1衍生的酰氯。再取N-(2-(氯甲基)-4-溴苯基)-4-甲基苯磺酰胺B-3(374.7mg，1.0mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(288.6mg，1.1mmol)和一水氢氧化铯(419.6mg，2.5mmol加入到上述所得的酰氯中，置于室温下中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-3，白色固体，产率56％.
实施例4
一种合成(8R，9S，10S，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-4-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丁丹-2-基)十二烷基-3H-环戊[a]菲-3,7,12(2H，4H)-三酮的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，向10mL Schlenk flask中加入脱氢胆酸A-1(1.2mmol,483.1mg)，二氯甲烷(3mL)，草酰氯(3.6mmol,453.3mg)，N,N-二甲基甲酰胺(0.06mmol,4.3mg)，将体系置于室温下反应1小时，TLC点板检测反应终点，然后在旋转蒸发仪上低温减压除去溶剂和多余的草酰氯，得到脱氢胆酸A-1衍生的酰氯。再取N-(2-(氯甲基)-4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺B-4(329mg，1.0mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(288.6mg，1.1mmol)和一水氢氧化铯(419.6mg，2.5mmol加入到上述所得的酰氯中，置于室温下中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-4，白色固体，产率55％.
实施例5
一种合成(8R，9S，10S，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-4-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丁丹-2-基)十二烷基-3H-环戊[a]菲-3,7,12(2H，4H)-三酮的方法，包括以下实验步骤：
在室温下，向10mL Schlenk flask中加入脱氢胆酸A-1(1.2mmol,483.1mg)，二氯甲烷(3mL)，草酰氯(3.6mmol,453.3mg)，N,N-二甲基甲酰胺(0.06mmol,4.3mg)，将体系置于室温下反应1小时，TLC点板检测反应终点，然后在旋转蒸发仪上低温减压除去溶剂和多余的草酰氯，得到脱氢胆酸A-1衍生的酰氯。再取N-(2-(氯甲基)-3-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺B-5(329mg，1.0mmol)，二氯甲烷(5mL)，三苯基膦(288.6mg，1.1mmol)和一水氢氧化铯(419.6mg，2.5mmol加入到上述所得的酰氯中，置于室温下中反应72小时。TLC点板检测，反应体系通过柱层析分离、纯化得到目标化合物I-5，白色固体，产率55％.
在本说明书中的描述，参考术语“一些实施例”、或“具体实施方式”等描述意指，结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点属于本发明中的一个或者多个实施例或示例。在本说明书中，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
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