编码ccl21的重组棒状病毒

文档序号:310039 发布日期:2021-11-26 浏览:32次 >En<

阅读说明:本技术 编码ccl21的重组棒状病毒 (Recombinant rhabdovirus encoding CCL21 ) 是由 P·穆勒 K·埃尔博 P·厄尔曼 T·诺尔顿 J·E·帕克 G·沃尔曼 于 2020-01-24 设计创作,主要内容包括:本发明涉及溶瘤病毒及尤其在其基因组中编码CCL21蛋白的重组棒状病毒(例如水疱性口炎病毒)之领域。本发明进一步涉及该重组病毒在治疗癌症中之用途亦及产生所述病毒之方法。(The present invention relates to the field of oncolytic viruses and in particular recombinant rhabdoviruses (e.g. vesicular stomatitis virus) encoding the CCL21 protein in their genome. The invention further relates to the use of the recombinant virus in the treatment of cancer and to methods for producing said virus.)

编码CCL21的重组棒状病毒

技术领域

本发明涉及溶瘤病毒及尤其在基因组中编码CCL21蛋白的重组棒状病毒之领域。本发明另外涉及该重组棒状病毒在治疗癌症中之用途亦及产生所述病毒之方法。

【现有技术】

溶瘤病毒系一类新兴生物物质,其选择性复制于癌细胞中并杀死癌细胞且能够在肿瘤内扩散。在尝试进一步改良溶瘤病毒以增加其治疗潜力时已研发所谓的武装病毒,所述武装病毒在其基因组中编码肿瘤抗原或免疫调节转基因以改良其在肿瘤治疗中之效能。

在许多情形下,在肿瘤中存在少量T细胞且由此存在称为“免疫沙漠”,免疫沙漠系其中免疫系统之T细胞不能或并不渗透肿瘤以杀死脱离控制而生长之细胞之肿瘤微环境。已假设,为逃避免疫监督,肿瘤通过募集骨髓源抑制细胞或分泌包含TGFβ在内之因子来创建免疫抑制性微环境,此可发挥双重作用,亦即诱导表达细胞外基质基因及抑制促进T细胞浸润至肿瘤中所需之趋化介素及细胞介素之表达(Pickup M、Novitskiy S、Moses HL.Theroles of TGFbeta in the tumour microenvironment.Nat Rev Cancer2013;13:788-99)。另外,研究已发现,高度表达对应于免疫抑制性微环境之基因之肿瘤与诸多癌症类型(包含卵巢癌及结肠直肠癌)中之较差结果有关(Calon A、Lonardo E、Berenguer-LlergoA、Espinet E、Hernando-Momblona X、Iglesias M等人,Stromal gene expressiondefines poor-prognosis subtypes in colorectal cancer.Nat Genet 2015;47:320-9;Ryner L、Guan Y、Firestein R、Xiao Y、Choi Y、Rabe C等人,Upregulation of periostinand reactive stroma is associated with primary chemoresistance and predictsclinical outcomes in epithelial ovarian cancer.Clin Cancer Res 2015;21:2941-51;Tothill RW、Tinker AV、George J、Brown R、Fox SB、Lade S等人,Novel molecularsubtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinicaloutcome.Clin Cancer Res 2008;14:5198-208)。

一种最新方式展望了在基因组中编码作为负荷之IFN-β蛋白之溶瘤病毒。在另一方式中,预测肿瘤抗原MAGE-A3之表达。除所鉴别之适宜及有效之负荷外,来自病毒骨架之其他负荷之表达亦总是携载一定风险,其不仅增强抗肿瘤效能且亦增强抗病毒免疫性。应注意,负荷并不将病毒之溶瘤潜力限制于其中通过表达治疗负荷所获得之益处由溶瘤功效损失抵消之程度。因此,业内需要进一步改良可用于有效治疗肿瘤之武装溶瘤病毒。另外,业内需要选择性改良T细胞及/或树突状细胞至免疫抑制性肿瘤微环境之浸润。

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