2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物及其制备方法
阅读说明：本技术 2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物及其制备方法 (2, 3-dihydro-1, 2-dinitrocyclobutene oxynitride and preparation method thereof ) 是由 王振华 袁伟成 沈力文 赵建强 游勇 于 2021-09-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一类2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物及其制备方法,属于有机合成领域,所述制备方法为向α-卤代苯乙酮肟、氨基甲酸酯及碱的混合物中加入有机溶剂,反应在一定温度下搅拌2-24小时,反应完成后,分离纯化即得；本发明通过分步的[3+1]环加成反应,实现了2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物的合成,该类化合物作为为典型的1,3-偶极子可用于1,3-偶极环加成反应构建其他一系列杂环化合物；本发明的制备方法具有反应条件温和、转化效率高、操作简便及底物适应范围广等优点。(The invention discloses a 2, 3-dihydro-1, 2-dinitrocyclobutene oxynitride and a preparation method thereof, belonging to the field of organic synthesis α Adding an organic solvent into a mixture of halogenated acetophenone oxime, carbamate and alkali, reacting for 2-24 hours at a certain temperature, and separating and purifying after the reaction is finished; the invention passes through stepwise [3+1]]The cycloaddition reaction realizes the synthesis of 2, 3-dihydro-1, 2-dinitrocyclobutene oxynitride, and the compound can be used as a typical 1, 3-dipole for constructing other series of heterocyclic compounds by the 1, 3-dipolar cycloaddition reaction; the preparation method has the advantages of mild reaction conditions, high conversion efficiency, simple and convenient operation, wide substrate application range and the like.)
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一类2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物及其制备方法。
背景技术
含氮四元杂环化合物广泛存在于临床药物及生物活性化合物中，例如β-内酰胺类抗生素包括头孢菌素、青霉素等药物都含有β-内酰胺核心骨架结构、此外四元含氮杂环还可作为配体用于金属催化的化学转化中或作为关键中间体用于其他含氮杂环化合物的合成。基于此，四元含氮杂环的高校构建引起了越来越多化学工作者的关注。
作为一类特殊具有高环张力的含氮杂环，2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物四元环中含有两个氮原子，该类化合物的合成目前仍然面临巨大挑战。传统合成2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物的方法目前仅有一例报道，该方法主要借助于氮杂环丙烷的扩环反应，但是该合成方法收率低、底物适应性较差。
到目前为止，普适性及效率更高的合成2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物方法还未有进一步的报道，基于此，发展高效的合成方法构建此类四元氮杂环骨架是非常必要的。
发明内容
本发明的目的之一，就在于提供一类2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物，该类化合物是典型的1,3-偶极子，可用于1,3-偶极环加成反应构建其他一系列杂环化合物。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物，具有如下结构式所示的结构：
上述结构式中，R1基选自芳基、杂芳基、稠芳基中的一种；R2基选自作为保护基的芳烷基，直链烷基，支链烷基或环烷基。
作为优选的技术方案：所述R1基团选自苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间溴苯基、间氰基苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、2,5-二甲基苯基、3,4-二氯苯基、2-萘基、2-苯并呋喃、2-苯并噻吩中的一种；所述R2选自苄基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、烯丙基、环戊基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基中的一种。
本发明提供了一类全新的2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物，该类化合物为典型的1,3-偶极子，可用于1,3-偶极环加成反应构建其他一系列杂环化合物。
本发明的目的之二，在于提供上述的2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物的制备方法，以解决传统方法合成该类化合物合成效率低，底物适应差等问题；
通过本发明的制备方法可以简便的合成2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物。为探究该类化合物在构建其他含氮杂环领域的应用奠定一定的基础。
采用的技术方案为，依次称取定量的α-卤代苯乙酮肟、氨基甲酸酯及碱，随后向以上三者的混合物中加入有机溶剂，反应在一定温度下搅拌2-48小时，反应完成后，分离纯化，即得
反应通式如下：
所述α-卤代苯乙酮肟具有如下结构：
其中，R1基选自芳基、杂芳基、稠芳基；R基选自各类离去基团，主要包括氯、溴等。
所述氨基甲酸酯具有如下结构：
其中，R2基选自芳烷基，直链烷基，支链烷基，环烷基。
本发明通过分步的[3+1]环加成反应，实现了2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物的制备。
作为优选的技术方案：所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙腈中的一种或者多种混合，优选1,2-二氯乙烷。因为在该溶剂下，反应收率最高。
作为优选的技术方案：所述碱的用量最低为1.1～5.0当量，优选4.0当量。实验证明降低碱的用量，收率降低；升高碱的用量，反应的收率并没有进一步提高。
作为优选的技术方案：所述α-卤代苯乙酮肟与所述氨基甲酸酯的摩尔比为1:1～4:1，优选2:1。实验证明：摩尔比为2:1时，反应能够得到更好的结果，即收率最高，且节省原料用量。降低反应摩尔比，反应的收率降低；升高反应摩尔比，反应收率并没有提高，但会浪费过多的α-卤代苯乙酮肟。
作为优选的技术方案：所述氨基甲酸酯的浓度为0.05～0.4mol/L，优选0.10mol/L。在该浓度下反应，在保证溶剂用量较少的前体下，反应具有更高的收率。
作为优选的技术方案：所述反应的温度为0-70℃，进一步优选反应温度为50℃。在保证反应的收率更好的前提下，反应能耗较低。
作为优选的技术方案：所述反应的时间为2-48小时，优选4小时。
本发明的优点在于：本发明通过碱促进的分步的[3+1]环加成反应，实现了2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物的合成，该类化合物作为为典型的1,3-偶极子可用于1,3-偶极环加成反应构建其他一系列杂环化合物；本发明具有反应条件温和、转化效率高、操作简便及底物适应范围广等优点。
附图说明
图1为实施例1制得的化合物的氢谱；
图2为实施例1制得的化合物的碳谱；
图3为实施例5制得的化合物的氢谱；
图4为实施例5制得的化合物的碳谱
图5为实施例6制得的化合物的氢谱；
图6为实施例6制得的化合物的碳谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1：制备下式化合物
制备方法1：在反应管中，将氨基甲酸苄酯(0.1mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，然后依次加入α-溴代苯乙酮肟(0.12mmol)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(0.25mmol)反应混合液在30℃下搅拌反应48小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物，14.2mg，收率为25％；
制备方法2：在反应管中，将氨基甲酸苄酯(0.1mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在1,2-二氯乙烷(1.0mL)中，然后依次加入α-氯代苯乙酮肟(0.12mmol)，二异丙基乙基胺(0.25mmol)反应混合液在30℃下搅拌反应48小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物，28.8mg，收率为51％；
制备方法3：在100mL的圆底烧瓶中，将氨基甲酸苄酯(5.0mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在1，2-二氯乙烷(50mL)中；然后依次加入α-溴代苯乙酮肟(6.0mmol)，二异丙基乙基胺(20mmol)反应混合液在50℃下继续搅拌反应4小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物，1.12g，收率为79％；
结构鉴定：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝5.5Hz,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.38(m,4H),7.37–7.33(m,2H),5.34(s,2H),4.54(s,2H)如图1所示；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,135.1,134.9,130.0,129.1,128.8,128.7,128.4,126.0,125.2,77.5,77.2,76.8,68.8,48.0如图2所示。
基于上述实施例1中的三种制备方法，可以验证，2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物的合成过程中，添加碱的类型及反应温度能够明显影响目标产物的收率。
实施例2：制备下式化合物
制备方法为：在反应管中，将氨基甲酸苄酯(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中，然后依次加入α-溴代对氟苯乙酮肟(0.24mmol)，二异丙基乙基胺(0.8mmol)反应混合液在50℃下搅拌反应4小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物，48.1mg，收率为80％；
结构鉴定：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.49–7.42(m,2H),7.41–7.30(m,3H),7.11(t,J＝8.7Hz,2H),5.33(s,2H),4.52(s,2H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ163.0(d,J＝250.9Hz,1C),156.0,134.8,134.2,128.8,128.4,127.2(d,J＝8.3Hz,1C),122.3(d,J＝3.4Hz,1C),116.6(d,J＝22.3Hz,1C),68.8,48.0。
实施例3：制备下式化合物
制备方法为：在反应管中，将氨基甲酸苄酯(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中，然后依次加入α-溴代对三氟甲基苯乙酮肟(0.24mmol)，二异丙基乙基胺(0.8mmol)反应混合液在50℃下搅拌反应4小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物Ⅲ-c，35.2mg，收率为50％；
结构鉴定：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.82(m,4H),7.48–7.42(m,2H),7.42–7.32(m,3H),5.28(s,2H),4.79(s,2H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.9,135.3,134.2,129.6,128.9(q,J＝32.0Hz,1C),128.5,128.4,128.2,126.0(q,J＝3.9Hz,1C),125.4,123.9(q,J＝272.0Hz,1C),67.8,48.8。
实施例4：制备下式化合物
制备方法为：在反应管中，将氨基甲酸苄酯(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中，然后依次加入α-卤代间氰基苯乙酮肟(0.24mmol)，二异丙基乙基胺(0.8mmol)反应混合液在50℃下搅拌反应4小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物，39.9mg，收率为65％；
结构鉴定：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.39–7.34(m,1H),5.28(s,2H),4.76(s,2H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.9,135.3,133.6,132.6,130.3,128.9,128.5,128.4,128.2,128.1,127.0,118.9,112.7,67.8,48.8。
实施例5：制备下式化合物
制备方法为：在反应管中，将氨基甲酸丁酯(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中，然后依次加入α-溴代苯乙酮肟(0.24mmol)，二异丙基乙基胺(0.8mmol)反应混合液在50℃下搅拌反应4小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物，32.3mg，收率为81％；
结构鉴定：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.69–7.65(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.45–7.40(m,1H),4.70(s,2H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),1.62(dt,J＝15.3,6.6Hz,2H),1.38(h,J＝7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)如图3所示；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.5,135.1,129.6,129.0,126.0,124.9,66.2,48.5,30.2,18.5,13.6如图4所示。
实施例6：制备下式化合物
制备方法为：在反应管中，将氨基甲酸环戊酯(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)溶解在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中，然后依次加入α-溴代苯乙酮肟(0.24mmol)，二异丙基乙基胺(0.8mmol)反应混合液在50℃下搅拌反应4小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～5:1)得上式化合物，40.6mg，收率为78％；
结构鉴定：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.69–7.65(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.45–7.41(m,1H),5.18(tt,J＝5.8,2.6Hz,1H),4.68(s,2H),1.91–1.82(m,2H),1.79–1.72(m,2H),1.71–1.64(m,2H),1.62–1.53(m,2H)如图5所示；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.2,135.0,129.6,129.0,126.0,124.8,79.7,48.5,32.2,23.2如图6所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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