一种联苯醇酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种联苯醇酸的制备方法 (Preparation method of biphenylol acid ) 是由 周鹏鑫 邓兰兰 霍淑慧 张哲� 于 2021-09-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种联苯醇酸的制备方法,该方法包括以下步骤：(1)联苯双酯在催化量的酸或碱的作用下部分水解得到联苯酯酸；(2)联苯酯酸与硼氢化盐还原剂反应,得到联苯醇酸。与现有技术相比,本发明的方法无需脱水,避免了使用乙酸酐及高温,合成反应由现有的三步反应减为两步反应,具有操作简便,成本低,环境友好的特点。(The invention discloses a preparation method of biphenyl alcohol acid, which comprises the following steps: (1) partial hydrolysis of the biphenyldicarboxylate under the action of a catalytic amount of acid or alkali to obtain biphenylic acid; (2) reacting biphenyl ester acid with a borohydride reducing agent to obtain the biphenyl alcohol acid. Compared with the prior art, the method of the invention does not need dehydration, avoids using acetic anhydride and high temperature, reduces the synthesis reaction from the prior three-step reaction to two-step reaction, and has the characteristics of simple operation, low cost and environmental protection.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种联苯醇酸的制备方法。
背景技术
双环醇，英文名称bicyclol，商品名“百赛诺”，其化学名为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双（亚甲二氧基）-2'-羟甲基联苯-2-甲酸甲酯。是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个拥有自主知识产权的一类抗肝炎创新药物，双环醇对多种临床性和实验性肝损伤，都有比较显著的肝功能保护作用，可用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。在双环醇结构中，由于联芳基轴上连有四个基团，阻碍了联芳基轴的自由旋转，从而产生阻转异构体（+）-双环醇和（-）-双环醇。研究表明，（-）-双环醇的具有药物活性，而（+）-双环醇无活性。市售的双环醇为其外消旋体。如果使用纯对映体，不仅可以减少药物剂量，减轻药物的毒副作用，而且可以增加药物的安全范围。
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目前可以通过化学拆分的办法获取对映体纯的双环醇，其中，（±）-联苯醇酸是获取光学活性双环醇的重要拆分前体化合物。如中国专利CN1506363A公开了利用（±）-双环醇酸与光活性生物碱反应，拆分得到非对映异构体盐，再经重结晶、解离、甲基化得到（+）-双环醇和（-）-双环醇。
现有以联苯双酯为原料合成联苯醇酸或双环醇的惯常技术思路是先将联苯双酯彻底水解，再脱水形成联苯酸酐，然后对联苯酸酐进行醇解或选择性还原性等后续反应步骤。
如上述中国专利还公开了将联苯双酯水解生成联苯双酸，然后脱水将联苯双酸转化成酸酐，酸酐再经还原得到联苯醇酸，反应如下：
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中国专利CN103724317A公开了一种利用联苯双酯制备双环醇的方法，该方法以联苯双酯为原料，先经过水解、酸化制得联苯双酸，再经脱水得到联苯酸酐，然后经醇解酯化得到联苯酯酸，最后经选择性还原得到双环醇。反应如下：
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文献（X. Tang等，Synthesis and evaluation of substituted dibenzo[c,e]azepine-5-ones as P-glycoprotein-mediated multidrug resistance reversalagents，Bioorg.Med.Chem.Lett. 22(2012)2675-2680）报道了一种双环醇的制备方法，其制备过程如下：
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然而按上述惯常技术思路，在脱水生成联苯酸酐的过程中需要使用乙酸酐、乙酰氯等脱水剂以及高温条件。该脱水反应存下一些缺点：乙酸酐属于易制毒试剂，不宜商业化购买；该反应温度较高，在工业化生产中能耗较大；反应后处理较麻烦，需要使用甲苯等芳香烃溶溶剂。在努力实现“碳达峰、碳中和”的背景下，通过有机合成设计和工艺改进，发展高效的合成方法，化学工作者也可以助力“碳达峰、碳中和” ，使合成过程更为绿色和环保。
发明内容
为克服现有联苯醇酸合成方法的不足，本发明提供一种环境友好的联苯醇酸的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种联苯醇酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）联苯双酯在催化量的酸或碱的作用下部分水解得到联苯酯酸；
（2）联苯酯酸与硼氢化盐还原剂反应，得到联苯醇酸。
优选地，所述的酸为质子酸或路易斯酸，选自盐酸、硫酸、树脂磺酸和磁性磺酸中的至少一种。
优选地，所述的碱为质子碱或路易斯碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钠、乙醇钠和乙醇钾中的至少一种。
优选地，所述的酸或碱的用量为联苯双酯的10~50 mol%。
优选地，水解的温度为0~40℃，时间为2~6小时。
优选地，水解所用的溶剂为水和醇。
更优选地，所述醇为甲醇。
更优选地，所述溶剂为体积比为9:1的甲醇和水。
在步骤（1）的水解过程中对水解产物进行实时检测，防止彻底水解成联苯双酸。
优选地，所述硼氢化盐选自硼氢化钠或硼氢化钾。
优选地，步骤（2）的反应温度为-10~20℃，时间为4~6小时。
优选地，硼氢化盐的用量为联苯酯酸摩尔量的2~6倍。
步骤（2）的反应溶剂可选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚。
从步骤（2）的反应体系中分离纯化产物：待还原反应完成后，加水，调节pH至2以下，过滤，洗涤，干燥，得到联苯醇酸。
有益效果
本发明克服现有技术先将联苯双酯转化成联苯酸酐中间体再进行后续合成反应的惯性思维，将联苯双酯部分水解直接获得联苯酯酸，再将联苯酯酸选择性还原成联苯醇酸。与现有技术相比，本发明合成路线的反应步骤由现有的三步减为两步，避免了需要脱水使用乙酸酐及高温的缺点，具体操作简便，成本低，环境友好的特点，产物收率可达70%以上。
附图说明
图1为产物联苯醇酸的1H NMR谱图。
具体实施方式
以下结合实施例及附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1
称取1.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.2 g磁性磺酸（MSA），在室温下反应6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂得0.90 g白色固体，该固体为(±）-联苯酯酸粗品，进一步重结晶可得（±）-联苯酯酸纯品。将上述（±）-联苯酯酸纯品溶解于20 mL无水四氢呋喃中，搅拌下加入0.3 g硼氢化钠，控制反应温度不超过20 oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得0.68 g白色固体，该固体为联苯醇酸，两步反应的总收率为76%，熔点：194~196 oC。
实施例2
称取2.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.4 g磁性磺酸，在室温下反应6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂，得白色固体1.72 g。将上述（±）-联苯酯酸溶解于40 mL无水四氢呋喃中，搅拌下加入0.40 g硼氢化钠，控制反应温度不超过20oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得1.40 g白色固体，收率78%。
实施例3
称取1.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.2 g磁性磺酸，在室温下反应6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂，得0.9 g白色固体。将上述（±）-联苯酯酸溶解于20 mL无水四氢呋喃中，搅拌下加入0.3 g硼氢化钾，控制反应温度不超过20 oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调节pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得0.75 g白色固体，收率83%。
实施例4
称取2.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.2 g磁性磺酸，在室温下搅拌6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂，得白色固体1.7 g。将上述（±）-联苯酯酸溶解于20 mL无水四氢呋喃中，冷却至0 oC，搅拌下加入0.52 g硼氢化钾，控制反应温度不超过20 oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得1.3 g白色固体，收率72%。
本发明所用的磁性磺酸为Fe3O4@SiO2-SO3H，其制备方法可参考中国发明专利201810204038.9。
本发明采用磁性磺酸作为联苯双酯水解的催化剂，是为了在水解反应完成后能够方便快捷地将催化剂从体系中除去，以及回收再利用。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。