一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法
阅读说明：本技术 一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法 (Preparation method of carbon dioxide-participated butenafine ) 是由 李新锋 郭志强 魏学红 于 2021-09-06 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法,所述制备方法以4-叔丁基苄胺、1-萘甲醛以及二氧化碳(CO-(2))为起始原料,以硼氢化钠为还原剂,经过还原胺化和还原甲基化一锅两步法合成目标产物。本发明方法简便、易操作,原料来源广泛,成本较低,同时合成中不需要过渡金属及贵金属等催化剂的参与,避免了金属在药物中的残留,安全、环保,符合绿色化学要求。(The invention provides a preparation method of butenafine with carbon dioxide, which comprises the following steps of 4-tert-butylbenzylamine, 1-naphthaldehyde and carbon dioxide (CO) 2 ) Sodium borohydride is used as a reducing agent as an initial raw material, and a target product is synthesized by a one-pot two-step method of reductive amination and reductive methylation. The method is simple and convenient, easy to operate, wide in raw material source and low in cost, simultaneously, the participation of catalysts such as transition metal, noble metal and the like is not needed in the synthesis, the residue of metal in the medicine is avoided, and the method is safe and environment-friendly and meets the green chemical requirement.)
技术领域
本发明涉及抗真菌类药物合成领域，具体涉及一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法。
背景技术
布替萘芬的化学名为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺，商品名为Mentax Cream，于1992年由Penederm公司开发，目前在中国、日本、美国均已上市，属于烯丙胺类抗真菌药，其作用机制为选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。主要用于治疗体癣、股癣、足癣及花斑癣等皮肤真菌感染。
目前，布替萘芬的主要合成方法有：
(1)将1-氯甲基萘和一甲胺反应得到N-甲基-1-萘甲胺，N-甲基-1-萘甲胺再和对叔丁基氯苄反应得到布替萘芬。在N-甲基-1-萘甲胺的制备过程中，存在1-氯甲基萘和一甲胺反应收率较低，且副反应较多等缺点。
(2)以4-叔丁基苯甲酸先后经过酰氯化、甲基化以及氢化铝锂还原，然后再1-萘苄基氯发生亲核取代，得到目标产物(US 5021458)。存在整个过程操作复杂，而且伴有大量无机盐副产物生成等问题。
(3)以1-萘甲醛和4-叔丁基苄胺为原料，以二氧化碳为C1源，在钌催化下得到目标产物(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,11010-11014)。该合成方法需要在很高的压力[CO2/H2(20/60bar)]下进行，不易操。此外，使用贵金属钌参与催化，钌催化剂价格昂贵，这使得不仅合成成本较高，而且由于金属催化剂的参与，会导致金属会残留在所合成的药物中，不符合环保绿色的发展需求。
(4)以4-叔丁基苄胺与1-萘甲酰氯在有机溶剂中，在碱的催化下发生取代反应，生成酰胺化产物，然后与甲酸在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发生N-甲基化反应，同时酰胺键被还原，而得到目标产物(CN 105130823 B)。同样存在成本偏高，后处理复杂等问题。
为了解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型的二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种方法简便、原料来源广泛、成本较低、对环境友好的二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法。同时合成中不需要过渡金属及贵金属等催化剂的参与，以避免金属在药物中的残留，安全、环保，符合绿色化学要求。
本发明提供的一种二氧化碳参与的布替萘芬的制备方法，包括如下步骤：将4-叔丁基苄胺、1-萘甲醛、硼氢化钠加入反应釜后，抽真空置换二氧化碳2-4次，加入二氧六环作为反应溶剂，在室温下搅拌12-18小时。随后在二氧化碳气流下补加适量硼氢化钠，将反应釜加压至1MPa，并升温至80-100摄氏度，继续搅拌12-24小时。反应结束后，加入水淬灭反应并通过乙酸乙酯进行萃取。有机相经合并、无水硫酸钠干燥、浓缩后通过柱色谱分离即得到目标化合物。
其中4-叔丁基苄胺：1-萘甲醛：硼氢化钠的摩尔比为1：1：3-4。
与现有技术相比，本发明不需要过渡金属及贵金属催化剂，避免了金属在药物中的残留，且操作简便，产率高，产品易分离纯化，成本低、环境污染小，符合绿色化学要求。
附图说明
图1实施例1制备的布替萘芬的1H NMR图
图2实施例1制备的布替萘芬的13C NMR图
具体实施方式
以下仅仅为详细说明本发明而给出的具体实施例，这些实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
在干燥的25mL反应釜中，依次加入4-叔丁基苄胺(1.0mmol)，1-萘甲醛(1.0mmol)，硼氢化钠(1.0mmol)，利用真空泵抽真空置换二氧化碳3次，加入二氧六环(2mL)作为反应溶剂，反应物在在室温下搅拌18小时。随后在二氧化碳气流下补加硼氢化钠(3.0mmol)，将反应釜加压至1MPa，并升温至100摄氏度，继续搅拌24小时。反应结束后，加入水淬灭反应并通过乙酸乙酯(10mL)进行萃取3次。有机相经合并、无水硫酸钠干燥、浓缩后通过柱色谱分离即得到目标化合物(布替萘芬)。产率：76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.41-7.36(m,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),3.92(s,2H),3.57(s,2H),2.20(s,3H),1.30(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ149.97(s),136.43(s),135.21(s),134.03(s),132.67(s),128.92(s),128.48(s),128.00(s),127.51(s),125.72(d,J＝16.6Hz),125.20(s),125.03(s),77.37(s),77.16(s),76.95(s),62.18(s),60.57(s),42.52(s),34.59(s),31.56(s).GC-MS:317.
实施例2
在干燥的25mL反应釜中，依次加入4-叔丁基苄胺(1.0mmol)，1-萘甲醛(1.0mmol)，硼氢化钠(1.0mmol)，利用真空泵抽真空置换二氧化碳3次，加入二氧六环(2mL)作为反应溶剂，反应物在在室温下搅拌18小时。随后在二氧化碳气流下补加硼氢化钠(2.0mmol)，将反应釜加压至1MPa，并升温至100摄氏度，继续搅拌24小时。反应结束后，加入水淬灭反应并通过乙酸乙酯(10mL)进行萃取3次。有机相经合并、无水硫酸钠干燥、浓缩后通过柱色谱分离即得到目标化合物(布替萘芬)。产率：71％。
实施例3
在干燥的25mL反应釜中，依次加入4-叔丁基苄胺(1.0mmol)，1-萘甲醛(1.0mmol)，硼氢化钠(1.0mmol)，利用真空泵抽真空置换二氧化碳3次，加入二氧六环(2mL)作为反应溶剂，反应物在在室温下搅拌12小时。随后在二氧化碳气流下补加硼氢化钠(3.0mmol)，将反应釜加压至1MPa，并升温至80摄氏度，继续搅拌24小时。反应结束后，加入水淬灭反应并通过乙酸乙酯(10mL)进行萃取3次。有机相经合并、无水硫酸钠干燥、浓缩后通过柱色谱分离即得到目标化合物(布替萘芬)。产率：69％。
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